Lupus Tedavisinde Yeni İlaçların Yeri(MMF, Rituximab ve diğerleri) Dr. Nuran Türkçapar Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları-Romatoloji Bilim Dalı Nisan-2011
Lupusun Patogenezi: Genel Bakış GENLER ÇEVRE ANORMAL İMMÜN YANIT + Patojenik otoab DC, MP, PMN, B ve T hücre regülasyon bozukluğu
SLE hastalarının sadece % 15'inde 1 yıl boyunca sürekli mükemmel hastalık kontrolü sağlanmaktadır Non-spesifik immünosupresyondan daha seçici hedeflere yönelik tedaviler Arhthritis Rheum 2009;61:1152-8
Ann Rheum Dis 2011;70 (Suppl 1):i64-6
Euro-Lupus Nefrit Çalışması Gruplar (45 hasta/grup) Konvansiyonel pulse Cyc (0.5g/m 2 /ay x6) Mini-pulse Cyc (0.5g, 2 hf x 6 /toplam 3g) Her iki grubun da idamesi AZA ile Gruplar arasında etkinlik açısından farklılık yok *Ölüm (%11 karşılık %4) *Serum kreatininde iki kat artış (%14 karşılık %11) *End-stage renal hastalık (%5 karşılık %9) *Ortalama serum kreatinin *Proteinüri, malignite *Lupus hasar skoru Houssia et al. Ann Rheum Dis 69:61, 2010
MMF Ön ilaç; Mycophenolic acid Guanozin nükleotitlerinin de-nova sentezinde enzim kontrolü; IMP-DHaz enz inh. T ve B lenfosit çoğalması baskılanır ve antikor sentezi azalır. Adezyon moleküllerinin ekspresyonu azaltır Uyarılabilir nitrik oksit sentazı baskılayarak oksidatif hasarı azaltır
PLN in indüksiyon tedavisinde MMF / Pulse Cyc? Ginzler et al, NEJM, 353:2219,2005 (n=140); 6 ayın sonunda tedavi yanıtları MMF (% 52) > siklofosfamid (% 30) Yan etki MMF<Cyc Ancak çalışma çok eleştiri almıştır 3. yılda BY, hemodiyaliz ve ölüm açısından fark yok
Aspreva Lupus Management Study (ALMS) de Tam ve Parsiyel Remisyon Oranları (n=370) J Am Soc Nephrol 20:1103-12, 2009
(MAINTAIN) İdamede MMF / AZA? 5. yıl sonuçları Euro-Lupus / 105 lupus nefritli hasta; Cyc takiben AZA (2mg/kg/g) / MMF (2g/g) 60 ay Gruplar arasında fark yok Renal alevlenme zamanı Renal alevlenmesin sıklığı (AZA-13, MMF-9) Sistemik alevlenme sıklığı Renal remisyon sıklığı Serum kretininde iki kat artış (AZA-4, MMF-3) Enfeksiyon sıklığı Toksisite nedeniyle kesilmesi (AZA-5, MMF-2) Houssiau et al. Arth Rheum 60:S429, 2009
(227 hastalık) İdamede MMF / AZA? 36 aylık takip sonuçları; progresyon veya relaps AZA %32 > MMF %16 (p<0.003) (İdamede, MMF daha başarılı) Aspreva Lupus Management Study maintenance results: 9. International Congress on Systemic Lupus Erythematosus; Wofsy D et al, June 24-27, 2010; Vancour, British Colombia
Membanöz (Class V) lupus Nefritinin İndüksiyon Tedavisinde IVC ile MMF (n=84) Kidney Int 77:152-60, 2010
MPA / MMF Bulantı %29 %50 Diyare %24 %50 Konstip %38 %23 Uykusuzluk %24 %50 Fetal anomali yüksek yüksek Enfeksiyon yüksek yüksek Lenfoma %1 %1 Gebelik: D
Ocrelizumab %90 insan anti-cd20 monoklonal ab. Renal (BELONG) ve nonrenal (BEGIN) SLE; Ciddi fırsatçı enfeksiyonlar nedeniyle sonlandırılmıştır Curr Opin Investing Drug, 2008;9:1206-15
Rituximab-EXPLORER (Nonrenal) 257 (En az 1 BILAG A veya 2BILAG B) RTX 1000mg (1,15,168, 182. gün) Plasebo (AZT, MMF ve MTX) MCR: RTX %15.9 iken Plasebo da %12.4 PCR: RTX %12.5 iken Plasebo da %17.2 Afrikoamerikan ve Hispaniklerde RTX daha etkili (%33.8 karşılık %15.7); RTX ile immünolojik parametrelerde düzelme Arthritis Rheum 2010;62:211-21
Rituximab-LUNAR (Renal) Daha önce steroid ve MMF kullanan 144 proliferatif nefritli SLE hastası EXPLORER protokolü ile randomize edildi Primer ve sekonder sonlanma noktasında fark yok Yine Afriko-Amerikan ve Hispanikler daha iyi yanıt vermiş ancak istatiksel anlamı yok Arthritis Rheum 2009;S429 (abstract)
Ancak RTX 35 çalışma: 188 SLE hastasında %90 yanıt Konvansiyonel tedavilere dirençli SLE da yanıt RTX; hafif-orta SLE için birinci basamak tedavi tercihi olmasa da şiddetli ve tedavi dirençli hastalarda faydalı olabilir PML uyarısı Yan etki açısından anlamlı artış yok ancak nötropeni ve herpes enf. EXPLORER da yüksek
Epratuzumab Anti-CD22 insan monoklonal ab; %35-45 B hücre azalması 12hf faz IIb çalışması; farklı dozlar (200mg- 3600mg) test edilmiş; 12 hf sonuçları: 600mg/hf: %45.9 1200mg/2 hf: %40.5 Plasebo: %21.1 Faz III çalışmasına geçildi ACR-2010, Atlanta
Belimumab (BLys) B lenfosit stimülatörü (BAFF-R, TACI ve BCMA)) Yüksek BLyS düzeyleri SLE akt. ilişkili İlk çok merkezli faz II; 449 hasta; 1,4 ve 10mg/kg dozları 0, 2. gün ve 4. hafta sonra 4 hf bir olmak üzere 52 hf (%28 ANA seronegatif) Belimumaba ek diğer tedavileri devam SELENA-SLEDAI (SFI) da plaseboyla fark yok Serolojik aktif hastalarda (ANA ve/veya dsdna Ab. +)plaseboya göre anlamlı yanıt; B-hücre sayısı, Ig düzeyleri, C düzelme) 237 hastanın 4 yıllık etkinlik ve güvenirliği yayınlandı Anti-dsDNA ve anti-cl ab. azalma
Belimumab (BLys) Faz III: seropozitif SLE (non-renal) (1 ve 10mg/kg Belimumab; 0,14,28. gün ve her 28 günde bir) / plasebo + standart tedavilerine devam Birincil etkinlik noktası SELENA-SLEDAI en az 4 birim azalması ve yeni BILAG A skorunun eklenmemesi ve hekimin global değerlendirmesinde hiçbir kötüleşme olmaması:
Belimumab (BLys) BLISS-52 (865); Plasebo yanıtı %43.6 1mg/kg da %51.7 10mg/kg da % 57.6 (p=0.0006) BLISS-76 (826); Plasebo yanıtı %33.8 1mg/kg da %40.6 10mg/kg da % 43.2 (p=0.02) Steroid dozlarında belirgin azalma, atak süresinde uzama; ciddi yan etki plasebodan farksız ACR-2009
Belimumab(BLyS)-52 Doz SELENA- SLEDAI (%) p BILAG (%) p PGD (%) P 1mg/kg 51 0.0129 78 0.1064 79 0,0078 10mg/k g 58 0.0006 81 0.0181 80 0.0048 plasebo 44 73 69 Lancet,2011 Feb 26;377(9767):693-4
Benlysta FDA 9.03.2011 onayladı Kusma, diyare ve ateş en sık görülen yan etki Uygulama öncesi antihistaminik öneriliyor Canlı aşılarla uygulanması kontrendike
Faz I-II A-623..anti-BLyS Briocept (BR3-Fc) BAFF-R APRIL..BCMA ve TACI Atacicept..TACI
Co-Stimulasyon Blokajı (CTLA4-Ig) Non-renal (DLE, plörezi veya artrit) 175 hasta Abatacept 10mg/kg; 1,15, 29. gün ve 4 hf bir 1 yıl tedavi: steroid dozu giderek azaltılıyor; alevlenme (yeni bir BILAG A veya BILAG B skoru); Plasebo (%82.5) ile abatecept (%79.7) arasında fark yok Ciddi yan etki; plasebo %6.8 iken abatecept %19.8 SLE nefritinde iki randomize büyük kontrollü çalışma MMF ve CYT ile kombinasyon devam ediyor Arthritis Rheum, 2010;62:3077-87
T-hücreli Hedefler SLE hastalarının T hücrelerinde aktivasyon ve hücre ölüm sinyalizasyonunda birçok anormallikler Mitokondriyal disfonksiyon Reaktif oksijen metabolitlerinin artmasına; ATP nin azalmasına; azalan glutatyonla birlikte proinflamatuar sitokinlerin salınımının artması ve hücre ölümüne N-asetil sistein (NAC); fare lupusunda da iyi sonuçlar; bir Faz 1 / 2 çalışması devam ediyor
mtor T ve B-hücrelerinde hücre içi sinyalizasyonunda birden fazla düzenleyici işlevleri var Endosome re-cycling regülatör genlerin artmış ekspresyonu yoluyla T-hücre reseptörüyle ilişkili sinyal proteinlerinin ekspresyonu artar; hücre içi kalsiyum girişi artar ve trozin kinaz ekspresyonu değişir Rapamycin, gen transkripsiyonu ve çoklu hücresel metabolik yolları etkileyerek mtor ile etkileşime girer Bu fare lupus modelinde ve küçük bir pilot çalışmada (9 refrakter SLE hastasında) rapamycinin etkinliği ve güvenliği kanıtlanmıştır. Bir faz 2 klinik çalışma SLE tedavisinde rapamycin etkinliğini değerlendirmek için devam etmektedir
İnterferon İnhibisyonu Tip I interferonlar (IFNα) IFN düzeyleri SLE hasta alt gruplarında yüksektir ve hastalık aktivitesi ile ilişkilidir Aşırı IFN doğal ve adaptif immünitenin (DC, T ve B hücreleri) üzerindeki periferik toleransı kırar SLE da faz 1 doz ayarlama çalışmada anti-ifn monoklonal antikor tedavisi, tek bir dozla etkileri değerlendirildiğinde; sinyalizasyon yolağında (BAFF, TNF, IL-10, IL-1, ve GM-CSF) faydalı etkileri gözlenmiştir; bazı dozlarda SLEDAI açısından klinik yararı var Şu anda faz 2 aşamasında iki çalışmada SLE da anti-ifn monoklonal ab devam ediyor
IL-6 Res. İnhibisyonu Aktif SLE hastalarında, idrarda IL-6 salgılanmasına artarken tedavi sonrası azalmaktadır Orta derecede aktif hastalığı (SELENA-SLEDAI skoru 3 ila 10 arasında veya aktif GN olan) 16 hastaya haftada iki kez 12 hafta boyunca, (2, 4, ve 8 mg / kg) üç farklı dozda tocilizumab uygulanmış; inflamatuvar göstergeler ve oto-ab düzeylerinde azalma sağlamıştır. Hastalık aktivitesi (20. hf da SELENA-SLEDAI başlangıçta 9.5 iken 5.5'e) önemli ölçüde azalmıştır. Hastaların hemen tümünde dozla ilişkili yüksek oranda nötropeni ve enfeksiyon kaydedilmiştir Arthritis Rheum, 2010;62: 542-52
CsA ve Cy, 12 aylık prednizon tedavisinden daha iyi n=42 Relaps -CsA > IV Cy>Pred Cy 2 ay X 6 kür CsA 11 ay Alterne pred Austin, H. A. et al. J Am Soc Nephrol 2009;20:901-911
Mycophenolate mofetil + Tacrolimus + Steroid (çoklu hedef) karşı IV cyclophosphamide (CTX) in Lupus Nefritinde Tam Remisyon Sağlanabilirliği (n=40) J Am Soc Nephrol 19:2001-10, 2008