Dr. Zeynep Karakaş. İstanbul Üniversitesi Dr. Gülersu İstanbul İrken Tıp Fakültesi, Çocuk Hematoloji Onkoloji Bilim Dalı, İstanbul, Türkiye

Transkript

1 TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ 2014: 4 1 Dr. Zeynep Karakaş İstanbul Üniversitesi Dr. Gülersu İstanbul İrken Tıp Fakültesi, Çocuk Hematoloji Onkoloji Bilim Dalı, İstanbul, Türkiye Dokuz Eylül e-posta: Üniversitesi zkarakas@istanbul.edu.tr Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Çocuk Hematoloji Bilim Dalı, İzmir, Türkiye e-posta: gulersu.irken@deu.edu.tr Anahtar Sözcükler Alfa talasemi, Genetik, Klinik, Anahtar Sessiz alfa Sözcükler talasemi taşıyıcı, Ağır alfa talasemi taşıyıcı, Hb H hastalığı, Hb Barts, Hidrops fetalis Endokrinopati, Kardiyak komplikasyon, Talasemi, Transfüzyon TALASEMİ TAKİP VE TEDAVİSİNDE GELİŞEBİLECEK ÖZET Talasemide görülen komplikasyonlar hastalığın kendisine ve uygulanan tedavilere bağlı gelişir. Hastaların iyi takip ve tedavisi ile kalp hastalıkları (kalp yetmezliği ve aritmiler), kronik karaciğer hastalıkları (siroz ve nadiren hepatosellüler karsinom), endokrin problemler (hipogonadizm, hipotiroidizm, diabet, hipoparatiroidizm), büyüme geriliği, osteoporoz, trombofili ve pseudoksantoma elastikum gibi komplikasyonların gelişmesini engellemek mümkündür li yıllardan itibaren düzenli eritrosit transfüzyonu ve şelasyon ile sağkalım artmıştır. Ancak hastalar uzun yaşadıkça yeni komplikasyonlar görülmeye başlamıştır. Özellikle gelişmekte olan ve talaseminin sık görüldüğü ülkelerde problemler daha fazladır. GİRİŞ Talasemide görülen komplikasyonlar hastalığın kendisine ve uygulanan tedavilere bağlı gelişir. Hastaların yaşam süresi ve kalitesi giderek artmakla birlikte kalp hastalıkları (kalp yetmezliği ve aritmiler), kronik karaciğer hastalıkları (siroz ve nadiren hepatosellüler karsinom), endokrin problemler (hipogonadizm, hipotiroidizm, diabet, hipoparatiroidizm), büyüme geriliği, osteoporoz, trombofili ve pseudoksantoma elastikum gibi komplikasyonlar halen görülmektedir. Komplikasyonların görülme sıklığı enfeksiyonlar açısından daha iyi taranmış kan transfüzyonları, yeni görüntüleme yöntemleri ve yeni oral şelatörler ile eskiye göre giderek azalmaktadır. 188

2 TALASEMİ TAKİP VE TEDAVİSİNDE GELİŞEBİLECEK 189 Talasemi majorda komplikasyonların önlenmesi ve oluşan komplikasyonların erken tanı ve tedavisi için deneyimli ve birçok disiplinin birlikte çalıştığı merkezler gereklidir. Böylece hastaların sağkalım ve yaşam kalitesi arttırılabilir (1). TRANSFÜZYONA BAĞLI KOMPLİKASYONLAR Talasemi majorda doğrudan transfüzyona bağlı komplikasyonlar şunlardır: 1) Demir yüklenmesi 2) Enfeksiyonlar Bilinenler: Viral (HIV, HCV, HBV, HTLV1) Bakteriyel Paraziter Nadiren Creutzfeld Jacob hastalığı 3) Hemolitik reaksiyonlar Akut hemolitik reaksiyonlar Gecikmiş hemolitik reaksiyonlar Otoimmün hemolitik anemi 4) Non hemolitik reaksiyonlar Allerjik ve anaflaktoid reaksiyonlar Febril non hemolitik transfüzyon reaksiyonları Transfüzyonla ilişkili akut akciğer zedelenmesi (TRALI) Post transfüzyon purpura Transfüzyon ve şelasyona ait öneriler bu kitapta farklı konu başlıklarında ayrıntılı olarak verildiğinden burada tartışılmayacaktır. TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ KARDİYAK KOMPLİKASYONLAR Kalp yetmezliği, talasemi majorda kardiyak demir birikimi sonucu gelişen en sık ölüm nedeni olan komplikasyondur (2-6). Tedavi edilmemiş hastalarda miyokardial demir birikimi klinik olarak uzun yıllar önemli bulgu vermez. Daha sonra aniden malign aritmi ve akut miyokard fonksiyonlarının bozulması ile 10 yaş civarında ölüm meydana gelir. Beta talasemide kardiyomiyopati 2 farklı fenotip olarak gelişir: 1. Dilate tip: Sol ventriküler dilatasyon, kontraksiyonların bozulması 2. Restriktif tip: Sol ventrikülün dolmasında kısıtlanma, pulmoner hipertansiyon ve sağ kalp yetmezliği Ayrıca kalp yetmezliği, aritmiler, miyokardit, perikardit ve miyokard enfarktüsü gelişerek talasemik hastaların %70 inde ölüme neden olur. Hastaların klinik olarak dispne, çabuk yorulma, egzersiz kapasitesinde azalma, göğüs ağrısı, çarpıntı gibi şikayetleri vardır. Hastalık ilerledikçe

3 :4 1 ortopne, paroksismal nokturnal dispne ve periferal ödem gibi kalp yetmezliği semptomları gelişir. Sağ kalp yetmezliği bulguları olarak sinüs taşikardisi, juguler venöz basınç artması, galloritmi bulunur. Ferritin düzeyi vücut demir yükünü takip etmede yönlendirici, yararlı bir testtir. Ancak kardiyak demir yükü hakkında fikir vermez. Uzun süreli ferritin yüksekliği kardiyak mortalitenin artacağını gösterir. Ferritin >2500 μg/l ise riskin yüksek olduğuna işarettir. Ancak 1000 μg/l ye düşmesiyle riskin az olduğu düşünülmemelidir. TALASEMİ MAJORDA KARDİYAK TUTULUMUN TANI YÖNTEMLERİ Temel Testler: - EKG: Yeni başlayan anormallikler genellikle kalp yetmezliğinin işaretidir. - Göğüs radyografisi: Kalp büyük ise konjestif kalp yetmezliğinin bulgusudur. - Ekokardiyografi: Deneyimli merkezlerde diyastolik sol ventrikül fonksiyon /disfonksiyonunu değerlendirmede en kolay yöntemdir. Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu <%60 ise kardiyak mortalite riski artmaya başlar. Kalpte demir yükünün artmadığı erken evrelerde anormallik görülmez. - Doku Doppler görüntüleme: İntramiyokardial Doppler sinyalleri erken subklinik kardiyak hastalığı araştırmada ve diastolik ventriküler fonksiyonları göstermede yardımcı bir yöntemdir. Serum ferritin ile önemli bir korelasyon gösterir, ağır demir yükünü göstermek için güvenilir bir tetkiktir. Erken diastolik ve sistolik hız dalgası düşük amplitudlu ise restriktif miyokard varlığı akla gelmelidir. - Stres ekokardiyografi: Koşu bandında egzersiz ve dobutamin infüzyonundan sonra global sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunun %5 civarında olması veya düşmesi kalp yetmezliği gelişeceğinin bir işaretidir saatlik holter ile izlem: Aritmiden şüphelenildiğinde önemlidir. - Kardiyak T2* MR: MR kullanarak miyokard demirinin hesaplanması giderek daha fazla kullanılmakla birlikte bu konuda uzmanlaşma gerekmektedir. Dokulardaki T2* değeri 20 msn nin altında ise artmış miyokardiyal demiri gösterir. Bu yöntem teknik açıdan zahmetli ve cihaza tahsis edilmiş bir görüntüleme yöntemi ile birlikte MR görüntüleyici gerektirir. Ancak kısa T2* değerleriyle kalp fonksiyon bozukluğu arasındaki ilişki nettir. T2* >20 milisaniye (msn) ise kardiyak hastalık yok, msn ise kalpte hafiforta derecede, <10 msn ise kalpte ağır demir yükü artması var olarak değerlendirilmektedir. Transfüzyon ve şelasyon alan hemoglobinopatili hastalarda kardiyak T2* < 20 msn 10 yaşından sonra düşer. - Endomiyokardiyal biyopsi: İnvaziv bir yöntem olması ve demirin kalpte heterojen dağılımı nedeni ile farklı sonuçlar elde edilebileceğinden yapılması artık önerilmemektedir.

4 TALASEMİ TAKİP VE TEDAVİSİNDE GELİŞEBİLECEK 191 EJEKSİYON FRAKSİYONU AZALMIŞ AKUT DEKOMPANSE KALP YETMEZLİĞİ TEDAVİSİ Akut Kalp Yetmezliği Tanısı Dekompanse akut kalp yetmezliği, ilerleyici dispne ve fazla miktarda sıvı toplanması ile giden bir sendromdur. Talasemi majorda özellikle karın ağrısı ve karaciğerde hassasiyet ile kendini gösterir. Bunlar ventrikül fonksiyonun bozulmasına bağlıdır. Akut Kalp Yetmezliğinde Mortalite Hızı 1960 lı yıllarda hastaların %50 si ilk bir yaş içinde kalp yetmezliğine bağlı ölmekteydi. Şelasyon ile birlikte kardiyak ilaçlar yaşam süresini uzatmış, devamlı IV DFO veya DFO dozunu arttırarak IV, SC şelasyon ile yaşam süresi daha da uzamıştır. Kalp yetmezliği olan hastalar nerede tedavi edilmeli? Fazla sayıda talasemi takip eden hematolog ve kardiyologların olduğu bir merkezde tedavi edilmelidir. Akut dekompanse kalp yetmezliği olan talasemi majorda tedavi Amaç hastanın kalbini yoğun şelasyon ile demirin toksisitesinden kurtarmaktır (EN ÖNEMLİ NOKTA). 1. Hiç ara vermeden 24 saat, 7 gün/hafta IV 50 mg/kg/gün DFO hemen başlanmalı, 2. Deferiprone hemen 75 mg/kg/gün (total doz üçe bölünerek) verilmeli, 3. Hasta devamlı EKG ve hemodinamik izlemeye alınmalı, 4. Hastaya yatağında EKO ile pulmoner embolizm v.s gibi nedenler dışlanmalı ve kalp yetmezliği tanısı doğrulanmalı, 5. Serebral ve renal akımı hemodinamik olarak destekleyerek, yoğun inotropik tedaviden de kaçınılmalıdır. Talasemi majorlu hastalarda kan basıncı tipik olarak düşüktür. Renal ve serebral akım iyi ise özel bir tedavi yapılmamalıdır. 6. Minimum diüretik mümkünse spironolakton tercih edilmelidir. 7. Artitmi sık görülür ve sıklıkla devamlı şelasyon tedavisi ile düzelir. Antiaritmik tedaviye başlarken iyice düşünülmelidir. Vakaların çoğunda aritmiler supraventrikülerdir. Elektrolit dengesizliği varsa dikkatle düzeltilmelidir. Ventriküler artimide magnezyum infüzyonu düşünülebilir. Hemodinami düzeldikten sonra β-bloker ajanlar kullanılabilir. Ancak bu tedavi kanıta dayalı değildir. 8. Kan glukozu kontrolü çok dikkatli bir şekilde insülin/potasyum infüzyonu ile sağlanır. Bu uygulama ile kardiyak inotropik etki de olur. 9. Strese karşı adrenal cevabın yetersiz olduğu düşünülüyorsa hidrokortizon verilebilir. 10. Tiroid, karaciğer, renal fonksiyonlar ve Ca, Mg, D vitamini, karnitin ve diğer metabolik değerlerde bozukluk varsa düzeltilmelidir. 11. Hb düzeyi g/dl de tutulmalıdır. Bunun için sık ve küçük volümlerde yavaş transfüzyon yapılmalıdır. TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ

5 : Enfeksiyon v.s gibi kalp yetmezliğini kolaylaştıracak başka bir neden araştırılır. 13. Akut kalp yetmezliğinde anjiotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri veya anjiotensin reseptör bloke edicilerin başlanmasını destekleyen veriler bulunmamaktadır. Ancak β bloke edici ajanlar kalp yetmezliğinde aritmiyi azaltmak için verilebilir. ACE inhibitörü anjiotensin 2 reseptör bloke ediciden daha iyidir. Bu ilaçların özellikle kronik kalp yetmezliği olanlarda ve daha önce akut dekompanse kalp yetmezliği geçirmiş hastalar stabilize olduktan sonra başlanması önerilmektedir. 14. Kardiyak T2* mümkün olduğunca çabuk yapılmalıdır. Eğer T2* >20 msn ise miyokardite bağlı kalp yetmezliği düşünülerek standart kardiyovasküler manyetik rezonans miyokardit protokolü uygulanmalıdır. Notlar 1. Klinik denge devamlı demir şelasyonuna başlandıktan sonra 14 gün içinde sağlanır. Ancak tedaviye aylarca devam edilmelidir. Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu haftalar içinde, kardiyak T2* ve ferritin aylar sonra düzelir. 2. Renal yetmezlik durumunda erkenden diyalize başlanması gerekir. Ancak bu konuda deneyimler azdır. 3. Deferasiroks kullanımı akut kalp yetmezliğinde değerlendirilmemiştir. Ancak düşük renal perfüzyonda önerilerilebilir. 4. Her iki ventrikülü destekleyen mekanik destek cihazları düşünülebilir. Bu yaklaşım için yeterli kanıt yoktur. 5. Kardiyak transplantasyon yapılabilir, fakat modern şelasyon koşullarında konu tartışmalıdır. 6. Kardiyak demir kalpten yoğun şelasyona rağmen çok yavaş uzaklaştırılmalıdır. Tedavi birkaç yıl devam edecektir. Düzenli T2* tetkiki, kalp fonksiyonları, ferritin ve karaciğer demir durumu kontrol edilmelidir. Şelatöre bağlı komplikasyonlara da dikkat edilmelidir. 7. Uzun süreli IV deferoksamin tedavisinde sterilizasyon, antikoagülan tedavi dikkatli uygulanmalıdır. Hastaya göre fayda-zarar göz önüne alınmalıdır. 8. Akut dönem geçtikten sonra 24 saatlik IV tedavi yerine 24 saatlik SC tedaviye geçilebilir. 9. Kombine tedavi Günlük SC deferoksamin + oral deferipron hergün birlikte alınabilir. Sol ventrikül fonksiyon bozukluklarında (dekompanse kalp yetmezliği olmayan) bu kombinasyon uzun süredir kullanılmaktadır. DFO nun SC kullanımı uzun süreli IV tedavinin enfeksiyon riskini de önler. 10. Talasemide dekompanse kalp yetmezliği düzeldikten sonra, kardiyak demiri uzaklaştırmak için etkin şelasyona birkaç yıl devam edilmelidir. KARDİYAK DEKOMPANSASYON OLMADAN KALPTE DEMİR YÜKÜNÜN ARTTIĞI DURUMLARDA TEDAVİ T2* MRI değeri <20 msn ise kalpteki demir yükünün artmış olduğu düşünülür. Ancak asemptomatik bir hastada şelasyonu arttırmadan önce hastayı izlemek, karaciğer demir yükü ve hastanın uyumunu da göz önüne almak gerekir. Genellikle talasemi merkezlerinde tedavi Tablo 1 de belirtildiği gibidir. Yeterli dozlarda verildiğinde ve hastanın uyumu da iyi ise deferoksamin

6 TALASEMİ TAKİP VE TEDAVİSİNDE GELİŞEBİLECEK 193 Tablo 1. Demire bağlı kardiyak toksisitede şelasyon tedavisi (3) Kardiyak demir T2* TEDAVİ İLAÇLAR yükü (msn) Kabul edilebilir >20 Tek ilaç DFO veya DFP veya DFS düzenli izlem Hafif-orta <15 Tek ilaç Kombine DFO veya DFP veya DFS sık izlem DFO (35-40 mg/kg/gün haftada 3-4 gün ve DFP (75 mg/kg/gün) Ağır <10 Kombine DFO (50 mg/kg/gün her hafta IV ve DFP ( mg/kg/gün) DFO: Deferoksamin, DFP: Deferipron, DFS: Deferasiroks (DFO), deferiprone (DFP) ve deferasiroks (DFS) kardiyak demiri uzaklaştırır. Ancak her ilacın olumlu ve olumsnuz tarafları olduğu için tedavi hastaya göre ayarlanmalıdır. Bunların birlikte kullanılması olduğu gibi, aynı günde ardışık, farklı günlerde kullanımı ile de hafif kardiak demir yükünün arttığı olgularda yararlı olduğunu gösteren çalışma mevcuttur (7). TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ SOL VENTRİKÜL EJEKSİYON FRAKSİYONUNUN (SVEF) ANORMAL VEYA DÜŞÜK OLDUĞU KARDİYAK SİDEROZİSTE TEDAVİ Demir yükünün arttığı talasemi majorda SVEF artmış, kontrollerde giderek bozuluyor ve kalp yetmezliği semptomu varsa miyokarda kardiyak manyetik rezonans veya ekokardiyografi yapılmalıdır. Bazılarında doz artırımı yapmak veya hastanın ilaca uyumunu sağlamak gerekebilir. Bu önlemler birkaç ayda etkili olmuyorsa DFO+DFP kombinasyonu önerilmektedir. TRANSFÜZYONUN KALPTEKİ GEÇ KOMPLİKASYONLARI Aritmi ve demir yükü: - İyi şelasyon yapılmamış hastalarda atriyal fibrilasyon daha sıktır. Hastalık ilerledikçe ventriküler taşikardi de görülebilir. - Aritmiler daha sık 20 yaş civarında başlar. - Kalp bloklarına dek varan farklı aritmiler gelişebilir. Ancak bu komplikasyon iyi şelasyonla çok azalmıştır. - T2* MR aritmilerde normal olabilir. Aritmi ve kalp yetmezliği: - Demir yükünün fazla olduğu kardiyomyopatilerde ani ölümler sıklıkla ventriküler aritmilere bağlıdır. - Talasemi majorde aritmiler kalp yetmezliğini kolaylaştırır. Hemodinamisi bozuk olmayanlarda aritmi tedavisi: - Ventriküler aritmisi olan hastalarda şelasyon tedavisi acil, yoğun ve kesintisiz olmalıdır.

7 : saat-7 gün-hafta IV deferoksamin veya oral deferipron ve SC deferoksamin ile kombinasyon tedavileri ile birlikte antiaritmik tedavi (amiodaron veya beta bloke ediciler) kullanılabilir. Ayrıca elektrolit dengesizliği, endokrin bozukluklar da düzeltilmelidir. Hemodinamisi iyi olan hastalara defibrilasyon uygulanabilir. - Atriyal fibrilasyonda demir şelasyonuna ventriküler aritmideki gibi başlanıp ilave olarak varfarin gibi bir antikoagülan ilaç eklenir. Hastanın kardiyolojik yönden izlemi 1. Vücut demir yükünün kontrolü: Ferritin En az 3 ayda bir Karaciğer demiri MRI ile yılda bir 2. Klinik olarak kalbin değerlendirilmesi: Düzenli transfüzyon alan ve şelasyon yapılan bir hastada 10 yaşından itibaren bir kardiyolog tarafından yılda bir hikaye, fizik muayene ve oskültasyon yapılmalı ve bu kardiyoloğun demirle ilişkili kalp hastalıklarında deneyimli olması tercih edilmelidir. 3. EKG ve eko (boşluk çapı ve fonksiyonu) yılda bir T2* kardiyak MR ilk kez sedasyon ve anestezik gerektirmeyecek yaşta (6-10 yaş) yapılmalıdır. Daha sonraki kontroller hastanın durumuna göre ayarlanmalıdır. Örneğin hastanın T2* < 10 msn, SVEF azalmış, ilaç kullanımı düzensiz ise 6 ayda bir yapılmalıdır. Eğer hasta şelasyonu iyi uyguluyor, kardiyak T2* > 20 msn ise 2-3 yılda bir yapılabilir. 4. Şelasyon sırasında sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu, - SVEF ve kardiyak boşluk büyüklükleri anormal ise kötü prognoz işaretidir ve tedavinin güçlendirilmesini gerektirir. - Şelasyonun güçlendirilmesi ile SVEF da düzelme oluyorsa bunun kalp yetmezliğinin subklinik bir bulgusu olduğu ve prognozun da iyi olduğu düşünülebilir. Ancak düzelme olmazsa kardiyomyopati gibi başka bir patolojinin olasılığı da akla gelmelidir. - Eğer T2* kardiak MR kolaylıkla yapılamıyorsa bu kardiyak fonksiyon testlerini seri olarak yapmak ve kalp yetmezliğinin gelişme riskini takip etmek uygundur. KARDİYAK MORTALİTE VE DEMİR ŞELASYONU Deferoksamin infüzyonunun 1970 lerde uygulanmaya başlamasıyla, özellikle kalp demir yükünün artmasına bağlı ölümlerin azalmasından dolayı talasemi majorda mortalite azalmıştır. Avrupa da 1999, ABD de 2011 den itibaren deferipronun kullanıma girmesi ile (monoterapi veya kombine tedavi şeklinde) kardiyak mortalite daha da azalmıştır. Deferasiroks 2005 te ABD de kullanıma girmiş ancak kardiyak mortaliteye etkisi henüz çok iyi anlaşılmış değildir. Gebelikte İzlem Talasemi majorun tedavisindeki gelişmeler ile komplikasyonlar azalmış, yaşam kalitesi artmış ve yaşam süresi uzamıştır. Bunların sonucunda artan

8 TALASEMİ TAKİP VE TEDAVİSİNDE GELİŞEBİLECEK 195 sayıda talasemi majorlu kadın çocuk sahibi olabilmektedir (>500 gebelik bildirilmiştir). Şelasyon yapılmış kadın spontan olarak hamile kalabilir. Ancak çoğunda hipogonadizm geliştiği için ovulasyonun indüklenmesi gerekir. Bunun sonucunda da çoğul gebeliklerin sayısı fazladır. Gebelikten önce kalpte T2* MR ölçülmeli, kardiyak fonksiyonlara bakılmalıdır. Fetal büyümenin iyi olabilmesi için hemoglobin değerinin 10 g/dl üzerinde tutulması gerekir. Teratojenik etki nedeni ile şelasyon kesilmelidir. Bu da demir yükünün artması, kan volümünün artması ve kan basıncında değişikliklere yol açar. Bütün bu faktörler de kalp fonksiyonlarını kötü etkiler. Talasemi majorlu hastalar gebelikte multidisipliner olarak deneyimli merkezlerde izlenmelidir. Özellikle splenektomi yapılmış hastalar ve talasemi intermedia tanılı vakalar tromboembolizm proflaksisine alınmalıdır. Heparin veya düşük moleküler ağırlıklı heparin sezaryan ile doğumlarda çeşitli komplikasyonları önlemek için tercih edilir. Kardiyak komplikasyonlarda önemli noktalar: Transfüzyona bağımlı talasemili hastalarda ölüm nedeni kardiyak fonksiyon bozukluğudur. Tekrarlanan kan transfüzyonları ile demir yükünün artması kalp fonksiyonlarını bozar. Talasemide kalp hastalığının en sık görülen şekli kalp yetmezliğidir. T2* MR kardiyak demir yükünü erken evrelerde göstermek için halen en uygun yöntemdir. Kalp yetmezliği semptomları gelişse bile agresif demir şelasyonu miyokard fonksiyonunu geri getirebilir. TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ TALASEMİDE ENDOKRİN KOMPLİKASYONLAR Endokrin komplikasyonlar transfüzyon bağımlı talasemi hastalarında çok sık gözükmektedir. Bu hastalarda iyi bir yaşam kalitesi elde etmek için büyümenin, ergenlik gelişiminin, üreme yetilerinin ve endokrin fonksiyonların yakın izlemi gerekmektedir. Bu bölüm Uluslararası Talasemi Federasyonunun ve 2009 yılında İtalya da kurulan Uluslararası Talasemi Endokrin Komplikasyonları Ağı nın The International Network on Endocrine Complications in Thalassemia (I-CET) 2013 yılındaki önerileri doğrultusunda hazırlanmıştır (8). ENDOKRİN TARAMA Büyümenin Belirlenmesi Büyüme geriliği talasemi majörlü çocuk ve adolesanlarda sık olarak gözükmektedir. Bazı hastalar normal büyüme ve gelişme gösterirken çoğu hastada geç çocukluk çağında büyüme hızının yavaşlaması ve ergenlikteki büyüme atağının sağlanamaması nedeniyle büyüme geriliği görülür. Talasemi hastalarında yavaşlayan büyümeye katkı sağlayan faktörler çeşitli olmakla birlikte kronik anemi, transfüzyona bağlı aşırı demir yükü ve şelasyon toksisitesi başta gelen nedenlerdir. Katkı sağlayan diğer faktörler

9 :4 1 hipotiroidizm, hipogonadizm, büyüme hormonu eksikliği/yetersizliği, kronik karaciğer hastalığı, yetersiz beslenme ve psikososyal strestir. Sosyoekonomik seviyesi düşük olan ülkelerde talasemi hastalarındaki büyüme geriliğinin önemli bir nedeni de yetersiz/yanlış beslenmedir. Bu çocuklarda bazı gıda maddelerinin yetersiz alımı (çinko, folik asit, vitamin D, karotenoidler ve retinol bağlayıcı protein) büyüme geriliğine önemli katkıda bulunmaktadır. Hastalar her 6-12 ayda bir büyüme açısından değerlendirilirler: 1. İlk başvuruda ebeveyn boyları not edilmelidir (hedef boyu hesaplamak için). 2. Çocuğun boyu, kilosu, oturma yüksekliği ve özellikle ilk 2 yılda baş çevresi ölçümleri tüm kontrollerde doğru bir şekilde ölçülmelidir. 3. Ölçümler ulusal büyüme tablolarına not edilmelidir. 4. Yıllık büyüme hızı, vücut kitle indeksi, üst/alt vücut oranı hesaplanmalıdır. 5. Büyüme geriliğinin erken tanınması için vücut ölçümlerine ait bilgiler yorumlanmalıdır. Not: Büyüme hızı cm/yıl olarak ifade edilir ve yaş ve cinsiyet için 1SD nin altında olması (büyüme hızı tablolarına göre) düşük büyüme hızı olarak tanımlanır. Ortalama büyüme hızı farklı gelişim evrelerinde değişkenlik gösterir: Süt çocuğu: cm/yıl Çocukluk: 5-6,5 cm/yıl Ergenlik: 8,3 cm/yıl (kız), 9,5 cm/yıl (erkek) 6. Hastaya ait büyüme bilgilerinin (boy SDS ve persentil) yaş ve cinsiyet için toplumla ve aynı zamanda hastanın kendi hedef boyu ile karşılaştırılması (SDS ve persentil). 7. Ergenlik gelişiminin değerlendirilmesi Tanner evrelemesine göre yapılmalıdır (kızlarda meme gelişimi, erkeklerde testis hacimleri). Çocuk aşağıdaki durumlarda kısa boylu olarak kabul edilir: Yaş ve cinsiyet için boyun 3. persentilin altında olması ya da 2 SD altında olması, Boy normal olup büyüme hızının 6-12 ay süre ile ısrarla 25. persentil altında seyretmesi ya da Normal büyüme persentillerinde olmasına rağmen ebeveyn boyu temel alınarak hesaplanan hedef boyun çok altında olması. YILLIK ENDOKRİN TARAMA Yıllık endokrin taramaya 9 yaşında başlanmalıdır ancak klinik gereklilik durumunda (kısa boy ya da büyüme hızının yavaşlaması) daha erken başlanabilir. Aşağıdaki test ve değerlendirilmelerin yıllık olarak yapılması önerilir: 1. Serum tiroid uyarıcı hormon (TSH) ve serbest T4, 2. Serum kalsiyum, iyonize kalsiyum, inorganik fosfat, magnezyum ve alkali ph, 3. Açlık plazma insülin ve glukoz konsantrasyonlarının çarpımına dayanan (insülin x glukoz/22,5) homeostasis model A indeksinin (HOMA indeks) belirlenmesi için yılda iki kez açlık glukoz/insülin belirlenmesi, bozulmuş

10 TALASEMİ TAKİP VE TEDAVİSİNDE GELİŞEBİLECEK 197 glukoz toleransı saptanması durumunda da oral glukoz tolerans testi yapılması, 4. Serum insülin büyüme faktörü-i (IGF-1) ve insülin büyüme faktörü bağlayıcı protein-3 (IGFBP 3) büyüme hormonu salınımının ve beslenmenin önemli belirteçleridir, ancak kronik karaciğer hastalığı ve malnütrisyonda da salınımlarının bozulabileceği akılda tutulmalıdır. Talasemi hastalarının büyük kısmında büyüme hormonu salınımı normaldir. Diğer yandan Çölyak hastalığının olasılık dışı bırakılması için transglutaminaz antikorlarının araştırılması da hayati önem taşımaktadır. 5. Serum ya da saç çinko düzeyi (seçilmiş olgularda), 6. Kemik yaşı ölçümü (el-bilek direk grafisi), 7. Vücut orantısızlıkları olan talasemi hastalarında platilospondilosis varlığı ve metafizyal kıkırdak displazi değişimlerinin dışlanması amacı ile tibia ve omurga direkt grafileri değerlendirilmelidir. 8. Ergenlik yaş grubunda lüteinize edici hormon (LH), folikül uyarıcı hormon (FSH) ve cinsiyet steroidlerinin belirlenmesi gerekir. TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ Notlar 1. Talasemi hastalarında anormal üst/alt vücut oranı ergenlik öncesi dönemde görülebileceği gibi ergenlik döneminde de görülebilir ki söz konusu durum bu hastalarda boy kısalığının tek nedeninin gecikmiş puberte olmadığını göstermektedir. Ayrıca boy kısalığı düzenli transfüzyon uygulanan ve şelasyon tedavisine uyumu iyi olan hastalarda da desferrioksamin tokisisitesine bağlı gelişen platilospondilosis sonucu görülebilir. Ağır desferrioksamin toksisitesinde kısa gövde ile beraber boy uzamasında belirgin yavaşlama, orta derecede sternal protrüzyon, diz ve bileklerde şişlik ve değişik derecelerde genu valgus gözükebilir. Bazı hastalarda da sırt ağrısı, kemik ağrısı ve hareket kısıtlılığı görülebilir. 2. Atomik absorpsiyon spektrofotometre kullanılarak belirlenen plazma çinko düzeyinin değer aralığı μmol/l dir. Hafif eksiklikte 7-10 μmol/l, ağır eksiklikte ise 7 μmol/l nin altındadır. Çinko yetersizliği kanıtlanmış hastalara oral çinko sülfat takviyesi uygulanmalıdır. 3. Pankreatik manyetik rezonans görüntüleme (MRG) geri dönüşümsnüz pankreas hasarı gelişen hastaları saptamada yardımcı olabilir. SPESİFİK ENDOKRİNOPATİLER: TESTLER VE DEĞERLENDİRME Büyüme Hormonu Eksikliği Büyüme hızında azalma, büyüme eğrisinde düşme, yaş ve cinsiyet için boyun 3. persentilin ya da 2 SD altında olması ya da hedef boy için 1 SD altında olması durumunda hasta endokrinoloğa yönlendirilmelidir. Tedavide en iyi sonuçları elde etmek için büyüme hormonu eksikliğinin ergenlik öncesi ya da ergenlik döneminde erkenden dikkatlice tedavi edilmesi önerilmektedir. İncelemeler Boy kısalığı olan talasemili hastaların değerlendirilmesi: 1. Diyetisyen tarafından diyetinin değerlendirilmesi 2. Laboratuvar testleri Biyokimyasal: İdrar analizi, serum albumin, serum glukoz, tam kan sayımı, periferik yayma, karaciğer fonksiyon testleri, kalsiyum ve fosfat, alkalen fosfotaz, kreatinin, elektrolitler ve ferritin düzeyleri

11 :4 1 Endokrin: Serum serbest T4, TSH, kortizol ve IGF-1 konsantrasyonları 3. Kemik yaşının değerlendirilmesi (el-bilek grafisi), 4. Büyüme hormonu salınımının değerlendirilmesi: Büyüme hormonu yetersizliği kesin tanısı büyüme hormonunun iki ayrı uyarı testine yanıtının azalmış olarak bulunması ile konur (çocuklarda ve ergenlerde büyüme hormonu yanıtı <10 ng/ml ve erişkinlerde 3ng/ml). IGF-1 ve IGFBP3 düşüklüğü ile beraber sadece bir uyarı testinde yanıtın azalmış olarak bulunması da büyüme hormonu eksikliği tanısını koydurtur. 5. Büyüme hormonu yanıtının zayıf olduğu hastalarda, bazal ve IGF-1 jenerasyon testleri kısmi büyüme hormonu yetersizliğini dışlamak amacı ile yapılabilir. 6. Uyarı testlerinde büyüme hormonu salınımı normal olan ancak IGF-1 düzeyleri düşük olan kısa boylu çocuklar IGF-1 ya da büyüme hormonu- IGF-1 tedavilerinden fayda görebilirler. Ancak tedavi pahalıdır ve talasemi hastalarındaki sonuçlar henüz bilinmemektedir. 7. Hipotalamik-hipofizer bölgenin MRG ile görüntülenmesi hipofizdeki demir birikimi ve aynı zamanda hipofiz büyüklüğü hakkında bilgi verebilir (atrofi). Notlar: 1. Kemik yaşının 10 yaş ve üstünde olduğu durumlarda cinsiyet steroidleri ile priming yapmak gerekir. Erkeklere büyüme hormonu uyarı testleri yapılmadan 7 gün önce 100 mg testesteron ester (Sustanon) intramusküler olarak uygulanır. Kemik yaşı 9 ve üstünde olan kızlara ise büyüme hormonu uyarı testleri yapılmadan önce 3 gün süre ile ağızdan etinil estradiol verilir. Kemik yaşı 9 yaşından küçük olan kızlara ve 10 yaşından küçük olan erkeklere priming yapmaya gerek yoktur. Tedavi Altta yatan nedenin tedavisi Büyüme hormonu eksikliği şüphesi olan çocukların pediatrik endokrinoloğa yönlendirilmesi Tedavi edilemeyen durumlar için psiko-sosyal destek (genetik/ailesel boy kısalığı, büyüme ve ergenlikte yapısal gecikme) BÜYÜME HORMONU TEDAVİSİ Çocuklar ve Ergenler Rekombinant insan büyüme hormonu (rhgh) dozu: 0,025-0,05 mg/kg/ gün (0,5-1 ünite/kg/hafta) her gece cilt altına uygulanır. Tedavi düşük dozlarda başlamalı ve klinik yanıt (büyüme hızı) ve IGF-1 e göre titre edilmelidir. Yan etkiler sık gözükmez ancak hastalar özellikle glukoz intoleransı açısından yakın takip edilmelidir. Notlar 1. Talasemi hastalarında rhgh tedavisi her zaman talasemi olmayan çocuklardaki gibi etkin olmayabilir ve bu çocuklarda azalmış insülin duyarlılığı ve anormal glukoz toleransı gelişebilir. 2. Büyüme hormonu tedavisi sırasında, hastalar 3 aylık aralarla klinik değerlendirme, tedaviye uyum, tedavi yanıtı ve istenmeyen etkiler açısından kontrol edilmelidir.

12 TALASEMİ TAKİP VE TEDAVİSİNDE GELİŞEBİLECEK Final boyuna yaklaşıncaya kadar tedaviye devam edilmelidir. Bu durum en az 9 ay süre ile büyüme hızının 2cm/yıl dan az olması ya da kemik yaşının kızlarda >13 yaş, erkeklerde ise >14 yaştan büyük olması olarak tanımlanır. 4. Hipotiroidizm, hipogonadizm ya da hipokortizolizm gibi diğer hipofiz hormonu eksikliklerini tedavi edin. Erişkinler Literatürde büyüme hormonu eksikliği saptanan erişkin talasemi hastalarında büyüme hormonu kullanımı ile ilgili kılavuzlar bulunmamaktadır. Amerikan Klinik Endokrinologlar Derneği klinik şüphenin yüksek olduğu durumlarda bir büyüme hormonu uyarı testinin yeterli olduğunu belirtmektedir. Öte yandan kronik karaciğer hastalığı olanlarda IGF-1 düzeylerinin düşük olması büyüme hormonu eksikliğini saptamada tanısal duyarlılığının azalmasına neden olabilir. TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ HİPOTİROİDİZM Bu durum şiddetli anemi ve/veya aşırı demir yükü sonucu meydana gelebilir; genellikle yaşamın ikinci on yılında ortaya çıkmaktadır. Tiroid fonksiyonların yıllık takibi semptomatik hipotirodizm gözlenmediği sürece 9. yaştan itibaren önerilmektedir. Serum serbest T4 ve TSH düzeylerinin ölçülmesi kolaylıkla tanıyı koydurtur. Hipotiroidizm evreleri Tablo 2 de gösterilmiştir. Tablo 2. Primer hipotiroidizm ve tedavisi (8) Primer hipotiroidi Serum FT4 Serum TSH Tedavi Preklinik Normal Sınırda yüksek Gözlem Hafif Sınırda düşük (Bazal TSH=<8 mu/l) Yüksek Demir şelasyon tedavisi dozunu artırma L-tiroksin Belirgin Düşük Yüksek L-tiroksin FT4: Serbest T4, TSH: Tiroid uyarıcı hormon Preklinik hipotiroidizm asemptomatiktir. Hafif şiddette ve belirgin hipotiroidizmde büyüme geriliği, aktivitede azalma, fazla kilo alımı, kabızlık, okul performansında düşme, kalp yetmezliği ve perikardiyal efüzyon gibi durumlar görülebilir. Hastaların büyük kısmında primer tiroid fonksiyon bozukluğu görülür. Hipofiz bezinde demir aracılığı ile gerçekleşen hasardan kaynaklanan sekonder hipotiroidizm ise çok nadirdir (düşük normal TSH, düşük serbest T4). Tedavi Şelasyon tedavisine uyumun iyi olması hipotiroidizmi önleyebilir ya da geri döndürebilir. Kliniğe yansımayan hipotroidizm -bazal TSH: 5-7 mui/mldüzenli takip ve şelasyon tedavisinin daha etkin hale getirilmesini gerektirir. Hafif ya da aşikar hipotiroidizm olanlarda L-tiroksin verilmektedir.

13 :4 1 Notlar 1. Kliniğe yansımayan hipotiroidizmi ve kardiyomiyopatisi olan talasemi hastalarında amiodaron tedavisi tiroid hastalığının hızla ilerleyip kötüleşmesine ve kardiyak fonksiyonların bozulmasına neden olabilir. HİPOPARATİROİDİZM Bu nadir görülen komplikasyon 16 yaşından sonra her iki cinsiyette de eşit oranda görülür. Hipoparatiroidizmin paratiroid bezlerinde demir birikiminden kaynaklandığı ya da kronik anemiden dolayı artmış hematopoezin sonucu olarak gelişen kemik resorpsiyonunun paratiroid salınımını baskılaması sonucu ortaya çıktığı düşünülmektedir. Hastaların büyük çoğunluğunda hafif rahatsızlık mevcut olup hafif hipokalsemi ve parestezi görülebilir. Ancak ağır olgularda tetani, nöbet ve kardiyak yetmezlik görülebilir. Serum kalsiyum ve parathormon düzeyinin düşük, fosfor düzeyinin yüksek olması ile tanı konur. Parathormon, düşük 1,25 dihidrokolekalsiferol (D vitamini) düzeyleri ile birlikte, normal ya da düşük olabilir. Hipoparatiroidizmden şüphe edildiğinde gecikmeden derhal tedavi edilmesi gereken hipokalsemi de var demektir. Not: Endokrinoloji bölümüne yönlendirilip D vitamini tedavisi başlanmalıdır. Tedavi Kalsitiriol (0,25-2,0 µg/gün) günde iki kere ve kalsiyum (1 gram kalsiyum/ gün) tedavi seçenekleri arasındadır. Kalsiyumdan zengin, düşük fosfor içerikli diyet önerilir. Tedavinin başında haftalık kan testleri gereklidir, bunu üç ayda bir plazma ve idrar kalsiyum ve fosfor ölçümleri takip etmelidir. Bazı hastaların serum kalsiyum düzeylerinin normal hale gelebilmesi için yüksek D vitamini dozları gerekli olmaktadır. Hiperkalsemi bu tedavinin yaygın bir komplikasyonu olduğundan hastalar yakın takip edilmelidir. Sürekli olarak yüksek serum fosfor düzeylerinin gözlendiği hastalarda alüminyum dışında bir fosfat bağlayıcısının kullanılması düşünülebilir. Şiddetli hipokalsemiden kaynaklanan tetani ve kalp yetmezliği durumunda yakın gözlem ile intravenöz kalsiyum uygulaması yapılmalı, bunu oral D vitamini takip etmelidir. Not: Son dönemlerde hipoparatiroidizm bulunan talasemi hastalarında anormal beyin tomografi bulguları (kalsifikasyon) rapor edilmektedir. KALSİYUM HOMEOSTAZI VE KEMİK HASTALIĞI Osteopeni ve osteoporoz düzenli transfüzyon ve demir şelasyon tedavilerine rağmen talasemi hastalarında en sık gözüken kemik komplikasyonlarındandır. Bu hastalarda kemik mineral kaybına neden olan bir çok faktör vardır. Anemiye bağlı medüller genişleme, hasta yaşı, hastalığın süresi, kronik hastalık, vitamin D eksikliği, hipogonadizm, eşlik eden hipotiroidizm ve diğer ilişkili endokrin komplikasyonlar osteopeni/osteoporoza katkıda bulunan önemli faktörlerdir. Transfüzyona bağlı hemosideroz ve aşırı demir yükü tedavisi için desferioksamin

14 TALASEMİ TAKİP VE TEDAVİSİNDE GELİŞEBİLECEK 201 kullanımı diğer nedenler arasındadır. Genetik faktörlerin, örneğin VDR ve COL1 genindeki polimorfizmler, düşük kemik kitlesinin gelişiminde önemli bir rol oynadığı düşünülmektedir. Azalmış osteokalsin ile birlikte osteoblast fonksiyonunun düşmesine osteoklast seviyesinde artış eşlik etmektedir. En yaygın klinik tablo, kırık öyküsü ile birlikte ya da tek başına kemik ağrısı ve sırt ağrısıdır. Olguların %20 sinde yakınma yoktur. İncelemeler Serum kalsiyum,fosfor, alkalen fosfotaz, bilirubin, albumin 25-hidroksi vitamin D Parathormon Osteokalsin C-terminal telopeptid 24 saatlik idrar kalsiyumu FSH, LH, testesteron, estradiol, tiroid fonksiyon testleri Aşırı demir yükü belirteçleri Omurga röntgeni (ön-arka ve yan grafiler) Ciddi sırt ağrısı olan hastalarda dejenereratif değişiklikler, iskelet displazisi ve disk sarkmasının kontrol edilmesi için omurga MRG Kemik mineral yoğunluğunun (BMD) ölçülmesi için DEXA (dual-enegy X-ray absorptiometry) Aşırı demir yükü ve şelasyon tedavisinin değerlendirilmesi yapılmalıdır. TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ Notlar 1. Kalsiyum metabolizması ve paratiroid fonksiyonlarının yıllık olarak takibi önerilir. Ergenliğin gecikmesi durumunda ise FSH, LH, testesteron ve östrojen düzeyleri ölçülmelidir. Tanımlar Erişkinlerde kabul edilen tanımlar: Osteopeni: BMD nin T skorunun ortalama değerin >1,5 SD altında olması Osteoporoz: BMD nin T skorunun ortalama değerin >2,5 SD altında olması Çocuklarda osteoporoz tanısı sadece kemik yoğunluğuna bakılarak konulmamalıdır. Tanı için düşük kemik yoğunluğu yanında klinik olarak anlamlı bir kırık öyküsü olması gerekmektedir. Z skorunun - 2 SD altında olduğu durumlarda ise kronolojik yaş için düşük kemik yoğunluğu terminolojisi kullanılmalıdır. Notlar 1. DEXA ve diğer kabul edilen ölçüm yöntemlerine kızlarda ve erkeklerde yaş arası yıllık olarak bakılmalı, ardından da 2 yılda bir değerlendirme yapılmalıdır. BMD yaş (kısa boylu olanlarda boy) ve cinsiyete göre değerlendirilmelidir. Tedavi Tedavi seçimi, hastanın yaşına, transfüzyona bağlılık da dahil olmak üzere talaseminin tipine, yakınmalara, klinik tablonun şiddetine, tıbbı öyküdeki kırık tipi ve sayısına, daha önceki tedavilere, hipogonadizm ya da hipoparatiroidizm gibi altta yatan endokrinolojik bozukluklara bağlıdır.

15 :4 1 Doğrulanmış osteopeni/osteoporoz tanısı alan ve hipogonadizmi olan hastalara en az 2 yıl boyunca cinsiyet hormonu yerine koyma tedavisi uygulanarak hipogonadizmin düzeltilmesi önerilmektedir. Kalsiyum 12 yaşından itibaren mg/gün verilmelidir. Beslenme durumu ve vitamin D düzeyleri takip edilmelidir. Vitamin D düzeyi düşük olan ya da vitamin eksikliği gelişebilecek hastalara D vitamini Ü/gün dozda verilmelidir. Kesin osteoporoz tanısı alan hastalarda bisfosfonat gibi antirezorpsiyon ajanların kullanılması göz önünde bulundurulmalıdır. Hormon yerine koyma tedavisi ile bisfosfonatların beraber kullanımında talasemi hastalarında başarılı sonular alınmıştır. Cinsiyet hormon yerine koyma tedavisi (kadınlar için östrojen, erkekler için testesteron), kalsiyum takviyesi, egzersiz programı ve bisfosfonat kullanımı için hasta endokrinolojiye yönlendirilmelidir. DİABETES MELLİTUS Diabetes mellitus (DM) 10 yaşından sonra gözükmektedir. DM gelişimi bir çok nedene bağlıdır (genetik faktörler, insülin eksikliği, insülin direnci, aşırı demir yükü ve viral hepatit sonrası gelişen karaciğer fonksiyon bozukluğu). Talasemi hastalarındaki insülin bağımlı diyabet diğer hastalardaki Tip 1 Diyabete kıyasla daha farklı özellikler taşır: Ketoasidoz nadir olarak görülür. Böbrek glukoz eşiği yüksektir. Adacık hücre antikorları negatiftir. HLA haplotipleri ile (B8-DR3, BW15 ve DR4) ilişkisi yoktur. Hastalarda genellikle ilk olarak insülin direncine bağlı olarak gelişen bozulmuş glukoz toleransı görülür, daha sonra da insülin eksikliği gelişir. İki saatlik oral glukoz tolerans testi (OGTT), 10, 12, 14 ve 16 yaşlarında ve daha sonra da yıllık olarak tüm hastalara yapılmalıdır. Açlık glukozu >110 mg/dl olduğu durumlarda mutlaka OGTT istenmelidir. Glukoz toleransı için tanısal kriterler: Açlık glukoz >126 mg/dl ise DM OGTT de serum glukozu 2. saatte mg/dl arasında ise glukoz intoleransı OGTT de serum glukozu 2. saatte >200 mg/dl ise DM Tedavi Yaklaşımları Hasta DM ya da glukoz intoleransı tedavisi için endokrinologa yönlendirilmelidir. Bozulmuş glukoz toleransı saptanan hastalara uygun diyet ve kilolu iseler kilo vermeleri önerilir. Yoğun demir şelasyon tedavisi ile özellikle erken safhada glukoz intoleransı olan hastalarda iyileşme sağlanabilir. Oral anti-diyabetik ajanların rolü (metformin ve glibenklamid) henüz tam olarak belirlenememiştir.

16 TALASEMİ TAKİP VE TEDAVİSİNDE GELİŞEBİLECEK 203 Diğer tedavi yöntemlerinin başarısız olup insülin eksikliği gelişen durumlarda insülin tedavisi kullanılır. İnsülin dozu kan şekeri takibi ile ayarlanır. DM li hastalar metabolik kontrolün sağlanması ve gelişebilecek komplikasyonlar açısından düzenli olarak takip edilmelidirler. Notlar 1. Metabolik kontrolü sağlamak zor olabilir. İnsülin gereksinimleri ( U/ kg) C-peptid tarafından belirlenen pankreatik beta-hücre fonksiyonlarındaki değişkenliğe bağlı olarak farklılık gösterebilir. 2. HbA1C testi normal hemoglobini temel alan bir test olduğundan, hemoglobinopatiler testin güvenilirliğini 3 şekilde etkileyebilirler. HbA nın glikolize olarak HbA1C ye dönüşmesinde değişikliklere neden olabilirler. Kromotografide anormal görünüme neden olarak A1C tayinini güvenilmez yapabilirler. Kırmızı kan hücrelerini hemolize yatkın yaparak, glikolizasyon için gereken zamanın kısalmasına ve yanlışlıkla düşük HbA1c sonuçlarına neden olabilirler 3. Fruktozamin testi metabolik kontrol için kullanılabilir. 4. Diyabetik komplikasyonların varlığını ve derecesini belirlemek amacı ile böbrek fonksiyonları incelenmeli ve göz dibi muayenesi yapılmalıdır. Ancak yine de talasemi hastalarındaki retinopati ve nefropati sıklığı talasemi olmayan diyabetik hastalara göre daha azdır. Bunun serum trigliseridlerinin düşük ya da normal olması ya da bu hastalarda sıklıkla hipogonadizm de bulunmasından kaynaklanabileceği düşünülmektedir. TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ ADRENAL YETMEZLİK Aşırı demir birikimine bağlı gelişen sekonder hemokromatozis hipotalamikhipofizer adrenal ekseni etkileyerek adrenal fonksiyonları hipotalamik, hipofizer ve/veya adrenal seviyede bozabilir. Çalışmalar, biyokimyasal adrenal yetmezlik sıklığını farklı hasta özellikleri ve tanısal kriterler nedeniyle %0-45 arasında değişen oranlarda bildirmiştir. Bunun yanında klinik adrenal yetmezlik olarak da tanımlanan adrenal kriz ise oldukça nadir olarak görülür. Primer adrenal yetmezlikte kortizol, aldosteron ve androjen salınımı etkilenir. Sekonder ve tersiyer adrenal yetmezlikte (hipofiz/hipotalamik etkilenme) ise mineralkortikoid eksikliği görülmez. Hastaların genelde yakınması yoktur. Talasemili ergen hastalarda pubik ve aksiller kılların zayıf gelişimi azalmış androjen seviyelerinden kaynaklanabilir. Hafif adrenal yetmezlik bulguları talasemi hastaları tarafından sıklıkla dile getirilen kas güçsüzlüğü, artralji ve kilo kaybı yakınmalarının varlığı ile maskelenebilir. İncelemeler Adrenal fonksiyonlar, bazal serum kortizol düzeyi ve adrenal kortizol tropik hormona (ACTH) kortizol yanıtı ve insülin tolerans testi (ITT) ile belirlenebilir. Bazal kortizol düzeyi (sabah ) hafif yetmezlikleri saptamada kullanılabilir. Tarama sonuçlarında anormallik saptanan hastalar ileri inceleme ve tedavi için endokrinoloğa yönlendirilmelidir.

17 :4 1 Bazal kortizol düzeyi anormal bulunan hastalara ACTH uyarı testi yapılabilir. ACTH uyarı testinden dakika sonra tepe kortizol değerinin <500 nmol/l (18 μg/dl) bulunması sonucun anormal olduğunu gösterir. Her ne kadar İTT bozulmuş adrenal fonksiyonlarını saptamada altın standart gibi gözükse de ACTH uyarı testi yıllardır kabul edilebilir bir alternatif test olarak kullanılmakta ayrıca yan etkisi bulunmamaktadır. Testte düşük doz (1µg) ya da standart yüksek doz (250 µg/1,75 m 2 ) kosintropin kullanılmaktadır. Tedavi Adrenal fonksiyonların özellikle büyüme hormonu eksikliği tedavisi gören hastalarda rhgh kullanımı süresince 1-2 yılda bir test edilmesi önerilmektedir. Klinik adrenal yetmezlik ve adrenal kriz çok nadir olarak görülür. Öte yandan talasemili hastalarda adrenokortikal fonksiyonların kliniğe yansımadan bozulması az rastlanan bir durum değildir; ancak normal şartlarda klinik önemi pek yoktur. Bu durum stresli durumlarda önem kazanabilir ve bu yüzden de stresli durumlar için glukokortikoid kullanımı önerilebilir. HİPOGONADİZM Ergenliğin gecikmesi ve hipogonadizm, aşırı demir yükünün en belirgin klinik sonuçlarıdır. Hipofizdeki gonadotropik hücrelerde demir birikimi gonadotropin (LH ve FSH) üretimini olumsuz yönde etkiler. Şelasyonun iyi uygulandığı çoğu hastada gonad fonksiyonları normaldir ancak demir birikimi yine de olur. Ergenliğin gecikmesi, kızlarda 13 yaşına kadar, erkeklerde 14 yaşına kadar ergenlikle bağlantılı gelişmenin gerçekleşmemesi olarak tanımlanmaktadır. Hipogonadizm 16 yaşına kadar erkeklerde testiküler büyümenin yokluğu (<4ml) ve kızlarda meme gelişiminin gerçekleşmemesi olarak tanımlanır. Orta ya da şiddetli demir yükünün görüldüğü talasemi hastalarında ergenlik gecikmesi ya da ergenliğin yavaş ilerlemesi nispeten yaygın bir durumdur ve bir yıl ve daha uzun süre ergenlikte ilerlememe olması ile karakterizedir. Bu olgularda yıllık büyüme belirgin olarak azalmış ya da tamamen durmuştur. Talasemi majörlü kadınların büyük kısmında, primer amenore görülmekte ve özellikle iyi şelasyon uygulanmamış olanlarda zaman içinde sekonder amenore gelişmektedir. Bu olgularda over fonksiyonları genellikle normaldir; fakat gonadotropin salan hormona (GnRH) verilen gonadotropin yanıtı, normal menstrüel siklusları olan hastalarla karşılaştırıldığında düşüktür. Overlerin demir birikimi nedeni ile hasar görmesi nadirdir ve genellikle yaşlarındaki kadınlarda görülür. İncelemeler On iki yaşından itibaren 6 ayda bir Tanner evrelemesi yapılmalıdır. Kızlarda 13 yaş, erkeklerde de 14 yaşında ergenlik belirtisi görülmemesi durumunda LH, FSH ve estradiol/testesteron mutlaka istenmelidir. 1. Yaşa göre düşük FSH ve LH hipogonadotropik hipogonadizmi gösterir (hipotalamik-hipofizer lezyon) ve bu durumda hipofiz MRG (T2*) önerilir. 2. FSH ve LH yüksekliği ise primer hipogonadizmi düşündürtür (çok nadir). LH ve/veya FSH düşük olduğu durumda, GnRH uyarı testi sonucunda LH,

18 TALASEMİ TAKİP VE TEDAVİSİNDE GELİŞEBİLECEK 205 FSH yanıtının zayıf olması ya da olmaması hipogonadotropik hipogonadizm tanısını destekler. Kemik yaşı değerlendirmesi bu hastaların hedef boyunu hesaplamak için yararlı olabilir. Over ve uterus büyüklüğünün değerlendirilmesi için pelvik ultrason yapılması önerilir. Tedavi Gecikmiş ya da durmuş ergenlik ve hipogonadotropik hipogonadizm tedavisi, yaş, aşırı demir yükünün derecesi, hipotalamus-hipofiz-gonad eksenindeki hasar, kronik karaciğer hastalığı ve hipogonadizmden kaynaklanan psikolojik problemlerin varlığı gibi faktörlere bağlıdır. Endokrinologlar ve diğer doktorlar arasında işbirliği yapılmalı ve her hasta bireysel olarak ele alınmalıdır. Erkeklerde ergenliğin uyarılması: 14 yaş ya da kemik yaşı >12 yaş ise Tedavi kas içine aylık olarak mg depo testesteron uygulaması ile başlar ve ardından hastalar hormonal olarak değerlendirilir. hipogonadotropik hipogonadizm görülen hastalarda büyüme hızı azalana kadar ayda 50 mg dozunda tedavi uygulamasına devam edilmelidir. Tam virilize dozu, kas içi yoldan 10 günde bir uygulanan mg depo testesteron esterleridir. Benzer etkiler topikal testesteron jelleri ile de elde edilebilir. Ergenlikteki gelişimin durduğu durumlarda uygulanacak tedavi gecikmiş puberte ya da hipogonadotropik hipogonadizm ile aynıdır. Kızlarda ergenliğin uyarılması: 13 yaş ya da kemik yaşı >11 yaş ise Tedavi 6 ay boyunca oral etinil estradiol (2,5-5 µg/gün) uygulaması ile başlar ardından hastalar hormonal olarak değerlendirilir. Eğer tedavi sonrası 6 ay içinde kendiliğinden ergenlik meydana gelmezse, 12 ay boyunca kademeli olarak artan dozlarda oral östrojen günde 5-10 µg dan başlayarak yeniden uygulanır. Eğer yeni uterus kanaması meydana gelmezse, düşük östrojenprogesteron hormon yerine koyma tedavisi önerilir. Transdermal östrojen kullanımı da önerilen tedavi yöntemleri arasındadır. Transdermal estradiol ve noretisteron kullanımı, hipogonadizm olan hastalar için, kemik üzerindeki olumlu etkileri ve çok az yan etkileri bulunması nedeni ile ideal tedavi yöntemidir. TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ TALASEMİ HASTALARINDA FERTİLİTE VE GEBELİK Talasemi hastası olan bir kadının çocuk sahibi olma isteği büyük bir duyarlılıkla ele alınmalıdır. Fertilite açısından değerlendirilmek üzere jinekoloji konsültasyonu istenmelidir. Kalp ve karaciğer fonksiyonları ve aynı zamanda bazı viral enfeksiyonların fetusa dikey geçişi gözönünde bulundurulması gereken noktalardır. Partnerde hemoglobinopati olup olmadığının saptanması gerekmektedir. Düzenli transfüzyon ve iyi şelasyon uygulanan talasemi majorlu kadınlar doğal yollarla ya da ovülasyon indüksiyonu yolu ile gebe kalabilirler. Uygun kombinasyon tedavisi ile gonadal disfonksiyonlar düzeltilebilir. Talasemili tüm gebe kadınlar yakından takip edilmelidir.

19 :4 1 Talasemili gebelerin rutin gebelik takibi yanı sıra gebelik süresince özel bakıma ihtiyacı vardır. Hemoglobin düzeyi 10 g/dl olmalı ve transfüzyon sırasında hayati bulguların dikkatlice gözlenmesi gerekmektedir. Ferritin düzeyleri kontrol edilmeli ve demir yüklenmesinden kaçınılmalıdır. Sıvı yüklenmesinin önlenmesi amacı ile transfüzyon rejimi yakın takip edilmeli ve kardiyak fonksiyonlar düzenli olarak değerlendirilmelidir. Demir şelasyon tedavisi teratojenik etkilerinden dolayı gebelik planlandığı ya da gerçekleştiği anda en kısa sürede kesilmelidir. Gebeliğin, hemodilüsyon etkisi ve fetal serbest demir kullanımı nedeni ile etkin bir demir şelatörü olduğu düşünülmektedir. Her ne kadar deferipron ve desferioksaminin fetus üzerinde olumsnuz etkilerine rastlanmamışsa da günümüzde önerilen, gebelik gerçekleştiğinde ya da indüksiyon süresince, şelasyon tedavisinin kesilmesi gerektiği yönündedir. Annedeki kronik anemi fetal hipoksiye, erken doğuma, intrauterin büyüme geriliğine ve hatta ölüme neden olabilir. Erkeklerde HCH/HMG ile spermatogenez uyarılması konuda uzman olan biri tarafından yapılmalıdır. Spermatogenez uyarılmasından sonra tüm talasemik hastalara sperm kriyoprezervasyonu önerilmelidir. Kaynaklar 1. Borgna-Pignatti C, Gamberini MR. Complications of thalassemia major and their treatment. Expert Rev Hematol. 2011;4: Pennell DJ, Udelson JE, Arai AE, Bozkurt B, Cohen AR, Galanello R, Hoffman TM, Kiernan MS, Lerakis S, Piga A, Porter JB, Walker JM, Wood J; American Heart Association Committee on Heart Failure and Transplantation of the Council on Clinical Cardiology and Council on Cardiovascular Radiology and Imaging. Cardiovascular function and treatment in β-thalassemia major: a consensus statement from the American Heart Association. Circulation 2013;128: Taksande A, Prabhu S, Venkatesh S. Cardiovascular aspect of Beta-thalassaemia. Cardiovasc Hematol Agents Med Chem 2012;10: Capellini MD, Cohen A, Eleftheriou A, Piga A, Porter J, Taher A, eds. Talaseminin Klinik Yönetim Rehberi. Uluslararası Talasemi Federasyonu Yayını. Revize edilmiş 2. Baskı. İstanbul: Promat Basın Yayın San. ve Tic. AŞ; Hoffbrand AV, Taher A, Cappellini MD. How I treat transfusional iron overload. Blood 2012;120: Rachmilewitz EA, Giardina PJ. How I treat thalassemia. Blood 2011;118: Berdoukas V, Carson S, Nord A, Dongelyan A, Gavin S, Hofstra TC, Wood JC, Coates T. Combining two orally active iron chelators for thalassemia. Ann Hematol 2010;89: De Sanctis V, Soliman AT, Elsedfy H, Skordis N, Kattamis C, Angastiniotis M, Karimi M, Yassin MA, El Awwa A, Stoeva I, Raiola G, Galati MC, Bedair EM, Fiscina B, El Kholy M. Growth and endocrine disorders in thalassemia: The international network on endocrine complications in thalassemia (I-CET) position statement and guidelines. Indian J Endocrinol Metab 2013;17:8-18.