AKUT PROMYELOSİTER LÖSEMİ-APL DE GÜNCEL DURUM Ülkü Ergene Celal Bayar Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji BD, Manisa Akut myeloid lösemi non-lenfoid hematopoetik prekürsör hücrelerin malign tümörüdür. 2009 yılında yaklaşık 12.810 hastaya akut myeloid lösemi tanısı konmuş ve 9000 hasta bu hastalıktan ölmüştür. Bu ölümcül hastalığın alt gruplarından biri olan Akut Promyelositer Lösemi- APL tedavisinde son yıllarda çok önemli gelişmeler kaydedilmiştir. APL karekteristik morfolojisi ve belirgin kanama diyatezi ile diğer French-American-British (FAB) morfolojik subgruplarından farklı bir yerdedir. 15. Kromozomdaki promyelocytic leukemia (PML) geni ile 17. Kromozomdaki retinoic acid receptor (RAR) alpha geni nin translokasyonu bir füzyon protein ürünü yapar, bu durum t(15;17), polymerase chain reaction (PCR) kullanılarak kantitatif olarak takip edilebilir. Bu kromozomal bozukluk, hastalığa tanı koymak ve kesin moleküler remisyonu teyid etmekte kullanılır. APL hastalarında, kanama diyatezine bağlı erken indüksiyon mortalitesini en aza indirmek için t(15;17) genetik sonucunu beklemeden all-trans retinoic asit (ATRA) başlanması önemlidir. Blastların morfolojik görünümü, immünfenotipleme ve/ veya yaygın damariçi kanama (YDK-DIC) şeklindeki kanama diyatezi ile APL tanısı almış hastalara moleküler teyid beklenmeksizin derhal ATRA ve antrasiklin başlanmalıdır. Hastanın müracaatındaki klinik bulguları ve kemik iliğinin morfolojik değerlendirilmesi sonucu konulan APL tanısı, FISH veya PCR ile teyit edilmesse ATRA kesilecek ve standard AML indüksiyon tedavisine devam edilecektir. APL de İndüksiyon Tedavisi Son zamanlarda, APL de klinik gözlemler yanısıra, iyi planlanmış ulusal ve uluslararası çalışmalar yapılmıştır. Yapılan çalışmaların ışığında bu ölümcül hastalıkta başarı oranımız yüz güldürücü şekilde artmaktadır. Bu konudaki yapılan çalışmalara göz atarken ilk dikkat çekici bilgi, 1988 Shanghai da tek ilaç olarak ATRA nın tam remisyon oranının %85 olarak bildirilmesi. Daha sonra çalışmalar artarak devam etmiştir. The first North American Intergroup çalışması, tek başına ATRA ile tam remisyon oranını %70 olarak teyid etmiştir ki, bu oran geleneksel doz cytarabine (Ara-C) ve daunorubicin ile sağlanan orana eşittir. The French APL 93 çalışması, ATRA yı takiben kemoterapi (Ara-C ve daunorubicin) ile ATRA ya ilaveten kemoterapiyi karşılaştırmıştır. Tam remisyon oranı her iki kolda %92, fakat 2 yılda relaps oranı ATRA ya ilaveten kemoterapi uygulanan grupta %6 diğer grupta %16 olarak bulmuştur. Italian GIMEMA 93 çalışmasında ve Spanish PETHEMA LPA94 çalışmasında, İndüksiyon tedavisinde ATRA ve idarubisin ile tam remisyon %95 olarak bulunmuştur. Sanz ve arkadaşları PETHEMA LPA94 çalışmalarının sonuçlarına göre, risk belirlenmesini yalnızca hastanın gelişindeki beyaz küre (BK) ve trombosit sayısına bağlamıştır. İndüksiyon sırasında ölümü belirleyen faktörler BK >10,000/ mcl, yaş>60, kreatinin >=1.4 ve erkek cins olarak değerlendirilmiştir. 2006 da Ades ve arkadaşları, French APL2000 çalışmasının sonuçlarını yayınladılar. BK>10,000/ mcl ve 60 yaş üstü olan hastaların hepsi cytarabine aldı. 60 yaş altı BK<10,000/mcL 340 hasta, 102 XXXVI. Ulusal Hematoloji Kongresi
ATRA ve daunorubicin indüksiyon tedavisine cytarabine alan ve almayanlar olarak randomize edildi. Randomize gruplarda tam remisyon oranları benzer iken (Ara-C alan %99, almayan %94), cytarabin alanlar da kümülatif relaps oranı 2 yıl daha az bulundu, bu durum yaşam oranı düzeldi şeklinde değerlendirildi (Ara-C alan %93 almayan %79 ). PETHEMA 99 ve French LA 2000 çalışmalarındaki sonuçların birleşik analizinin yeni raporu; <65 yaş, BK<10,000/mcL hastalarda tam remisyon oranını benzer olarak buldu. Fakat 3 yıllık relaps oranı PETHEMA çalışmasında (%4.2) oranı ile cytarabin içeren rejimlerden (%14.3) daha düşük (P=0.03) bulunmuştur. Bununla birlikte BK>10,000 /mcl hastalar için Ara-C içeren rejimler (%95 e karşı %84) daha iyi tam remisyon oranına sahip ve 3 yıllık yaşam (%92 e karşı %81) daha iyi bulunmuştur. Çalışmalarda induksiyon tedavisinde ATRA ya ek olarak daunorubucin ve cytarabine ve ATRA ya ek olarak tek başına idarubicin kullanımı da karşılaştırılmıştır. Bütün bu çalışmalar ışığında kanıta dayalı tedavi olarak; ATRA ya eklenen antracycline temelli kemoterapi kombinasyonu yeni tanı APL için güncel standart yaklaşım olarak kabul görmüştür. BK sayısı =>10,000/mcL olan hastalar yüksek risk olarak, < 10,000/mcL olanlar düşük veya orta risk olarak düşünülür. Başlangıç indüksiyonda düşük veya orta risk hastalar (<10,000/mcL) için öneriler; ATRA ya ek olarak idarubucin tek başına veya ATRA ek olarak daunorubicin ve cytarabine veya klinik çalışmaya katılma şeklindedir. Bu ilaç önerileri randomize kontrollü çalışmalara dayanmaktadır. Yüksek risk hastalar için net olmayan öneri ise; ATRA ya ek idarubusin yerine ATRA ya ek daunorubicin ve cytarabindir, çünkü bu gruplarda tam remisyon oranları karşılaştırılabilir ama 3 yıllık yaşam oranları cytarabin alan grupta daha iyi. 2004 de Shen ve arkadaşları tek ilaç ATRA ya karşı tek ilaç arsenic trioxide (ATO) veya her iki ilacın kombinasyonu sonuçlarını yayınladılar. Her üç kolda da tam remisyon oranları %90 ı aştı. Ancak PML/RAR alpha füzyon protein azalması, kantitatif PCR ile ölçüldü ve kombinasyonda anlamlı derecede daha yüksek bulundu. Hematolojik iyileşme daha hızlı ve relapssız yaşam 18 ayda daha iyi idi. Estey ve arkadaşları 25 düşük ve orta risk APL de ATO ve ATRA kombinasyonunu tedavide kullandı. 19 yüksek riskli hasta da, indüksiyonda aynı rejimlere bir gün gemtuzumab ozogamicin 9mg/m2 ile eklenerek tedavi edildi, Tam remisyon düşük riskli 25 hastanın 24 ünde ve 19 yüksek riskli hastanın 15 inde başarıldı. Klavuzlar, antrasiklin tedavisini tolere edemeyen hastalar için ATRA ya ATO ilavesini alternative olarak öneriyor. Bu indüksiyon rejimi özellikle >60 yaş APL hastaları için önemlidir. Yine Klavuzlar, yüksek risk hastalarda veya lökosit sayısı indüksiyon tedavisi sırasında 30,000 i aşar ise bu indüksiyon tedavisine gemtuzumab ilavesinin düşünülmesini tavsiye ediyor. APL İndüksiyon Tedavisi Sırasında Destek Tedavi: APL tedavisi sırasında; fizyolojik anormallikler, sıvı retansiyonu, dispne, epizotik hipotansiyon, pulmoner infiltrasyon ve ATRA SENDROMU- differentiation syndrome olarak adlandırılan pulmoner veya perikardiyal effüzyon gibi semptomlar sıktır. ATRA Sendromu, ATRA veya ATO nun tek ilaç veya kombinasyonunda ortaya çıkan bir komplikasyondur. Hemoraji ile beraber ATRA Sendromu, indüksiyon tedavisi sırasında ciddi ölüm sebebidir. Bu komplikasyonda anahtar nokta, erken farketmek ve hemen steroid başlamaktır. DIC tedavisinde yapılması gerekenler; agresif trombosit (=>50,000/mcL olacak şekilde), fibrinojen, kriyopresipitat ve taze donmuş plazma (TDP) vermektir. ATRA Sendromu Ateş, sıklıkla artan BK sayısı >10,000/mcL, nefes darlığı, hipoksemi, plevral ve perikardiyal effüzyon ile kendini gösterir. İlk işaret ve semptomlarda (hipoksi, pulmoner infiltrasyon, perikardiyal veya plevral effüzyon) derhal dexamethasone başlanmalıdır (10mg 2x1). Arsenic trioxide takibi; Tedavi öncesi EKG QTc intervali değerlendirilir 3-7 Kasım 2010, Belek, Antalya 103
Elektrolit Ca, K, Mg ve kreatinin ölçülür Tedavi sırasında K 4 meq/dl üzerinde kalmalıdır Mg 1.8 mg/dl üzerinde kalmalıdır QTc intervali >500milisaniye olacak şekilde tekrar değerlendirilmelidir. Klavuzlar ATRA sendromunu önlemek için BK >30,000/mcL olan hastalarda profilaktik steroid kullanımını önermektedir. APL de Konsalidasyon-Postremisyon Tedavisi Kemik iliği değerlendirmesi, remisyon tedavi sonrası 4-6 hafta geçtikten sonra ve kan sayısı düzelince önerilir. APL de konsalidasyon tedavisinde amaç morfolojik ve sitogenetik değişimi moleküler remisyona çevirmektir. Yüksek riskli hastalar için cytarabine önerilir, yaşlı hastalar için ve böbrek bozukluğu olan hastalar için doz ayarlanmasına ihtiyaç olabilir. APL de Postkonsalidasyon ve İdame Tedavisi Konsalidasyon tedavilerini takiben hastanın kemik iliği örneklerinde RT-PCR teknikleri kullanılarak moleküler remisyonda olduğu değerlendirilir. PCR negative olanlara 1-2 yıl 6-mercaptopurine (6-MP) ve methotrexate ilave edilerek ATRA idame tedavisi önerilir. İdame tedavinin yeri, özellikle düşük risk, konsalidasyon sonrası moleküler remisyon sağlanan hastalarda net değildir RT-PCR takibi, konsalidasyon tamamlanıp moleküler remisyon sağlanana kadar kemik iliğinde yapılmalıdır. Sonrasında her nekadar ilik örneklerinin kullanımı takip tekniği olarak daha hassas ve relaps işaretini daha erken verebilirse de PCR takibi periferik kandan yapılabilir. Hassasiyet seviyesini belirlemek için test aynı laboratuarda yapılmalıdır. ATRA ve ATO sinerjik etkilidir ve konsalidasyon sırasında ATRA almayan hastalarda kombinasyon kullanımı düşünülebilir. Relaps APL hastasının küçük bir grubu santral sinir sistemi-sss bulguları gösterir. Bu nedenle klavuzlar ikinci morfolojik remisyondaki hastalara SSS profilaksisi olarak IT tedavi önerir. İkinci tedavi sonrası moleküler remisyon sağlanan hastalarda, şayet yüksek doz tedavi için kontendikasyon yoksa otolog KİT (kök hücre nakli) önerilir. Klavuzlar, allojeneik transplantı dirençli hastalar için yedekte tutmayı önerirler. KİT yapılması kontendike olan ikinci tam yanıtdaki hastalar, klinik çalışmalara dahil değilse, 6 kür ATO ile tedaviye devam edilir. Klavuz önerisi; ATO tedavisi sonrası 6 ay içinde relaps olan hastalar için gemtuzumab verilmesidir. Transplant (OKIT, AKİT) adayları için gemtuzumab kullanımında dikkat edilmeli çünkü karaciğerin Veno-occlusive hastalık riskini artırır. Son bilimsel araştırmalar değerlendirildiğinde 2010 klavuzunu aşağıdaki tablolar ile kolay kullanılabilir şekilde anlatabiliriz. Akut Lösemi Hastası Kliniğe Geldiğinde Yapılması Gerekenler Hikaye ve Fizik Muayene Tam Kan, Periferik Yayma, Biyokimya PT, aptt, Fibrinojen Kemik İliği aspirasyon, biyopsi ve sitogenetik değerlendirme İmmünfenotipleme ve Sitokimyasal değerlendirme c-kit, FLT3-ITD, NPM, CEBPA mutasyonlarının bakılması Semptomatikse Lumber Ponksiyon Kardiyak inceleme (kardiyak hikaye veya öncesinde antrasikin kullanımı varsa) Santral Venöz Katater takılması HLA tiplemesi (KİT için major kontrendikasyon yoksa) Kötü riskli hastalarda kardeş verici yoksa alternatif verici aranması Relaps APL ye Yaklaşım: Konsalidasyon sonrası moleküler pozitif kalan veya sonrasında moleküler relaps olan hastalara Arsenic trioxide tavsiye edilir. 104 XXXVI. Ulusal Hematoloji Kongresi
M3 MORFOLOJİSİ ve t(15 ;17) POZİTİF ANT- RASİKLİNİ TOLERE EDEMEYECEK HASTALAR İÇİN TEDAVİ (İNDÜKSİYON)ATRA 45mg/m2 günde 2 dozda PO + Arsenik trioksit 0.15mg/kg IV gün kemik iliğinde remisyon olana kadar devam 4-5 hafta sonra kemik iliği değerlendirme Tam remisyon sağlanmış ise ATRA 45mg/m 2 /gün 2 dozda oral 2 hafta boyunca 4 haftada bir ve 7 kür + Arsenik trioksit 0.15 mg/kg IV/gün haftada 5 gün, 8 haftada 4 hafta ve toplam 4 kür M3 MORFOLOJİSİ ve t(15 ;17) POZİTİF ANT- RASİKLİNİ TOLERE EDEBİLECEK HASTALAR İÇİN TEDAVİ YÜKSEK RİSKLİ (BK>=10,000) HASTALAR KLİNİK ÇALIŞMAYA DAHİL DEĞİL- SE 2 SEÇENEK VAR 1- (İNDÜKSİYON)ATRA 45mg/m2 + daunorubisin 60mg/m 2 + sitarabin 200mg/m2 Arsenik Trioksit 0.15mg/kg/gün x5 gün 5 haftada 2 kür sonra ATRA 45mg/m2 x 7 gün + daunorubisin 50mg/m2 x 3 gün 2 kür veya Daunorubisin 60mg/m2 x 3 gün + sitarabin 200mg/m2 x 7 gün 1 kür sonra Sitarabin 1.5-2 g/m 2 12 saatte bir 5 gün + daunorubisin 45mg/m2 x 3 gün 1 kür 5 doz IT kemoterapi veya 2- (İNDÜKSİYON) ATRA 45mg/m 2 + İdarubisin 12mg/m 2 2, 4, 6, 8. günler ATRA 45mg/m2 + İdarubisin 5mg/m 2 ve cytarabin 1gr/m 2 4 gün 1 kür sonra ATRA 15 gün + Mitoksantron 10mg/m 2 /gün 5 gün 1 kür sonra ATRA 15 gün + İdarubisin 12mg/m 2 1 doz + Cytarabin 150mg/m 2 /8 saat 4 gün 1 kür M3 MORFOLOJİSİ ve t(15;17) HASTADA TEDAVİ ANTRASİKLİNİ TOLERE EDEBİLECEK DÜŞÜK/ORTA RİSK (BK<10,000) HASTALAR KLİNİK ÇALIŞMAYA DAHİL DEĞİLSE 2 SEÇE- NEK VAR 1- (İNDÜKSİYON) ATRA 45mg/m2 + İdarubisin 12mg/m2 2, 4, 6, 8. günler ATRA 45mg/m2 15 gün + İdarubisin 5-7mg/m2 4 gün 1 kür sonra ATRA 15 gün + Mitoksantron 10mg/m2 5 gün 1 kür sonra ATRA 15 gün + idarubisin 12mg/m2 1 doz x 1-2 kür veya 2- (İNDÜKSİYON) ATRA 45mg/m2 + Daunorubisin 60mg/m2 3 gün + Sitarabin 200mg/m2 7 gün Daunorubisin 60mg/m2 3 gün + Sitarabin 200mg/m2 7 gün 1 kür sonra Sitarabin 1gr/m2 12 sattte bir 4 gün + daunorubisin 45mg/m2 3 gün 1 kür APL de Konsalidasyon Sonrası Tedavi ve Takip Konsalidasyon sonrası Moleküler PCR negatif ise İdame Tedavisi 1-2 yıl sürer ATRA +- (6-merkaptopürün + methotraksat) 2 yıl PCR 3 ayda bir kontrol PCR pozitif ise 4 hafta içinde PCR tekrarı ile komfirme et PCR yine pozitif ise ilk relaps tedavisini yap Konsalidasyon sonrası Moleküler PCR pozitif ise 4 hafta içinde PCR tekrar komfirme et PCR negatif ise 2 yıl ATRA+- (6 merkapto + methotraksat) PCR pozitif ise ilk relaps tedavisini yap 3-7 Kasım 2010, Belek, Antalya 105
APL Remisyon Sonrası Tedavi İlk Relaps Arsenik trioksit +- ATRA İkinci Remisyon (morfolojik) sağlanınca SSS profilaksisini düşün PCR negatifse Transplant adayı ise otolog hematopoetik kök hücre nakli yap PCR negatif Transplant adayı değilse Arsenik trioksit ile 6 kür konsalidasyon PCR Pozitifse Transplant adayı ise kardeş veya alternatif verici ile AKİT PCR Pozitifse Transplant adayı değilse klinik çalışmalar veya gemtuzumab ozogamicin İlk Relaps Arsenik trioksit +- ATRA İkinci Remisyon sağlanamassa Gemtuzumab ozogamicin Klinik çalışmalar veya kardeş verici veya alternatif verici ile AKİT Kaynaklar 1. Tallman MS., Andersen JW., Schiffer CA., Frederick R. Appelbaum, James H. Feusner,at al. All-trans retinoic acid in acute promyelocytic leukemia:longterm outcome and prognostic factor analysis from the North American Intergroup protocol. Blood. 2002; 100:4298-4302. 2. Fenaux P., Chastang C., Chevret S., Sanz M. at al. A Randomized Comparison of All Transretinoic Acid (ATRA) Followed by Chemotherapy and ATRA Plus Chemotherapy and the Role of Maintenance Therapy in Newly Diagnosed Acute Promyelocytic Leukemia. The European APL Group. Blood. 1999; 94:1192-1200. 3. Mandelli F., Diverio D., Avvisati G., Luciano A. at al. Molecular Remission in PML/RARa-Positive Acute Promyelocytic Leukemia by Combined All-trans Retinoic Acid and Idarubicin (AIDA) Therapy. Blood. 1997;90,: 1014-1021. 4. Sanz MA., Martı n G., Gonza lez M., Leo n A., at al. Risk-adapted treatment of acute promyelocytic leukemia with all-trans-retinoic acid and anthracycline monochemotherapy: a multicenter study by the PETHEMA group. Blood. 2004;103:1237-1243. 5. Sanz MA., Lo Coco F., Martı n G., Avvisati G., Rayo n C., Barbui T., at al. Definition of relapse risk and role of nonanthracycline drugs for consolidation in patients with acute promyelocytic leukemia: a joint study of the PETHEMA and GIMEMAcooperative groups. Blood. 2000;96:1247-1253. 6. Adès L., Chevret S., Raffoux E., BottonS., at al. Is Cytarabine Useful in the Treatment of Acute Promyelocytic Leukemia? Results of a Randomized Trial From the European Acute Promyelocytic Leukemia Group. J Clin Oncol. 2006;24:5703-5710. 7. Ade`s L., Sanz MA., Chevret S., Montesinos P., Chevallier P. at al. Treatment of newly diagnosed acute promyelocytic leukemia (APL): a comparison of French-Belgian-Swiss and PETHEMAresults. Blood. 2008;111:1078-1084. 8. Sanz MA., Montesinos P., Rayo n C., Holowiecka A., at al. Risk-adapted treatment of acute promyelocytic leukemia based on all-trans retinoic acid and anthracycline with addition of cytarabine in consolidation therapy for high-risk patients: further improvements in treatment outcome. Blood. 2010;111(25):5137-5146. 9. Blamble D, Estrov Z, Wierda W, Ferrajoli A, Verstovsek S, Garcia-Manero G, Cortes J, Kantarjian H. Effective treatment of acute promyelocytic leukemia with all-trans-retinoic acid, arsenic trioxide, and gemtuzumab ozogamicin. J Clin Oncol. 2009;27:504-510. 10. Kelaidi C, Chevret S, De Botton S, Raffoux E, Guerci A. at al. Improved outcome of acute promyelocytic leukemia with high WBC counts over the last 15 years: the European APL Group experience. J Clin Oncol. 2009;27:2668-2676. 11. National Comprehensive Cancer Network. Clinical Practice Guidelines in Oncology. Acute Myeloid Leukemia. www.nccn.org 2010. 106 XXXVI. Ulusal Hematoloji Kongresi