KISA ÜRÜN BĠLGĠSĠ. 1- Tıbbi Farmasötik Ürün Adı: Elynza 10 mg Film Tablet

Transkript

1 KISA ÜRÜN BĠLGĠSĠ 1- Tıbbi Farmasötik Ürün Adı: Elynza 10 mg Film Tablet 2- Kalitatif ve Kantitatif Terkibi: Her film tablet 10 mg Olanzapin, (Ayrıca boyar madde olarak titanyum dioksit [E171], sarı demir oksit [E172], sarı no 6 [E110]) içerir. Birim formül ektedir. 3- Farmasötik Formu: Film Kaplı Tablet 4- Klinik Bilgiler: 4.1- Terapötik Endikasyonu: (3) Elynza şizofreni tedavisinde ve Bipolar Bozukluğu nda görülen akut manik atakların kısa dönem tedavisinde endikedir. Gerektiğinde lityum, valproatla ya da karbamazepin gibi duygu durumu düzenleyici ilaçlarla kombine olarak akut manik ataklarında kullanılabilir. Şizofreni Olanzapin şizofreni tedavisinde endikedir. Olanzapinin etkinliği hastanede yatmakta olan şizofreni hastalarının dahil edildiği kısa dönem (6 hafta) kontrollü çalışmalarla ortaya konmuştur. Yaklaşık 8 hafta süreyle olanzapin kullanan ve daha sonra 8 aya varan bir süre boyunca izlenen şizofreni hastalarında tedavi yanıtının idamesinde oral olanzapinin etkinliği bir plasebo kontrollü çalışma ile gösterilmiştir. Bununla beraber, olanzapinin uzun dönem kullanmak isteyen hekimler her hasta için ilacın uzun dönem yararlılığını periyodik olarak değerlendirmelidir.

2 Bipolar Mani Monoterapi Olanzapin, bipolar manik bozukluğun endikedir. akut mani dönemlerinde kısa süreli tedavisinde Olanzapinin etkinliği, Bipolar I Bozukluk için DSM-IV kriterini karşılayan ve psikotik özelliklerle ya da bunlar olmadan akut manik veya mikst atak geçirmekte olan hastaların dahil edildiği iki plasebo kontrollü çalışmayla (3 haftalık ve 4 haftalık) gösterilmiştir. Kombinasyon tedavisi Gerektiğinde lityum, valproatla ya da karbamazepin gibi duygu durumu düzenleyici ilaçlarla kombine olarak akut manik ataklarında kullanılabilir. Olanzapinin lityum veya valproatla kombinasyonunun etkinliği, Bipolar I Bozukluk için DSM-IV kriterini karşılayan ve psikotik özelliklerle ya da bunlar olmadan akut manik veya mikst geçirmekte olan hastaların dahil edildiği iki plasebo kontrollü çalışmayla (6 haftalık) gösterilmiştir. Olanzapinin bir akut atağın tedavisi için 6 haftadan fazla kullanımı gibi uzun süreli kullanımı ve maninin profilaksisinde kullanımı kontrollü klinik çalışmalarla sistematik olarak değerlendirilmemiştir. Bu nedenle olanzapini uzun dönem kullanmak isteyen hekimler her hasta için ilacın uzun dönem yararlarını ve risklerini periyodik olarak değerlendirmelidir Pozoloji ve Kullanım ġekli: (1-4) Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde; Şizofreni: Olanzapinin önerilen başlangıç dozu aç veya tok karnına uygulanan günde tek doz 10 mg dır. Manik dönem: Başlangıç dozu, monoterapide genellikle günde tek doz uygulanan 15 mg veya kombinasyon tedavisinde günde 10 mg. Şizofreninin ve manik dönemlerinin tedavisi sırasında, günlük doz, kişisel klinik duruma bakılarak 5-20 mg/gün arasında ayarlanabilir. Önerilen başlangıç dozundan daha yüksek bir doza yalnızca klinik olarak uygun şekilde yeniden değerlendirme yapıldıktan sonra seçilmesi önerilir ve artış, 24 saatten kısa olmayan aralıklarla yapılmalıdır. Olanzapinin emilimi gıdalardan etkilenmediği için aç veya tok karna verilebilir. Olanzapinin kullanımı kesilirken, kademeli doz azaltımına gidilmelidir. Çocuklarda: Olanzapin, 18 yaşın altındaki vakalarda araştırılmamıştır. Yaşlı hastalarda: Rutin olarak daha düşük bir başlangıç dozu (5 mg/gün) endike değildir, ancak 65 yaş ve üstündekilerde ve klinik faktörler izin verdiği sürece düşünülmelidir. Böbreklere ait ve/veya karaciğer yetmezliği olan hastalar: Bu hastalar için daha düşük bir başlangıç dozu (5 mg) uygulanmalıdır. Orta derecede karaciğer yetmezliği (siroz, Child- Pugh, A veya B sınıfı) olan hastalarda, başlangıç dozu 5 mg olmalıdır ve doz dikkatle artırılmalıdır.

3 Erkek hastalarla kadın hastaların karşılaştırılması: Erkek hastalara kıyasla kadın hastalarda, başlangıç dozu ve doz aralığının rutin olarak değiştirilmesi gerekmemektedir. Sigara içen hastalarla içmeyen hastaların karşılaştırılması: Sigara içen hastalarla içmeyenler kıyaslandığında, başlangıç dozu ve doz aralığının rutin olarak değiştirilmesi gerekmemektedir. Metabolizmayı yavaşlatan (kadın cinsiyeti, yaşlılık, sigara içmeme durumu) birden fazla etkenin varlığı durumunda, başlangıç dozunun azaltılması düşünülmelidir. Böyle hastalarda dozun artırılması gerektiğinde ılımlı davranılmalıdır Kontrendikasyonları: (1-4) Olanzapin, ilacın içeriğindeki maddelere karşı bilinen aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir. Olanzapin, dar açılı glokom riski olanlarda kontrendikedir Özel Uyarılar ve Özel Kullanım Tedbirleri: (1-4) Nadiren ketoasidoz veya komanın eşlik ettiği; hiperglizemi ve/veya diyabet gelişimi veya var olan diyabetin alevlenmesi; bazı ölümcül vakalar da dahil olmak üzere çok nadir olarak bildirilmiştir. Bazı vakalarda, önceden vücut ağırlığının artmış olması bu duruma eğilimin olabileceğini göstermiştir. Diyabetik hastalarda ve diabetes mellitusun gelişebileceği risk faktörleri olan hastalarda düzenli klinik izleme önerilmektedir. Nöroleptik Maling Sendrom (NMS) Olanzapin de dahil olmak üzere antipsikotik ilaçların kullanımıyla, bazen Nöroleptik Maling Sendrom (NMS) olarak bilinen potansiyel olarak fatal bir semptom kompleksi bildirilmiştir. NMS nin klinik semptomları hiperpireksi, kaslarda katılaşma, mental durum değişikliği ve otonomik instabilite bulgularıdır (düzensiz nabız veya kan basıncı, taşikardi, aşırı terleme ve kardiyak ritim bozukluğu). Ek olarak kreatinin fosfokinazda yükselme, miyoglobinüri (rabdomiyoliz) ve akut renal yetmezlik görülebilir. Bu sendromun geliştiği hastalarda diagnostik değerlendirme güçtür. Tanıya yaklaşırken, klinik prezentasyonun şiddetli bir medikal hastalık (örn. pnömoni, sistemik enfeksiyon) ve tedavi edilmemiş ya da yetersiz tedavi uygulanmış ekstrapiramidal belirti ve bulguları (EPS) olan vakaların ekarte edilmesi önemlidir. Ayırıcı tanıda ayrıca, santral kolinerjik toksisite, kalp krizi, ilaç ateşi ve primer santral sinir sistemi patolojisi yer almaktadır. NMS tedavisinde aşağıdaki şekilde hareket edilmelidir: 1) antipsikotik ilacın ve tedavide temel olmayan ilaçların hemen kesilmesi; 2) yoğun semptomatik tedavi ve medikal monitörizasyon ve 3) özel tedavileri mümkün olan konkomitan ciddi medikal problemlerin tedavisi. NMS için özel farmakolojik tedavi rejimleri ile ilgili genel bir fikir birliği yoktur. NMS nin iyileşmesinden sonra, hasta antipsikotik ilaç tedavisine ihtiyaç duyuyorsa, ilaç tedavisinin yeniden başlatılması dikkatle düşünülmelidir. NMS rekürrensleri bildirilmiş olduğundan, hasta yakından izlemelidir.

4 Tardif diskinezi Antipsikotik ilaç tedavisi uygulanan hastalarda istemsiz diskinetik hareketlerden oluşan potansiyel olarak geri dönüşümsüz bir sendromdur. Bu sendromun prevalansı yaşlı hastalarda, özellikle yaşlı kadınlarda, en fazla gibi görünmesine rağmen, hastaların bu sendromu geliştirme olasılıklarının fazla olduğu antipsikotik tedavinin başlangıcında tahmin yürütebilmek için prevalans tahminlerine güvenmek mümkün değildir. Antipsikotik ürünlerin tardif diskineziye neden olma potansiyellerinin farklı olup olmadığı bilinmemektedir. Tardif diskinezi gelişim riski ve geri dönüşümsüz olma olasılığının tedavi süresi ve hastaya uygulanan kümülatif antipsikotik ilaç dozunun artmasıyla yükseldiğine inanılmaktadır. Bununla beraber, çok daha nadiren ortaya çıkmasına rağmen, bu sendrom düşük dozlarla nispeten daha kısa süreli bir tedaviden sonra da gelişebilir. Eğer antipsikotik ilaç sonlandırılırsa, bu sendrom kısmen ya da tamamen iyileşebilmesine rağmen tardif diskinezi vakaları için bilinen bir tedavi yoktur. Bununla beraber, antipsikotik tedavinin kendisi sendromun belirti ve bulgularını kısmen ya da tamamen baskılayabilir ve böylece altta yatan süreci maskeleyebilir. Semptomatik baskılanmanın sendromun uzun dönem gidişi üzerine etkisi bilinmemektedir. Bu bilgiler göz önüne alınarak, olanzapin tardif diskinezi gelişimini en fazla minimalize edecek şekilde reçetelenmelidir. Kronik antipsikotik tedavi genel olarak (1) antipsikotik ilaçlara yanıt verdiği bilinen kronik hastalığı olan hastalarda ve (2) benzer etkili ancak potansiyel olarak daha az zararlı bir tedavi alternatifinin bulunmadığı ya da uygun olmadığı hastalarda kullanılmalıdır. Kronik tedavi gerektirmeyen hastalarda tatmin edici bir klinik yanıt oluşturan en küçük dozda ve en kısa süreli tedaviler uygulanmalıdır. Tedaviye devam edilmesinin gerekip gerekmediği periyodik olarak değerlendirilmelidir. Eğer olanzapin kullanan bir hastada tardif diskinezi bulgu ve belirtileri ortaya çıkarsa, ilacın sonlandırılması düşünülebilir. Bununla beraber, bazı hastalarda sendromun varlığına rağmen olanzapin tedavisi gerekebilir. Diğer yeni nesil (atipik) antipsikotik ilaçlarda olduğu gibi bu ilaç da demansı olan yaşlı hastaların psikozlarında kullanıldığında serebsovasküler olaylar, enfeksiyon, kalp yetmezliği ile ani ölüm vb. nedenlerle ölüm riskinin artışına neden olma olasılığı taşımaktadır. Genel önlemler Ortostatik hipotansiyon Olanzapin olasılıkla (alfa) 1 -adrenerjik antagonist özelliği nedeniyle, özellikle başlangıçtaki doz titrasyonu döneminde baş dönmesi, taşikardi ve bazı hastalarda senkopla ortaya çıkan ortostatik hipotansiyona neden olabilir. Faz 2-3 çalışmalarında olanzapin kullanan hastaların %0,6 sında (15/2500) senkop bildirilmiştir. Eğer hipotansiyon ortaya çıkarsa, hedef doza daha yavaş bir titrasyon düşünülmelidir. Olanzapin bilinen kardiyovasküler hastalığı (miyokard enfarktüsü veya iskemi hikayesi, kalp yetmezliği veya ileti bozuklukları), serebrovasküler hastalığı veya hipotansiyona predispozan durumları (dehidratasyon, hipovolemi ve antihipertansif tedavi) olan hastalarda özel bir dikkatle kullanılmalıdır.

5 Nöbetler Pazarlama öncesi çalışmalarda, olanzapin uygulanan hastaların %0,9 unda (22/2500) nöbetler ortaya çıkmıştır. Bu vakaların çoğunda nöbet oluşumuna katkıda bulunabilecek karışık faktörler saptanmıştır. Olanzapin nöbet hikayesi olan veya nöbet eşiğini potansiyel olarak düşüren Alzheimer demansı gibi bir hastalığı olanlarda dikkatle kullanılmalıdır. Nöbet eşiğini düşüren durumlar yaşı 65 ve üzerinde olan popülasyonda daha sık görülebilir. Hiperprolaktinemi Dopamin D 2 reseptörlerini antagonize eden diğer ilaçlarda olduğu gibi, olanzapin prolaktin seviyesini yükseltir ve kronik uygulama süresince orta düzeyli bir yükselme devam eder. Doku kültürü deneyleri, insanlarda görülen meme kanserlerinin yaklaşık 1/3 ünün prolaktine bağlı olduğunu in vitro olarak göstermiştir. Eğer bu tip ilaçlar bu tip meme kanseri hikayesi olan bir hastaya reçete edilirse, bu faktör potansiyel olarak önemli olabilir. Prolaktin seviyesini yükselten bileşiklerle galaktore, amenore, jinekomasti ve empotans gibi yakınmaların bildirilmiş olmasına rağmen, hastaların çoğu için serum prolaktin seviyelerindeki yükselmenin klinik önemi bilinmemektedir. Prolaktin salınımını artıran bileşiklerle sık görüldüğü gibi, sıçan ve farelerle yapılan karsinojenez çalışmalarında meme bezi neoplazisinde artış gözlenmiştir. Bununla beraber, ne klinik ne de epidemiyolojik çalışmalar bu ilaçların kronik kullanımı ile insanlarda tümör oluşumu arasında bir ilişki göstermemiştir; mevcut veriler bir sonuca varmak için çok sınırlıdır. Transaminaz yükselmesi Plasebo kontrollü çalışmalarda, olanzapin kullanan hastaların %2 sinde (6/243) ALT (SGPT) seviyesinde klinik olarak anlamlı (normal üst sınırın 3 katı veya daha yüksek) bir yükselme izlenirken, plasebo uygulanan hastalarda bu durum ortaya çıkmamıştır (0/115). Hastaların hiçbirinde sarılık gelişmemiştir. Bu hastaların ikisinde tedavinin devam etmesine rağmen, karaciğer enzimlerinde düşme görülmüş ve diğer iki hastada olanzapin kullanımı sonlandırıldıktan sonra karaciğer enzimleri düşmüştür. Geri kalan iki hastada ise hepatit C için seropozitif olan birinde olanzapin tedavisi kesildikten sonra 4 ay süreyle karaciğer enzimleri yüksek kalmış, diğerinde ise enzimlerin normal seviyelerine dönüp dönmediğinin tespiti için izlem yetersiz olmuştur. Diğer nöroleptik ilaçlarda olduğu gibi, herhangi bir sebeple düşük lökosit ve/veya nötrofil sayımı olan hastalarda, geçmişinde ilaca bağlı gelişmiş kemik iliği depresyonu / toksisitesi olan hastalarda, beraberindeki bir hastalık radyasyon tedavisi veya kemoterapi nedeniyle kemik iliği depresyonu olan hastalarda ve hipereozinofilik durumları veya miyeloproliferatif hastalığı olan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Klozapine bağlı nötropeni gelişmiş veya agranülositoz geçmişi olan otuz iki hastanın olanzapin kullanımından sonra başlangıçtaki nötrofil sayıları düşmemiştir. Olanzapinle birlikte valproat kullanıldığında sık olarak nötropeni bildirilmiştir. Lityum ve valproatla birlikte kullanılmasına ait sınırlı bilgi bulunmaktadır. Olanzapinin karbamazepinle birlikte kullanılması ile ilişkili klinik veri bulunmamaktadır ancak farmakokinetik çalışmaya başlanmıştır.

6 Olanzapinin başlıca MSS etkileriyle birlikte, diğer merkezi etkili ilaçlarla ve alkolle birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır. In vitro olarak dopamin antagonizması sergilediğinden, olanzapin direkt ve indirekt dopamin agonistlerinin etkisini antagonize edebilir. Klinik çalışmalarda, olanzapinin mutlak QT aralıklarının kalıcı artışıyla ilişkisi bulunmamıştır vakanın yalnızca 8 inde çeşitli durumlarda QTc aralığı uzamıştır. Buna rağmen, diğer antipsikotik ilaçlarda olduğu gibi, olanzapin özellikle konjenital uzun QT sendromu, konjestif kalp yetmezliği, kalp hipertrofisi, hipokalemi veya hipomagnezemisi olan yaşlılarda, QTc aralığını artırdığı bilinen ilaçlarla birlikte reçete edilirken dikkatli olunmalıdır. Bazal SGPT seviyeleri </= 90 IU/L olan yaklaşık 2400 hastanın dahil edildiği daha geniş bir pazarlama öncesi veri tabanında, >200 IU/L SGPT yükselmesi insidansı %2 (50/2381) olarak belirlenmiştir. Aynı şekilde, hastaların hiçbirinde sarılık ya da karaciğer fonksiyon bozukluğunu düşündürebilecek diğer semptomlar görülmemiştir ve hastaların çoğunda olanzapin tedavisinin devam etmesi ile birlikte normale dönme eğilimi olan geçici değişiklikler izlenmiştir. Klinik çalışmalara dahil edilen 2500 hastanın yaklaşık %1 i (23/2500) transaminaz yükselmesi nedeniyle tedaviyi sonlandırmıştır. Hepatik fonksiyon bozukluğu bulgu ve belirtileri, sınırlı hepatik fonksiyonel rezerve neden olan durumları olan ve potansiyel olarak hepatotoksik ilaçlarla tedavi edilen hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Belirgin karaciğer hastalığı olan hastalarda transaminazların periyodik olarak değerlendirilmesi önerilmektedir. Kognitif ve motor bozukluk potansiyeli Somnolans olanzapin tedavisi alan hastalarda sık bildirilen bir yan etkidir. Olanzapin kullanan hastaların %26 sında ortaya çıkarken, plasebo uygulanan hastaların %15 inde görülmüştür. Bu yan etki doza bağlıdır. Pazarlama öncesi çalışmalarda sonmolansın hastaların %0,4 ünde (9/2500) tedavinin sonlandırılmasına neden olduğu bildirilmiştir. Vücut ısısı regülasyonu Antipsikotik ilaçlarla vücudun öz ısısını düşürme yeteneğinin bozulabildiği bilinmektedir. Vücut ısısını yükseltebilecek olan yoğun egzersiz, aşırı sıcağa maruz kalma, antikolinerjik aktivite gösteren ilaçların eş zamanlı kullanımı veya dehidratasyona maruz kalmak gibi durumlar yaşayabilecek olan hastalarda olanzapin reçetelerken uygun öneriler sunulmalıdır. Disfaji Antipsikotik ilaç kullanımıyla özofageal dismotilite ve aspirasyon bildirilmiştir. Alzheimer hastalarının dahil edildiği iki çalışmada olanzapin tedavisi alan iki hasta (2/407) çalışma sırasında ya da prospektif çalışmalarının çift-kör bölümünün sonlandırılmasından sonraki 30 gün içinde aspirasyon pnömonisi nedeniyle ölmüştür; plasebo grubunda ölüm meydana gelmemiştir. Bu hastalardan birinde aspirasyon pnömonisi gelişiminden önce disfaji görülmüştür. İlerlemiş Alzheimer hastalığı olanlarda aspirasyon pnömonisi yaygın bir mortalite ve morbidite nedenidir. Olanzapin ve diğer antipsikotik ilaçlar aspirasyon pnömonisi riski taşıyan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

7 İntihar Şizofreni hastalarında ve bipolar bozukluğu olan hastalarda intihar girişimi olasılığı mevcuttur ve yüksek riskli hastaların, ilaç tedavisine ek olarak, bu açıdan yakından izlenmesi gerekmektedir. Olanzapin aşırı doz alımı riskini düşürmek için en az sayıda tablet içerecek şekilde reçetelenmelidir. Konkomitan hastalığı olanlarda kullanım Belli konkomitan sistemik hastalıkları olan hastalarda, olanzapin kullanımı ile ilgili klinik deneyim sınırlıdır. Olanzapin in vitro muskarinik reseptör aktivitesine sahiptir. Olanzapinle yapılan pazarlama öncesi çalışmalarda, olanzapin konstipasyon, ağız kuruluğu ve taşikardi gibi, muhtemelen hepsi kolinerjik antagonizmle ilgili yan etkilere neden olmuştur. Bu yan etkiler genellikle tedavinin sonlandırılmasını gerektirmemiştir, ancak klinik olarak belirgin prostat hipertrofisi, dar açılı glokomu veya paralitik ileus hikayesi olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Alzheimer hastalığı ile ilişkili çeşitli psikiyatrik semptomları olan bakımevi hastalarının (yaş ortalaması:83, yaş aralığı: 67-97; medyan Mini-Mental Durum İncelemesi (MMSE): 5; aralık: (0-22) dahil edildiği ve sabit doz olanzapinin (5, 10 ve 15 mg/gün) plasebo ile karşılaştırıldığı bir çalışmada, olanzapin grubunda bildirilen tüm yan etkiler aşağıdadır. Bu yan etkiler (1) en az bir plasebo hastasının bildirdiği ve plasebo grubuna kıyasla iki kat ya da daha fazla görülen veya (2) plasebo grubunda görülmeyen ancak tedavi grubunda en az iki vakada bildirilen yan etkilerdir: somnolans, yürüyüş bozukluğu, ateş, dehidratasyon ve sırt ağrısı. Olanzapin ve plasebo gruplarında tedaviden ayrılma oranları sırasıyla %12 ve %4 dür. Yürüyüş bozukluğu (olanzapin için %1 ve plasebo için %0), kaza yaralanması (olanzapin için %1 ve plasebo için %0) ve somnolansın (olanzapin için %1 ve plasebo için %0) ilaca bağlı olarak ortaya çıktığı düşünülmüştür. İlaca bağlı (dopamin agonisti) psikozu olan Parkinson hastalarının (ortalama yaş:71; yaş aralığı: 50-88) dahil edildiği iki çalışmada esnek dozlarda uygulanan olanzapin (2,5 mg/gün ile başlanmış ve hekimin kararıyla maksimum 15 mg/gün e kadar titre edilmiştir; ortalama modal doz: 4,2 mg/gün) plasebo ile karşılaştırılmıştır. Hastaların çalışmanın başlangıcında Parkinson hastalığının motor semptomlarını klinik olarak kontrol etmek için gereken en düşük anti-parkinson ilaçlarını kullanmakta olmaları ve çalışma süresince aynı ilacı aynı dozda almaya devam etmeleri gerekmektedir. İnsidansı olanzapin grubunda en az %5 olan ve plasebo grubuna kıyasla iki kat veya daha fazla görülen tedaviye bağlı yan etkiler: Parkinson semptomlarının kötüleşmesi, halüsinasyonlar, somnolans, salivasyonda artma, asteni ve periferik ödemdir. Olanzapin ve plasebo gruplarında yan etkiler nedeniyle tedaviyi bırakma oranları sırasıyla %20 ve %3 bulunmuştur. Parkinson semptomlarının kötüleşmesi nedeniyle ilacın bırakılması (olanzapin için %8 ve plasebo için %0) ilaca bağlı olarak düşünülmüştür. MSS üzerinde etki gösteren diğer ilaçlarda olduğu gibi, olanzapin de demansı olan yaşlı hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Olanzapin, yakın zamanda miyokard enfarktüsü geçirmiş olan veya instabil kalp hastalığı hikayesi olan hastalarda yeteri kadar değerlendirilmemiş ya da kullanılmamıştır. Bu tanıları almış olan hastalar pazarlama öncesi çalışmalara dahil edilmemiştir. Olanzapin kullanımı ile ortostatik hipotansiyon riski olduğundan, kalp hastalarında dikkatli kullanılmalıdır.

8 İlaç suistimali ve bağımlılığı Kontrollü madde sınıfı Olanzapin kontrollü maddeler sınıfından değildir. Fiziksel ve psikolojik bağımlılık İlacın suistimal ve bağımlılık potansiyelini değerlendirmek üzere prospektif olarak tasarlanan çalışmalarda, insanlarda önerilen maksimum dozun (20 mg) 15 katına varan dozlarda oral yoldan sıçanlara uygulanan ve mg/m 2 ye göre insanlarda önerilen maksimum dozun 8 katına kadar oral yoldan resus maymunlarına verilen olanzapinin, akut MSS depresif etkisi olduğu ancak suistimal veya fiziksel bağımlılık potansiyelinin bulunmadığı veya çok düşük olduğu gösterilmiştir. Olanzapinin insanlarda suistimal, tolerans veya fiziksel bağımlılık potansiyeli sistematik olarak incelenmemiştir. Klinik çalışmalarda ilaç aramaya yönelik herhangi bir eğilim gözlenmemiş olmasına rağmen, bu gözlemler sistematik olarak yapılmamıştır ve bu sınırlı verilere dayanarak MSS üzerine etkili bir ilacın pazara verildikten sonra suistimali, saptırılması ve/veya yanlış kullanımının boyutlarını tahmin etmek mümkün değildir. Sonuç olarak, hastalar ilaç suistimali hikayesi yönünden dikkatle değerlendirilmeli ve böyle hastalar olanzapinin yanlış kullanımı veya suistimali (örn. tolerans gelişimi, doz artışı, ilaç arama davranışı) ile ilgili olarak yakından izlenmelidir. Laboratuar testleri Belirgin karaciğer hastalığı olanlarda transaminazların periyodik olarak değerlendirilmesi önerilmektedir. Karsinojenez, Mutajenez ve Fertilite üzerine etkileri Karsinojenez Oral karsinojenez çalışmaları sıçanlarda ve farelerde yürütülmüştür. 78 haftalık iki çalışmada olanzapin farelere 3, 10, 30/20 mg/kg/gün (insanlarda mg/m 2 ye göre önerilen maksimum günlük dozun 0,8-5 katı) ve 0.25, 2, 8 mg/kg/gün (insanlarda mg/m 2 ye göre önerilen maksimum günlük dozun 0,06-2 katı) dozlarında uygulanmıştır. Sıçanlara ise 2 yıl süreyle 0.25, 1, 2.5, 4 mg/kg/gün (erkekler) ve 0.25, 1, 4, 8 mg/kg/gün (dişiler) (insanlarda mg/m 2 ye göre önerilen maksimum günlük dozun 0,13-2 ve 0,13-4 katı) dozunda olanzapin verilmiştir. Fare çalışmalarından birinde 8 mg/kg/gün uygulanan dişi farelerde karaciğer hemanjiyomu ve hemanjiyosarkomu insidansı belirgin bir şekilde artmıştır. Diğer fare çalışmasında 10 ve 30/20 mg/kg/gün (insanlarda mg/m 2 ye göre önerilen maksimum günlük dozun 2-5 katı) uygulanan dişilerde bu tümörlerin insidansı artmamıştır; bu çalışmada 30/20 mg/kg/gün grubundaki erkeklerde erken mortalite insidansı yüksek bulunmuştur. >/= 2 mg/kg/gün dozunda olanzapin uygulanan dişi farelerde ve >/= 4 mg/kg/gün olanzapin uygulanan dişi sıçanlarda meme bezi adenomu ve adenokarsinom insidansları belirgin bir şekilde artmıştır (insanlarda mg/m 2 ye göre önerilen maksimum günlük dozun sırasıyla 0,5 ve 2 katı). Antipsikotik ilaçların kemirgenlerde prolaktin seviyesini kronik olarak yükselttikleri gösterilmiştir. Olanzapinin karsinojenez çalışmalarında serum prolaktin seviyeleri ölçülmemiştir; bununla beraber, subkronik toksisite çalışmaları süresince yapılan ölçümler sıçanlarda karsinojenez çalışmalarında kullanılan aynı dozlarda serum prolaktin seviyelerinin yükselttiğini göstermiştir. Kemirgenlerde diğer antipsikotik ilaçların kronik uygulamasıyla da meme bezi neoplazilerinde artma bulunmuştur ve bunun prolaktine bağlı olduğu düşünülmektedir. Kemirgenlerde prolaktine bağlı endokrin tümörleri oluşumunun insanlardaki önemi bilinmemektedir.

9 Mutagenez Ames ters mutasyon testi, farelerde in vivo mikronükleus testi, Çin hamster over hücrelerinde kromozomal abrasyon testi, sıçan hepatositlerinde unscheluded DNA sentezi, fare lenfoma hücrelerinde ileri mutasyon indüksiyonu testi ve Çin hamster kemik iliğinde in vivo sister kromatid değişim testinde olanzapinin mutajenik potansiyeli olmadığı gösterilmiştir. Fertilite üzerine etkileri Sıçanlarda yapılan bir fertilite ve üreme performansı çalışmasında olanzapin 22.4 mg/kg/gün dozunda erkeklerde eşleşme performansını (fertiliteyi değil) bozmuştur; 3 mg/kg/gün dozunda ise (insanlarda mg/m 2 ye göre önerilen maksimum günlük dozun sırasıyla 11 ve 1,5 katı) dişilerde fertilitenin azaldığı görülmüştür. Olanzapin tedavisinin sonlandırılması erkeklerde eşleşme performansını tekrar kazandırmıştır. Dişi sıçanlarda 5 mg/kg/gün dozunda (insanlarda mg/m 2 ye göre önerilen maksimum günlük dozun 2,5 katı), prekoital dönem uzamış ve eşleme indeksi düşmüştür. 1,1 mg/kg/gün dozunda (insanlarda mg/m 2 ye göre önerilen maksimum günlük dozun 0,6 katı) dieströz uzamış ve eströz gecikmiştir; olanzapin ovülasyonu geciktirebilir. Doğum Olanzapin sıçanlarda yavrulamayı etkilememiştir. İnsanlarda olanzapinin doğuma etkisi bilinmemektedir. Pediatrik kullanım Pediatrik hastalarda etkinlik ve güvenilirliği kanıtlanmamıştır. Geriatrik kullanım Olanzapinle yapılan pazarlama öncesi klinik çalışmalara dahil edilen 2500 hastadan %11 i (263) 65 yaş ve üzerindedir. Şizofreni hastalarında; yaşlı hastalarda genç hastalara kıyasla tolerabilitede bir farklılık görülmemiştir. Çeşitli psikiyatrik semptomları olan Alzheimer hastaları ve ilaca bağlı (dopamin agonisti) psikozu olan Parkinson hastalarındaki çalışmalar, bu popülasyonda genç şizofreni hastalarına kıyasla farklı bir tolerans profili olabileceğini göstermiştir. MSS üzerine etki gösteren diğer ilaçlarla olduğu gibi, olanzapin de demansı ve/veya Parkinson hastalığı olan yaşlı hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Ayrıca, farmakokinetik klirensi azaltan veya olanzapine farmakodinamik yanıtı artıran faktörlerin varlığı, geriatrik hastalarda düşük doz kullanımını düşündürmelidir Diğer Ġlaçlarla EtkileĢim ve Diğer EtkileĢim Türleri: (1-4) Merkezi sinir sistemi depresyonuna neden olan ilaçları kullanan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Olanzapini etkileyen potansiyel etkileşmeler: Olanzapin CYP1A2 ile metabolize olduğundan, bu izoenzimi özellikle indükleyen veya inhibe eden maddeler olanzapinin farmakokinetiğini etkileyebilir. CYP1A2 nin indüksiyonu: Olanzapin metabolizması sigara içme ve karbamazepinle indüklenip olanzapin konsantrasyonlarında azalmaya yol açabilir. Olanzapin klirensinde yalnızca hafiften orta dereceye kadar artış gözlenmiştir. Klinik sonuçlar sınırlı olmakla birlikte klinik izleme tavsiye edilir ve eğer gerekirse olanzapin dozunda artış düşünülmelidir (Bkz. Kullanım Şekli ve Dozu)

10 CYP1A2 nin inhibisyonu: Spesifik CYP1A2 inhibitörü olan fluvoksaminin, olanzapinin metabolizmasını belirgin olarak inhibe ettiği kanıtlanmıştır. Fluvoksamini takiben alınan olanzapinin C max ındaki ortalama artış siraga içmeyen kadınlarda %54, sigara içen erkeklerde %77 olmuştur. Olanzapinin ortalama AUC artışı ise, sırasıyla %52 ve %108 bulunmuştur. Fluvoksamin veya siprofloksasin, ketakonazol gibi her hangi bir CYP1A2 inhibitörü ile birlikte kullanımında daha düşük bir olanzapin başlangıç dozu düşünülmelidir. CYP1A2 inhibitörü ile birlikte kullanılmaya başlandığında olanzapin dozunun azaltılması düşünülmelidir. Biyoyararlanımda azalma: Aktif kömür ağız yoluyla uygulanan olanzapinin biyoyararlanımını %50-60 azaltır ve olanzapinden en az 2 saat önce veya sonra alınmalıdır. Fluoksetinin (CYP2D6 inhibitörü), tek doz kullanılan antasit (aluminyum, magnezyum) veya simetidinin olanzapinin farmakokinetiğini anlamlı olarak etkilemediği bulunmuştur. Olanzapinin diğer ilaçları etkileme potansiyeli: Olanzapin direkt ve indirekt dopamin agonistlerinin etkilerini antagonize edebilir. Olanzapin ana CYP450 izoenzimlerini in vitro olarak inhibe etmez (ör. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). İn vivo çalışmalarda da gösterildiği gibi özel bir etkileşme beklenmez. Bu çalışmalarda trisiklik antidepresanlar (çoğunlukla CYP2D6 yolağında temsil edilen), varfarin (CYP2C9), teofilin (CYP1A2) veya diazepamla (CYP3A4 ve 2C19) metabolizma inhibe olmamıştır. Lityum veya biperidon ile birlikte uygulandığında olanzapin etkileşim göstermemiştir. Valproatın plazma seviyelerinin terapötik olarak gözlemlenmesi olanzapinle birlikte tedavinin başlangıcından sonra, valproat dozunun ayarlanması gerektiğini göstermiştir Gebelik ve Laktasyonda Kullanımı: (1-4) Gebelik Gebelik kategorisi: C Sıçanlarda 18 mg/kg/gün ve tavşanlarda 30 mg/kg/gün e varan dozlarla (insanlarda mg/m 2 ye göre önerilen maksimum günlük dozun 9 ve 30 katı) yapılan üreme çalışmalarında, teratojenite bulgusuna rastlanmamıştır. Bir sıçan teratoloji çalışmasında 18 mg/kg/gün (insanlarda mg/m 2 ye göre önerilen maksimum günlük dozun 9 katı) dozuyla erken rezorbsiyonlar ve ölü fetüs sayısında artma gözlenmiştir. 10 mg/kg/gün ile (insanlarda mg/m 2 ye göre önerilen maksimum günlük dozun 5 katı) gestasyon uzamıştır. Bir tavşan teratoloji çalışmasında 30 mg/kg/gün lük (insanlarda mg/m 2 ye göre önerilen maksimum günlük dozun 30 katı) maternal toksik dozda fetal toksisite (rezorbsiyonda artma ve fetal vücut ağırlığında azalma) ortaya çıkmıştır. Sıçan yavrularında olanzapin plasentadan geçer. Hamile kadınlarda olanzapinle yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar bulunmamaktadır. Klinik çalışmalarda yedi hamilelik izlenmiştir; bunlardan ikisi normal doğum, kardiyovasküler anomaliler nedeniyle neonatal ölüm, üçü terapötik düşük ve biri spontan düşükle sonuçlanmıştır. Hayvanlarda yapılan üreme çalışmaları her zaman insanlarda verilen yanıtı göstermeyeceğinden, bu ilaç yalnızca annenin potansiyel yararı fetüsün potansiyel riskinden yüksekse kullanılmalıdır.

11 Emziren anneler Olanzapinle tedavi edilen sıçanlarda laktasyon sırasında ilacın sütle atıldığı tespit edilmiştir. İnsan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Olanzapin kullanan annelerin emzirmesi önerilmemektedir. 4.7-Araç ve Makine Kullanmaya Etkisi: (1-4) Olanzapin karar verme, düşünme ve motor yetenekleri bozma potansiyeline sahip olduğundan, hastalar olanzapin tedavisinin kendilerini olumsuz etkilemediğinden emin olana kadar, otomobil de dahil olmak üzere tehlikeli makine kullanırken dikkatli olmaları konusunda uyarılmalıdır Ġstenmeyen Etkiler: (1-4) Aşağıdaki veriler 4189 hastanın dahil edildiği ve 2665 hasta yılına tekabül eden olanzapin klinik çalışma veri tabanından derlenmiştir. Bu veri tabanı (1) pazarlama öncesi multipl doz çalışmalarına dahil edilen Alzheimer hastalığı veya şizofrenisi olan 2500 hasta (14 Şubat 1995 de yaklaşık 1122 hasta yılına karşılık gelmektedir); (2) pazarlama öncesi bipolar mani çalışmalarına dahil edilen 182 hasta (yaklaşık 66 hasta yılına karşılık gelmektedir), (3) Alzheimer hastalığı ile ilişkili çeşitli psikiyatrik semptomları olan 191 hasta (yaklaşık 29 hasta yılına karşılık gelmektedir) ve (4) 1 Mayıs 1997 itibariyle 43 ek klinik çalışmaya dahil edilen 1316 hasta. Ek olarak, bipolar manisi olan 224 hastanın dahil edildiği ve olanzapinin lityum veya valproatla kombine kullanımının değerlendirildiği 6 haftalık klinik çalışma veri tabanı da dahil edilmiştir (yaklaşık 22 hasta yılına karşılık gelmektedir). Olanzapin tedavisinin şartları ve süresi değişkendir ve bunların arasında (üst üste binen kategorilerde) açık ve çift kör çalışmalar, poliklinik hastaları ve yatan hastalar, sabit doz ve doz titrasyon çalışmaları ve uzun ve kısa dönem çalışmalar bulunmaktadır. Yan etkiler; yan etkilerin toplanması, fizik muayene sonuçları, vital bulgular, vücut ağırlıkları, laboratuar analizleri, EKG ler, akciğer röntgeni ve oftalmolojik inceleme sonuçlarından derlenmiştir. Aşağıdaki objektif ve sayısal güvenlik parametreleri, ismen doza bağlı yan etkiler, vital bulgularda değişiklikler, kilo alımı, laboratuar değişiklikleri ve EKG değişiklikleri ile ilişkili yorumların belli bölümleri şizofreni hastaları ile yapılan çalışmalardan alınmıştır ve bipolar mani hastaları için tekrarlanmamıştır. Bununla beraber, bu veriler bipolar mani için de genel olarak kabul edilebilir. İlaç kullanımı sırasında ortaya çıkan yan etkiler, klinik araştırmacılar tarafından; kendi seçtikleri terminoloji ile raporlamaları ve spontan raporlarla belirlenmiştir. Sonuç olarak, benzer yan etkileri daha az sayıdaki standart yan etki kategorilerine gruplamadan, ilacı kullanan hastalardan yan etkiye maruz kalanların oranı ile ilgili anlamlı bir tahminde bulunmak mümkün değildir. Aşağıdaki tablolarda bildirilen yan etkileri sınıflamak için başlangıçta standart COSTART sözlüğü terminolojisi kullanılmıştır.

12 En az bir kez tedaviye bağlı yan etki bildiren hastaların oranını yansıtan yan etki sıklıkları listelenmiştir. Eğer olay ilk kez tedavi sırasında ortaya çıkmışsa veya tedavi ile birlikte kötüleşmişse, yan etki tedaviye bağlı olarak kabul edilir. Bildirilen yan etkiler çok genel olan yan etki terimlerini içermemektedir. Prospektüste listelenen yan etkiler aşağıda tekrar edilmemiş olabilir. Bu olaylar olanzapin tedavisi sırasında ortaya çıkmış olmalarına rağmen, ilaç nedeniyle gelişmiş olmayabileceklerini belirtmek önemlidir. Olanzapinin güvenlik profilini tam olarak anlamak için tüm prospektüs okunmalıdır. Hekim tablolarda yer alan oranların hasta özelliklerinin ve diğer faktörlerin klinik çalışmalarda olduğundan farklı olduğunu genel medikal pratikte yan etki insidansını belirlemekte kullanamayacağını bilmelidir. Benzer şekilde, belirtilen sıklıklar farklı tedaviler, kullanımlar ve araştırmacıların yer aldığı klinik araştırmalarda elde edilen oranlarla karşılaştırılamaz. Bununla beraber, verilen oranlar çalışmaya dahil edilen popülasyonda yan etki insidansına katkıda bulunan ilaç ve ilaca ait olmayan faktörleri tahmin etmekte bir temel sağlar. Kısa-dönem plasebo kontrollü çalışmalarda yan etki insidansı Aşağıdaki veriler şizofreni ve bipolar mani için yapılmış olan kısa-dönem, plasebo kontrollü pazarlama öncesi çalışmalardan, Alzheimer hastalığı ile ilişkili çeşitli psikiyatrik semptomları olan hastaların dahil edildiği bir çalışmadan ve pazarlama öncesi kombinasyon çalışmalarından alınmıştır. Kısa-dönem plasebo kontrollü çalışmalarda tedavinin sonlandırılmasına neden olan yan etkiler Şizofreni Genel olarak yan etkiler nedeniyle tedavinin sonlandırılması insidansında bir fark bulunamamıştır (olanzapin için %5 ve plasebo için %6). Bununla beraber, SGPT artışı nedeniyle ilacın sonlandırılmasının ilaca bağlı olduğu düşünülmüştür (olanzapin için %2 ve plasebo için %0). Bipolar mani monoterapi Genel olarak yan etkiler nedeniyle tedavinin sonlandırılması insidansında bir fark bulunamamıştır (olanzapin için %2 ve plasebo için %2). Kısa dönem kombinasyon çalışmalarında tedavinin sonlandırılmasına neden olan yan etkiler Bipolar mani kombinasyon tedavisi lityum veya valproat ile monoterapi görmekte olan hastalarda, tedaviyi sonlandırma oranları olanzapin ile lityum veya valproat kombinasyonu grubunda %11 ve iki ilaçtan biri ile monoterapiye devam eden hastalarda ise %2 olarak belirlenmiştir. Olanzapin ile lityum veya valproat kombinasyonu ile tedavinin sonlandırılmasına neden olan ve birden fazla hastada görülen yan etkiler: somnolans (%3), kilo alma (%1) ve periferik ödemdir (%1)., Kısa-dönem plasebo kontrollü çalışmalarda sık gözlenen yan etkiler Olanzapin kullanımıyla en sık ortaya çıkan (insidansı %5 den büyük) ve plasebo uygulanan hastalarda benzer insidansda bulunmayan (olanzapinle insidansı plasebo ile olduğunun en az iki katı) yan etkiler aşağıdadır:

13 6 haftalık çalıģmalarda olanzapin kullanımı ile iliģkili olarak ortaya çıkan sık görülen tedaviye bağlı yan etkiler - ġġzofrenġ Yan etki Yan etkinin bildirildiği hastaların yüzdesi Olanzapin (n=248) Plasebo (n=118) Postürel hipotansiyon 5 2 Konstipasyon 9 3 Kilo alımı 6 1 Baş dönmesi 11 4 Kişilik bozukluğu Akatisia Kişilik bozukluğu agresif olmayan nahoş davranışları tanımlamak için kullanılan COSTART terimidir.

14 3 haftalık ve 4 haftalık çalıģmalarda olanzapin kullanımı ile iliģkili olarak ortaya çıkan sık görülen tedaviye bağlı yan etkiler BĠPOLAR MANĠ Yan etki Yan etkinin bildirildiği hastaların yüzdesi Olanzapin (n=125) Plasebo (n=129) Asteni 15 6 Ağız kuruluğu 22 7 Konstipasyon 11 5 Dispepsi 11 5 İştah artması 6 3 Somnolans Baş dönmesi 18 6 Tremor 6 3 Kısa-dönem plasebo kontrollü çalışmalarda olanzapin tedavisi alan hastalarda ortaya çıkan ve insidansı %2 veya daha fazla olan yan etkiler Tablo 1 de plasebo kontrollü klinik çalışmaların akut fazına dahil edilen hastalardan olanzapin tedavisi (doz >/=2,5 mg/gün) alanlarda insidansı %2 veya daha fazla ve plasebo grubuna kıyasla daha fazla görülen yan etkiler en yakın yüzdeye yuvarlanarak sunulmuştur.

15 Tablo 1 Tedaviye bağlı yan etkiler: Kısa-dönem plasebo kontrollü çalıģmalardaki insidansı 1 Yan etkinin bildirildiği hastaların yüzdesi Vücut sistemi / Advers olay Olanzapin (n=532) Plasebo (n=294) Tüm vücut Kaza hasarı 12 8 Asteni 10 9 Ateş 6 2 Sırt ağrısı 5 2 Göğüs ağrısı 3 1 Kardiyovasküler sistem Postürel hipotansiyon 3 1 Taşikardi 3 1 Hipertansiyon 2 1 Sindirim sistemi Ağız kuruluğu 9 5 Konstipasyon 9 4 Dispepsi 7 5 Kusma 4 3 İştahta artma 3 2 Hematolojik ve lenfatik sistem Ekimoz 5 3 Metabolik bozukluklar ve beslenme bozuklukları Kilo alma 5 3 Periferik ödem 3 1 Kas ve iskelet sistemi Ekstremitelerde ağrı (eklem dışı) 5 3 Eklem ağrısı 5 3

16 Sinir sistemi Somnolans Uykusuzluk Baş dönmesi 11 4 Yürüyüş bozukluğu 6 1 Tremor 4 3 Akatisia 3 2 Hipertoni 3 2 Artikülasyon bozukluğu 2 1 Solunum sistemi Rinit 7 6 Öksürükte artma 6 3 Farenjit 4 3 Özel duyular Ambilopi 3 2 Ürogenital sistem Üriner enkontinans 2 1 İdrar yolu enfeksiyonları Olanzapin kullanan hastaların en az %2 sinde bildirilen ancak plasebo grubunda eşit insidansda veya daha fazla görülen aşağıdaki yan etkiler hariç: karın ağrısı, ajitasyon, anoreksi, anksiyete, apati, konfüzyon, depresyon, diyare, dismenore 2, halüsinasyonlar, baş ağrısı, düşmanlık, hiperkinezi, miyalji, bulantı, sinirlilik, paranoid reaksiyon, kişilik bozukluğu 3, deri döküntüsü, anormal düşünceler, kilo kaybı 2 Yalnızca kadınlar için kullanılmıştır (olanzapin, n=201; plasebo, n=114). 3 Kişilik bozukluğu agresif olmayan nahoş davranışları tanımlamak için kullanılan COSTART terimidir. Klinik çalışmalarda gözlenen ek bulgular Aşağıdaki bulgular klinik çalışmalardan alınmıştır. Kısa-dönem kombinasyon çalışmalarında sık gözlenen yan etkiler Bipolar mani kombinasyonu kısa dönem çalışmalarında, olanzapin + lityum veya valproat ile en sık görülen yan etkiler (insidansı %5 ve plasebo grubunun en az iki katı):

17 6 haftalık kombinasyon çalıģmalarında olanzapin kullanımı ile iliģkili olarak ortaya çıkan sık görülen tedaviye bağlı yan etkiler BĠPOLAR MANĠ Yan etki Yan etkinin bildirildiği hastaların yüzdesi Olanzapin (n=229) Plasebo (n=115) Ağız kuruluğu 32 9 Kilo alma 26 7 İştahta artma 24 8 Baş dönmesi 14 7 Sırt ağrısı 8 4 Konstipasyon 8 4 Konuşma bozukluğu 7 1 Salivasyonda artma 6 2 Amnezi 5 2 Parestezi 5 2 Kısa-dönem kombinasyon çalışmalarında olanzapin kullanan hastalarda görülen ve insidansı %2 veya daha fazla olan yan etkiler Tablo 2 de plasebo kontrollü klinik çalışmaların akut fazına dahil edilen hastalardan olanzapin (doz >/=5 mg/gün) + lityum veya valproat kombinasyonu alanlarda insidansı %2 veya daha fazla ve yalnızca lityum veya valproat grubuna kıyasla daha fazla görülen yan etkiler en yakın yüzdeye yuvarlanarak sunulmuştur.

18 Tablo 2 Tedaviye bağlı yan etkiler: Kısa-dönem plasebo kontrollü kombinasyon çalıģmalarındaki insidansı 1 Yan etkinin bildirildiği hastaların yüzdesi Vücut sistemi / Advers olay Olanzapin (n=229) Plasebo (n=115) Tüm vücut Asteni Sırt ağrısı 8 4 Kaza hasarı 4 2 Göğüs ağrısı 3 2 Kardiyovasküler sistem Hipertansiyon 2 1 Sindirim sistemi Ağız kuruluğu 32 9 İştahta artma 24 8 Susama 10 6 Konstipasyon 8 4 Salivasyonda artma 6 2 Metabolik bozukluklar ve beslenme bozuklukları Kilo alma 26 7 Periferik ödem 6 4 Ödem 2 1 Sinir sistemi Somnolans Tremor Depresyon Baş dönmesi 14 7 Konuşma bozukluğu 7 1 Amnezi 5 2 Parestezi 5 2 Apati 4 3 Konfüzyon 4 1 Öfori 3 2 Koordinasyon bozukluğu 2 0

19 Solunum sistemi Farenjit 4 1 Dispne 3 1 Deri ve deri ekleri Terleme 3 1 Akne 2 0 Cilt kuruluğu 2 0 Özel duyular Ambilopi 9 5 Görüntü bozukluğu 2 0 Ürogenital sistem Dismenore Vanijit Olanzapin kullanan hastaların en az %2 sinde bildirilen ancak plasebo grubunda eşit insidansda veya daha fazla görülen aşağıdaki yan etkiler hariç: karın ağrısı, anormal rüyalar, anormal ejekülasyon, ajitasyon, akatisia, anoreksi, anksiyete, artralji, öksürükte artma, diyare, dispepsi, duygusal labilite, ateş, flatulans, nezle sendromu, baş ağrısı, düşmanlık, uygusuzluk, libidoda azalma, libidoda artma, menstürasyon bozukluğu 2, miyalji, bulantı, sinirlilik, ağrı, paranoid reaksiyon, kişilik bozukluğu, deri döküntüsü, rinit, uyku bozukluğu, anormal düşünme, kusma. 2 Yalnızca kadınlar için kullanılmıştır (olanzapin, n=128; plasebo, n=51). Kısa-dönem plasebo kontrollü çalışmalarda yan etkileri dozla ilişkisi Ekstrapiramidal semptomlar: Aşağıdaki tabloda şizofreni tedavisinde üç sabit dozda uygulanan olanzapinin plaseboyla karşılaştırıldığı kontrollü bir klinik çalışmada akut terapi sırasında resmi derecelendirme skalasının kategori analiziyle değerlendirilen tedaviye bağlı ekstrapiramidal semptomların görüldüğü hastaların yüzdesi görülmektedir.

20 SABĠT DOZ ARALIĞINDA PLASEBO KONTROLLÜ KLĠNĠK BĠR ÇALIġMADA DERECELENDĠRME SKALASI ĠLE YORUMLANAN TEDAVĠYE BAĞLI EKSTRAPĠRAMĠDAL SEMPTOMLARIN ĠNSĠDANSI AKUT FAZ* Hastaların Yüzdesi Plasebo Olanzapin 5 2,5 mg/gün Olanzapin 10 2,5 mg/gün Olanzapin 15 2,5 mg/gün Parkinsonizm Akatisia * İstatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunamamıştır. 1 Simpson-Angus Skalası toplam skoru >3 olan hastaların yüzdesi. 2 Barnes Akathisia Skalası toplam skoru >/=2 olan hastaların yüzdesi. Aşağıdaki tabloda şizofreni tedavisinde üç sabit dozda uygulanan olanzapinin plaseboyla karşılaştırıldığı aynı kontrollü klinik çalışmada akut terapi sırasında spontan olarak bildirilen tedaviye bağlı ekstrapiramidal semptomları olan hastaların yüzdesi görülmektedir.

21 SABĠT DOZ ARALIĞINDA PLASEBO KONTROLLÜ BĠR KLĠNĠK ÇALIġMADA TEDAVĠYE BAĞLI EKSTRAPĠRAMĠDAL SEMPTOMLARIN ĠNSĠDANSI AKUT FAZ* Yan etki bildirilen hastaların yüzdesi Plasebo (n=68) Olanzapin 5 2,5 mg/gün (n=65) Olanzapin 10 2,5 mg/gün (n=64) Olanzapin 15 2,5 mg/gün (n=69) Distonik olaylar Parkinsonizm olayları Akatisia olayları * 10* Diskinetik olaylar Kalan olaylar Herhangi bir ekstrapiramidal olay * * İstatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunamamıştır. 1 Aşağıdaki COSTART terimleri olan hastalar bu kategoride sınıflandırılmıştır: distoni, jeneralize spazm, ense sertliği, okülogirik kriz, opistotonuz, tortikolis 2 Aşağıdaki COSTART terimleri olan hastalar bu kategoride sınıflandırılmıştır: akinezi, çark sertliği, ekstrapiramidal senrdom, hipertoni, hipokinezi, maske yüz, tremor. 3 Aşağıdaki COSTART terimleri olan hastalar bu kategoride sınıflandırılmıştır: akatisia, hiperkinezi. 4 Aşağıdaki COSTART terimleri olan hastalar bu kategoride sınıflandırılmıştır: bukkoglosal sendrom, koreoatetosis, diskinezi, tardif diskinezi 5 Aşağıdaki COSTART terimleri olan hastalar bu kategoride sınıflandırılmıştır: hareket bozukluğu, miyoklonus, seğirme

22 Diğer yan etkiler: Aşağıdaki tablo sabit dozların kullanıldığı bir şizofreni çalışmasından alınan veriler kullanılarak diğer yan etkilerin dozla ilişkilerini göstermektedir. Üç sabit doz aralığı grubunda ve plasebo grubunda tedaviye bağlı yan etkilerin görüldüğü hastaların yüzdesi sunulmuştur. Veriler plasebo grubu dışarıda bırakılarak Cochran-Armitage testi ile analiz edilmiştir ve tabloda yalnızca istatistiksel olarak anlamlı bir trend izleyen yan etkiler yer almaktadır. Yan etki bildirilen hastaların yüzdesi Yan etki Plasebo (n=68) Olanzapin 5 2,5 mg/gün (n=65) Olanzapin 10 2,5 mg/gün (n=64) Olanzapin 15 2,5 mg/gün (n=69) Asteni Ağız kuruluğu Bulantı Somnolans Tremor Vital bulgularda değişiklikler Olanzapin ortostatik hipotansiyon ve taşikardi ile ilişkilidir. Kilo alımı 6 haftalık plasebo kontrollü bir çalışmada, olanzapin kullanan hastaların %5,6 sında ve plasebo uygulanan hastaların %0,8 inde kilo alımı bildirilmiştir. Olanzapin hastaları ortalama 2,8 kg alırken, plasebo hastalarının vücut ağırlığında ortalama 0,4 kg lık bir azalma görülmüştür; plasebo hastalarının %3 üne kıyasla, olanzapin hastalarının %29 u bazal vücut ağırlıklarının %7 sinden fazla kilo almıştır. Çalışmanın başlangıcında hastaların vücut kitle endeksine (BMI) göre sınıflandırılmaları, BMI i düşük olan hastalarda normal veya aşırı kilolu hastalara göre istatistiksel olarak belirgin bir şekilde daha fazla etkinin ortaya çıktığını göstermiştir; bununla birlikte, kilo alımı her üç olanzapin grubunda da plasebo grubundan fazla bulunmuştur. Uzun dönem olanzapin tedavisi sırasında (ortalama 238 temas günü), olanzapin hastalarının %56 sı bazal kilolarının %7 sinden fazla kilo alımı kriterini karşılamıştır. Uzun dönem tedavi süresince ortalama kilo alımı 5,4 kg olarak tespit edilmiştir. Laboratuar değişiklikleri Olanzapinin pazarlama öncesi değerlendirmeleri asemptomatik SGPT, SGOT ve GGT yükselmeleri ile bir ilişki bulunduğunu ortaya koymuştur. Olanzapin uygulaması, aynı zamanda, serum prolaktininde artış, hastaların %0,3 ünde eozinofil sayısında asemptomatik yükselme ve CPK artışı ile de ilişkili bulunmuştur.

23 Diğer psikotropik bileşiklerle ortaya çıkan nötropeni ve birçok hayvan modelinde olanzapin kullanımıyla ortaya çıkan lökopeni bulgusu göz önüne alındığında, olanzapinin pazarlama öncesi çalışmalarında hematolojik parametrelerin değerlendirilmesinde özel bir dikkat sarfedilmiştir. İlacın pazarlama öncesi veritabanında olanzapin tedavisiyle ilişkili klinik olarak anlamlı nötropeni riski görülmemiştir. EKG değişiklikleri Plasebo karşılaştırmalı çalışmalarda yapılan gruplar arası karşılaştırmalar, QT, QTc ve PR aralıkları da dahil olmak üzere potansiyel olarak önemli EKG değişikliklerinin görüldüğü hastaların oranı açısından olanzapin ve plasebo grupları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmamıştır. Plasebo grubundaki hastaların kalp hızında bir değişiklik ortaya çıkmamış, ancak olanzapin grubundaki hastalarda kalp hızında dakikada ortalama 2,4 atımlık bir artış görülmüştür. Bu hafif taşikardi eğilimi olanzapinin ortostatik değişiklikler oluşturma potansiyeli ile ilişkili olabilir. Olanzapinin yan etki profili aşağıdaki şekilde özetlenebilir: Kan ve lenfatik sistem bozuklukları: Sık (%1-10): Eozinofili. Nadir (% ): Lökopeni. Çok nadir (<%0.01): Trombositopeni. Metabolizma ve beslenme bozuklukları: Çok sık (>%10): Kilo alımı. Sık (%1-10): İştah artışı. Glukoz ve trigliserid düzeylerinde artış. Çok nadir (<%0.01): Çok nadiren de olsa, kimi zaman ketoasidoz veya komayla ilişkili olarak bazıları ölümle sonuçlanabilen hiperglisemi ya da diyabette kötüleşme bildirilmiştir. Sinir sistemi bozuklukları: Çok sık (>%10): Somnolans. Alzheimer hastalığı bulunan kişilerin katıldığı çalışmalarda duruş bozukluğu gözlenmiştir. Sık(%1-10): Baş dönmesi, akatizi. Nadir (% ): Olanzapin tedavisi uygulanan hastalarda nadiren de olsa epileptik nöbetler bildirilmiştir. Bu vakaların çoğunda nöbet öyküsü ya da nöbetlere karşı yatkınlığı arttıran faktörler belirlenmiştir. Çok nadir (<%0.01): Olanzapin kullanan bazı vakalarda Nöroleptik Malign Sendrom bildirilmiştir.

24 Kardiyak bozukluklar: Sık olmayan (%0.1-1): Hipotansiyon ya da senkop ile birlikte veya tek başına brakikardi. Vasküler bozukluklar: Sık (%1-10): Ortostatik hipotansiyon. Gastrointestinal bozukluklar: Sık (%1-10): Kabızlık ve ağız kuruluğu dahil olamak üzere hafif ve geçici nitelikte antikolinerjik etkiler. Çok nadir (<%0.01): Pankreatit. Karaciğer ve safra yolları bozukluklar: Sık (%1-10): Karaciğer transaminazlarında (ALT,AST) özellikle erken tedavide asemptomatik geçici yükselmeler. Çok nadir (<0.01): Hepatit. Deri ve subkütan doku bozuklukları: Sık olmayan (%0.1-1): Işığa duyarlılık reaksiyonu. Nadir: (% ): Döküntü. Genel bozukluklar ve uygulama bölgesindeki sorunlar: Sık (%1-10): Asteni, ödem. Üreme sistemi ve meme bozuklukları: Çok nadir (<%0.01): Priapizm. Araştırmalar: Çok sık (>%10): Plazma prolaktin düzeyinde artış; ancak klinik belirtilerle (örn. jinekomasti, galaktore ve memede büyüme) nadiren karşılaşılmıştır. Hastaların çoğunda tedaviye devam edilmesine rağmen düzeyler normale dönmüştür. Sık olmayan (%0.1-1): Kreatinin fosfokinaz düzeyinde artış.

25 4.9- Doz AĢımı: (1-4) İnsanlarda deneyim 3100 den fazla hasta ve/veya normal deneğin dahil edildiği pazarlama öncesi çalışmalarda, 67 hastada istemli ya da istemsiz olanzapin doz aşımı tespit edilmiştir. Belirlenen en yüksek dozu (300 mg) alan hastada bildirilen semptomlar yalnızca uyku hali ve kötü telaffuzlu konuşma olmuştur. 300 mg alan hasta da dahil olmak üzere, hastanelerde incelenen sınırlı sayıdaki hastada laboratuar analizlerinde ya da EKG de herhangi bir değişikliğe rastlanmamıştır. Aşırı doz alımını takiben vital bulgular genellikle normal sınırlar içinde kalmıştır. Olanzapinin pazara verilmesinden sonraki ilk iki yıl içinde, olası veya kesin 178 doz aşımı vakası (1500 mg a varan dozlarda) bildirilmiştir. Vakaların %76 sında doz aşımı ile ilişkili semptomlar bildirilmiş, ancak %24 ünde doz aşımı ile ilişkilendirilebilecek bir semptom bildirilmemiştir. Semptomatik hastalarda sıklığı >/=%10 olan semptomlar ajitasyon/sinirlilik, disartri taşikardi, çeşitli ekstrapiramidal semptomlar ve bilinç seviyesinde azalma olarak belirlendi. Daha az sıklıkla bildirilen semptomlar potansiyel olarak ciddi medikal problemlerdi: Aspirasyon, kardiyopulmoner arrest, kardiyak aritmi (supraventriküler taşikardi ve bir hastada sinüs ritmi durmuş, ama spontan olarak tekrar geri gelmiştir), deliryum, olası nöroleptik maling sendrom, koma, solunum depresyonu/arrest, konvulsiyon, hipertansiyon ve hipotansiyon. Olanzapin doz aşımı ile ölüm bildirilmiştir. Bir ölüm vakasında, alınan olanzapin dozunun 450 mg gibi düşük bir doz olduğu; bir başka vakada ise 1500 mg olanzapinin akut alımından sonra fatalitenin görülmediği bildirilmiştir. Doz aşımı tedavisi Birden fazla ilaç alınmış olma olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır. Akut doz aşımı durumunda, entübasyon da dahil olmak üzere, hastanın hava yolu açık tutulmalı, yeterli oksijenasyon ve ventilasyonun sağlandığından emin olunmalıdır. Gastrik lavaj (entübasyondan sonra, hastanın bilinci yerindeyse) ve laksatiflerle birlikte aktif karbon uygulaması düşünülmelidir. Aktif kömür uygulamasının olanzapinin biyoyararlanımını %50 ile %60 oranında azalttığı gösterilmiştir. Aşırı doz alımını takiben ortaya çıkabilecek nöbetler veya baş ve boynun distonik hareketleri kusmanın indüklenmesiyle birlikte aspirasyon riski yaratabilir. Kardiyovasküler monitörizasyon hemen başlatılmalı ve olası aritmilerin tespiti için elektrokardiyografik monitörizasyon da buna dahil edilmelidir. Olanzapinin spesifik antidotu bulunmamaktadır. Bu nedenle uygun destek tedavisine başlanmalıdır. Hipotansiyon ve dolaşım kollapsı intravenöz sıvılar ve/veya sempatomimetik ajanlar gibi uygun yöntemlerle tedavi edilmelidir (Olanzapinin neden olduğu alfa-blokajında beta stimülasyonu hipotansiyonu şiddetlendirebileceğinden, beta-agonist etki gösteren epinefrin, dopamin veya diğer sempatomimetikler kullanılmamalıdır). Epinefrin, dopamin veya diğer beta antagonistik aktiviteye sahip olan sempatomimetik ajanlar hiptansiyonu kötüleştirecekleri için kullanılmamalıdır. Hasta iyileşene kadar yakından izlenmelidir.