T.C. EGE Ü. Na- UZMANLIK TE. Dr. Ömer BERK

T.C. EGE Ü HASH ERGENLERDE Na- UZMANLIK TE Dr. Ömer BERK 2009 i

T.C. HASH ERGENLERDE Na- Dr. Ömer BERK 2009 ii

... 1 ÖZET... 2 ABSTRACT... 5... 8... 10 1. Tiroit bezi... 10 2.... 15 2.1.1.... 16 2.1.2. Patoloji... 18... 18 2.1.2.2. Otoimmün Tiroit... 22 2.1.2.2.1. Tiroglobulin... 22 2.1.2.2.2. TSH reseptörü:... 23 2.1.2.2.3. Tiroit Peroksidaz:... 24 2.1.2.2.4.... 25 2.1.2.3. Otoimmün Tiroit... 26 2.1.2.4.... 27 2.1.3.Etyopatogenez ve Predisposan Faktörler... 34 2.1.4. Klinik bulgular:... 35 2.1.6.... 42 2.1.7.... 45 2.1.8. Tedavi... 46 3. HASTALAR ve METOD... 50 3.1.Örneklem ve Veriler... 50... 51 3.2.1. Hormon Ölçümleri... 51 3.2.2.Anti Tiroit Antikorlar... 52 i

3.3. Tiroit görüntülemesi:... 52... 53... 53 4. BULGULAR... 54... 56... 58... 61 5.... 67 SONUÇLAR... 76 KAYNAKLAR:... 79 ii

TABLOLAR Tablo 3-4... 52 Tablo 3-2 Dünya Sa t bezinin... 53 Tablo 4-... 54 Tablo 4- -... 55 Tablo 4- ri (n=101)... 56 Tablo 4- t fonksiyonunun... 56 Tablo 4-5 t fonks... 57 Tablo 4-6... 59 Tablo 4-... 64 Tablo 4-... 64 Tablo 4- t... 66 Tablo 5-1... 72 Tablo 5-2... 74 iii

-1 Tiroit bezinin organizasyonu... 10-2 Tiroit... 12-3 Tirodi hormonu sentezinin kontrolü... 13 -... 18 -... 23-6 Tiroit hücresinin kaderi... 30-7 Japon Tiroit... 44 -... 54 - t... 57 -... 58 -... 60 -... 61 -... 62 -... 63 - izlemi... 65 iv

KISALTMALAR ADCC : AIRE : Otoimmün regülatuar geni AITD : Otoimmün tiroit Anti-M : Anti tiroit peroksidaz antikor; mikrosomal antikor Anti-T : Anti tiroglobulin antikor APC : Antijen sunucu hücreler APS : Otoimmün Poliglandüler Sendrom DIT : Diioditirozin DNA : Deoksiribonükleikasit EDF : ER : Endoplazmik Retikulum GIS : Gastrointestinal Sistem HLA : Human Lökosit Antijeni - Major Histokompitebilite Kompleksi (MHC) I : IFN- : - IGF-I : I : KD : Kilodalton MIT : Monoiodotiroizin MNG : Multinoduler guatr NIS : OTH : Otoimmün tiroit PTU : Propilthiourasil RAIU : RT-PCR : Reverse transkripsyon polimeraz zincir reaksyonu T 3 T 4 : Triiodotironine : Tiroksin TB-Ab; veya TBIIg : TBG : Tiroit TCR : T hücre reseptörü v

TEC : Tiroit epitel hücresi TG : Tiroglobulin TGF- : Transforme edici büyüme faktörü TGHA : Tiroglobulin hemaglütinasyonu TNF- : Tumor nekrozis faktör TRH : Hipofizyotropik Tirotropin Releasing Hormon TS-Ab : TSH-R stimulan antikoru TSH : Tirotropin; tiroit stimulan hormon TSH-R : TSH reseptörü USG : Ultrasonografi : vi

T Anabilim D süresince, özenle, babama, ablama, anneme,. Dr. Timur Köse ye, teren U na asistan 1

ÖZET Hashimoto Tiroiditi nin Çocuk ve Ergenlerde Seyri, Na- L Tiroksin Tedavisinin Antikor Titreleri Üzerine Etkisi ötiroit Hashimoto tiroiditinde Na-L Tiroksin tedavisinin e, büyümesine ve antikor titreleri üzerine 2002- dosya 350±137 günlük 1. izlem dönemi, 786 ±296 günlük 2. izlem dönemi olarak olurken, %13 ile dermatolojik problemler t 4 ü subklinik hipotiroidi %39 u ötiroidi %14 ü hipotiroidi - T, Anti- a kadar izlenen 2

ise ötiroidi olarak izlen se tedavisiz iken, %70 e ve %30 %85 e ve %15 olarak tedavi görenler lehine ik grupta Anti- IU/ml den 252 ye IU//ml (P=0,01). Tedavi almayan grupta da Anti- IU/ml den 136 IU/ml ye alan ve almayan gruplardaki Anti- - Anti-T ve Anti- Anti-T ve Anti- n - hipotiroidili hastalara uzun süreli izlemde 3

, Antitiroid antikorlar, Subklinik hipotiroidizm, Na- L tiroksin 4

ABSTRACT The Clinical Course of Hashimoto Thyroidits in Childhood and Adolescence and The Effect of Na- L Thyroxine Therapy on Thyroid Antibodies The aim of this study is to determine the effect of Na- L thyroxine therapy on the clinical course, antithyroid antibody levels, and growth parameters of children diagnosed as euthyroid Hashimoto thyroditis. The study was executed with the data from 101 cases, who are followed from 2002 to 2008 at Ege University Medical School Pediatric Endocrinology Department with the diagnose Hashimoto Thyoridits with clinical and laboratory findings. The cases were between 4 and 18 years old and their clinical symptoms, anthropometric measures, antithyroid antibody values, thyroid hormone values and thyroid USG results are gathered from their files. The data is grouped into baseline assessment, 1. follow up period (350±137 days), and 2. follow up period (786 ±296 days) The mean age at the diagnosis was 12,3 ± 2,90 and female to male ratio was found 5,7/1. The most common complaint of the patients were lump at front of neck (58%), followed by nervousness 18% and dermatologic problems (13%). Also 33% of male patients and % 28 of the female patients had thyroid disease and/or goiter in his / her family. Study group further divided into two groups namely Treatment positive who are given Na- L thyroxine theraphy and Treatment negative group. Of all the 101 cases, 37% of the patients were referred from other medical centers who are already under Na-L thyroxine theraphy (treatment positive) and the remaining 63% of cases were new cases. 34% of this newly diagnosed group were clinically subclinic hypothyroid %39 were euthyroid and 14% were in hypothyroid status. The baseline anti-thyroid antibody levels (Anti-T and Anti- M), anthropometric measures were all similar in these treated and newly diagnosed group. 5

In theraphy negative group, 15 cases were initially diagnosed as sublclinic hypothroid, of those 13 cases shifted into theraphy positive group, one was hypothyroid and one was euthyroid at the end of the 2. Follow up period. Similarly, 13 of the 20 euthyroid patients in theraphy negative group, was began Na- L thyroxine theraphy during the course of the study, 4 cases were hypothyroid and only 3 patients were still euthyroid at the end of the 2nd.follow up period. This result is consistent wth the literature, that most of the sublinic and euthyroid cases shifted into hypothroid state and required Na-L thyroxine theraphy in long run. Paralel to this finding the theraphy positive group contains just %37 of cases initially whereas at the end of the 1st and 2nd. follow up periods ths ratio is increased up to %70 and %85 respectively. The mean Anti-T values of 30 cases who were in treatment positive group, at baseline 1st and 2nd follow up period, decreased from 472 IU/ml to 252 IU/ml. This decrease were found statistically significant (P=0,01). Smilarly mean Anti-T values of the thraphy negative group decreased from 487 IU/ml to 136 IU/ml yet this decrease was not statistically significant. When both treatment positive and treatment negative groups are compared, the decrease in Anti-T antibodies were found again insignificant. The change in Anti-M antibodies were insignificant for both groups. Anti-T, Anti-M values of the patients at the baseline, 1. follow up period and 2. follow up period and the clinical status of the cases were not related. It is thought that other factors or auto antibodies which we didn t evaluate in this study might effect the clinical status of the patient and made, results hard to interpret. Although Hashimoto tyroiditis may interfere with growth process in childhood, height, weight and BMI measurements at the baseline, 1st and 2. follow up period, were all similar between treatment positive and treatment negative group. This finding is thought to be related that only 8-17 % of the cases were 6

hypothyroid during whole study, and the patient who were under risk of hypothyroidism were treated with Na-L thyroxine. Thyromegali was found 35% of the cases in ultrasonographic assessments. Other findings were parenchyma heterogeneity (45 %) and hypoecogenity (42 %). This study showed that patients with Hashimoto Thyroiditis who are either subclinic or euthyroid became eventually hypothyroid in long term. Although anti-t values are decreased statistically significant in treated patients it was also decreased in non-treated patients. Moreover Anti-M values showed no decrease in both groups. This findings are inconsistent with the literature, yet most of these studies involves adult groups and the number of cases are relatively small. The fact that we did not observed any growth disturbance on both groups, implies the importance of follow up visits and the timing of the treatment. Key Words: Hashimoto Thyroiditis, Childhood, Antithyroid antibodies, Subclinic hypothyroidism, Na- L thyroxine therapy, growth, BMI, weight, follow up 7

G Tiroit bezinin enflamasyonu tiroidit, ç tiroditilerinin büyük bölümünde otoimmün Hashimoto tir [1]. H t Bu ve lam tiroit epitel hücrelerindeki hiperplazi ile ya da azalma anemi gibi birçok bulgunun nedeni olabilir. Hashimoto tiroiditinde hastalar ötiroidi, hipotirodi veya hipertiroidi ar da tiroit bezindeki hasarlanma geri dönü ümsüz olarak kabul edilir hipotiroidizm olsa da, ki sürecinde tiroit epitel hücrelerinde t hipertiroidizme neden olabilir [2]. Hatta muhtemelen tirotropin reseptör, ve roidi ve hipertiroidi gidip gelebilir. Hipotiroidinin ki melidir [3]. h ise letarji,. 8

f boy im de., na, ve dahil edilme kriterlerin Hashimoto tiroiditi, d görülür. alarda 9/1 me artsa da, y ilk tepe dönemi ergenlik dönemidir ve yine oldukça yetersizdir. her tedavi kriterleri olsa da genel olarak kabul gören tedavi kriteri pediatrik endokrinolog, subklinik hiptotiroidinin de tedavi edilmesini savunmaktad r. Ancak verilen bu tedavinin inik seyri üzerine etkisi konusunda Hashimoto tiroiditi nde tedavi gören ve görmeyen olgular büyümesi ve antikor titreleri üzerine etkisinin gözlemlenmesidir. 9

1. Tiroit bezi Tiroit bezi latince (yunan: thyre(ós), kalkan; -oid ek: benzer, gibi) [4]. Tiroit. Vücuttaki en önemli endokrin bezlerden biridir. Bez; sferik, follikül ilen ünitelerden ve zengin bir kapiller yataktan rotein içeren kolloid mevcuttur. Kesitsel olarak t dokusu bir lü tiroit epitel hücreleri 1-1 Tiroid bezinin organizasyonu Kolloid Lenfatik içindeki Kolloid Tiroid Epitel Hücresi Elektron mikroskopik incelemelerde hücrenin apeksinden birçok mikrovilus - psödopotlar psödopotlar sayesinde t hormon sentezinde çok önemli yeri olan iyodinizasyon, ekzositoz ve hormon sekresyonunun ilk yan kolloid resorbsiyonu da Tiroit t bezinde iyot (sodium/iodide symporter=nis) 10

t sody gerekmektedir. NIS geninin transkripsi [5-7]. Aktif transport ile iyodun i pendrin, apical iyodide transporter, gibi moleküller de iyot yot, hücre içine girdikten sonra okside olur ve kolloide. Oksidasyon reaksiyonunda görev alan en önemli enzim Tiroit Perok (TPO). TPO, endoplasmik retikulum da (ER) k TPO yük bir bölümü hücre içindedir. TPO [8]. Myeloperoksidaz ile birçok ortak yönü olan TPO Hem içeren bir enzimdir ve H 2 0 2 du okside eder. TPO arak, tiroglobulin molekülün tirozin Tiroglobulin (TG), tiroit epitel hücrelerinde, granüllü endoplazmik retikulumda sentezlenen bir proteindir. Üstünde birçok tirozin ucu bulunan ve sentezlendikten sonra k TG nin ana görevi tiroit hormonlar i Tiroit hormon sentezinde en kritik basamak, kolloid iyodun; diiyoditirozin (DIT) ve monoiyodotiroizin (MIT) ol glikozile TG deki tirozin Organifikasyon rilen bu olay hücrenin apikal bölümünde Kolloid içindeki iki DIT ile T 4 veya bir DIT ve bir MIT ile T 3 sentezlenir ( - Coupling). Sentezlenen bütün bu moleküller, TG molekülünün bir ; endozomlar ve lizozomun içindeki spesifik proteazlar ile T 4, T 3, DIT ve MIT; TG k rledikçe, T 3 ve T 4 bazolateral yüzeyden, DIT ve MIT 11

için iodotirozinaz ve halogenaz tara ndan deiyodinize edilir ve iyodun yeni sentezlenen TG in organifikasyonunda 1-2 Tiroit hormonunun sentez ve s Lümen Follikül Hücresi 1. TG sentezi ER de gerç 2. TG düz ER da ve golgi c 3. 4. vezikülleri apik 5-6. zal hücre ö ve iodotirozil; iodot 7. TG, fol 8.9. Endositoz ; mikro/ makro pinositoz ile kolloid (psö 10-11 e lizozomlar a 12 Lizozomlar k 13, Fagolizozomlar TG hidrolizine yol açar. 14, Triiodotironine (T 3 ) ve tiroksin (T 4 15, MIT ve DIT deiodinasyonu Sentez basamak TPO, tiroit deki ana mikrozomal antijendir. Hashimoto tiroditi nde antitiroit mikroz k -Tiroit ilaçlardan 12

tiourea, karbimazole ve Propiltiourasil (PTU)); TPO yu inhibe ederek etki gösterir. Tiroit a da tiroit hormonunun t bezindeki TG nin bir G n durumlarda bile TG n tiroit Tiroit bezinin fonksiyonu TSH ile düzenlenir. TSH hücrelerin sentez fo lar ve hücreleri apoptozisden korur. tirotropin releasing hormon ile (TRH) düzenlenir. Tiroit bezinin sentez ürünü olan T 3 ve T 4 ü a. (Negatif geri besleme) 1-3 Tirod hormonu sentezinin kontrolü 13

T 4 ve T 3 T 3 ükleustaki reseptörlere T 4 den 3 ila 5 kat daha etkindir. Bu etkinlik; kalpte Tiroit 14

2. Tiroit Bezinin Otoimmün H Otoimmun tiroit ile ilgili sendromlar 1) Guatr, hipertiroidizm, ve birçok hastada oftalmopati ile giden Graves. 2) Hipotiroidizm veya ötiroidizm ile birlikte seyreden, a Hashimoto tiroiditi (kronik lenfositik tiroidit), (Hastalarda anti-tpo ve anti-tg b -R antikor 3) Tiroit Bu tiroit, immünolojik, tiroit uyaran antikorlar G na y nda TSH reseptörlerini bloke eden Hashimoto tiroiditi nde tiroit olarak, patolojik olarak, ler ve antikor saptama alar mevcuttur [9]. Hashimoto tiroiditi dünyada iyot eksi t artar [10] t fonksiyonunun giderek, t bezinin ve tiroit epiteliyal hücrelerinin apoptozise 15

it titrelerine sahiptir, tiroit diffüz olarak e özgün B l da f infiltrasyonu inflamasyona ve folliküler atrofiye yol açar. Hastalarda orta- fibrozis görülür. Hashimoto tiroiditi olan ç anti-tpo antikorlar (Anti-M) ve anti-tiroglobulin antikorlar (Anti-T) saptanabilir. Anti-M, TPO enzim aktivitesini inhibe eder ve NK Anti-T ise otoimmün Hastalarda Tirotropin Reseptör Blokan Antikorlar da s t atrofisinden ve 2.1.1. Prevalans : Kronik lenfositik tiroidit çocuklarda ve ergenlerde t zi kronik lenfositik tiroiditt -2 sinde ve ergenlerin %4-6 t Kronik lenfositik tiroidit, erkeklere nazaran 2-9 olarak görülür. Her ne kadar içinde de, daha çok sonra ve ergenlerde Kronik lenfositik tiro olarak Kuzey Amerika ve Japonya gibi yüksek oranda iyot tüketen toplumlarda daha [11]. ça alarda [1, 12, 13]. H, 0-50 16

artar. Klinik bulgular ile saptanan olgular toplam ivitesi, ve da Yeni ve daha güvenilir test metot i l akrabalarda da tiroit veya olguda Anti-T ve Anti-M a k, ve ark. [14] 6- ünde tiroidit Anti-T ve Anti-M [12, 13]. Tunbridge ve ark. - 2,7 sinde mevcut veya unda belirgin hipotiroidi, %7,4 ü ünde Anti-M yle, %15 t çocuklarda, Carey ve ark. [15] ünde tiroit unda anormal tiroit boyutu, % 9,3 ünde Anti-T. Türkiye de H Gordin ve ark. [16] unda TSH da da art -5 inde asemptomatik ti i hipotiroidi duruma gelmektedir [17]. t antikor nu ve sinde klinik 17

2.1.2. Patoloji 2.1.2.1. b e özgün reseptörler sentezler, ve tetikler. B hücreleri mümkün ve oradan da tekrar kana geçerler. B ve T hücreleri üzerlerinde HLA Tip I (MHC- HLA Tip I; HLA A, B, C Buna ek olarak aktive T hücreleri HLA Tip II (MHC- antijenlerini Yüzeylerinde T h m etki için de yüzey reseptörleri mevcuttur. TCR yi kodla, J, i 1-4 ü [18] 18

Antijen sunucu hücreler (APC); ekstraselüler olarak proteini, hücrelerin ay ve T - APC ler MHC II mol 4 + T hücresine, ( hücresi) ve MHC I molekülü 8 + T hücresine (Sitotoksik T a APC -1 (IL-1) ile T hücreleri interlökin-2 (IL-2) lar. IL- sinin ve ekibinin ( bystander ) harekete geçmesi ile klonal - T hücre yüzeyindeki TCR komple hücreler MHC- -II daha çok APC lerde bulunur. Bununla birlikte t hücrelerinin MHC- bilinmektedir. ya -1; T hücresindeki LFA-1 e CD2 de ICAM-2 ye ) bu lur. Keza bu [19, 20] bu ti. Bu in anerji [21-25]. - 1 ve Th- 2-1 hücreleri IL-2, Interferon- - 2 hücreleri IL-4 ve IL- 19

itenin uyumunu [20]. Th- 1 g ahtar rol oynarlar. Th- 2 hücreler ise B hücreleri Her bir B segmentlerinin tekrar düzenlenmesi ile olur. Stimüle olan B hücresi Ig sentezi ir ( class switching ). Yine bu fonksiyon görürler. hücreler IL- [26]. TCR nin antij ve T hücre haricinde sentezlenen IL- ve IL-12 gibi sitokinler, bir h- 1 e ya da Th- 2 [27]. Th- 1 ve Th- 2 haricinde son zamanda interlökin-17 (IL-17) a çin Th- 17 in proinflamatuar sitokinlerden interlökin-6 (IL-6); IL-17 ve TGF- sa u ve organa özgün otoimmünitede rol oyna ir. da CD4(+), CD25(+) regülatuvar T hücreleridir (T-reg). Bu hücrelerin hayvan deneyler [28-30]. T-reg hücrelerin bu etkilerini IL-2 ve IL-6 proinflamatuar bir sitokin olan IL-2; T-reg hücrelerini de uyararak inflamasyonun 20

eyerek, dengeleyici bir rol de oynar. IL-6 ise T hücrelerin T-reg hücresi üzerindeki inflamasyonu otoimmüniteyi art. TGF- -reg ni artt rken IL- var Th- 17 lerin arak inflamasyonu alevlendiren bir rol oynar. Killer ve Natural-Killer hücreler, dirler hücreleri öldürme yetene ine sahiptirler. gerekirken bu güç kendi hücrelerine zarar vermeyecek kadar da dengeli rmesi gerekir. 1. Timusdaki T hücreleri herhangi biri antijen sunmayan HLA molekülüne 2. 3. molekülünün abilmesi ve çok fazla etkileyebilmesi otoimmünitesi ile birlikte giden Otoimmün Poliglandüler Sendrom Tip I dir (APS-I). Bu sendromun fetal hayattaki AIRE (Autoimmune Regulator Gene) [31, 32]. 21

ilde fetal k k, otoreaktif B hücrelerin delesyona inaktif bir hal al. Ancak B hücrelerin tam anla 2.1.2.2. Otoimmün Tiroit 2.1.2.2.1. Tiroglobulin Tiroit otoimmünitesinde 3 antijen büyük rol oynar. Bunlardan ilk saptanan tiroglobulindir. Tir, tiroit hücrelerinde T 3 ve T 4 protein gibi alarda TG m ndürmektedir [33]. Tiroglobulin molekülünde bulunan 4 ila 8 adet epitopun, özellikle tiroit [34]. (Anti-T) otoimmün tiroit lü bir bulgusudur. Yüksek Anti-T titreleri (1/1250) ve üstü multinoduler guatr (MNG) ve tiroit karsinom un bilinecek bir serolojik bulgudur. Bazen tiroit moleküller antikor kompleksi olur. Bu gibi durumlarda özel tetkikler kul d Çocuklarda; tiroit unlukla Anti-T de Anti-T a rastlanabilir [35]. Bunun t hücrelerindeki lenfosit infiltrasyonu birbirine paralel bir seyir izlemektedir [36]. Hashimoto yüksek titrede Anti-T antikoru ken tiroit Graves hasta da ise %50 sinde 1/2500 gibi [37]. Benzer bir Dequervian Tiroidit inde (subakut tirodit) hastalar Hashimoto na 22

da antikor seviyeleri yok ya Genel olarak insan TG antijeni - [38]. 2.1.2.2.2. TSH reseptörü: 1-5 Tiroit otoimmünitesinde saptanan 2. Antijen TSH reseptörüdür (TSH-R). 764 amino asitlik antikorla -R proteini atuv alar; hücre yüzeyi hormon reseptörleri gibi bir ekstramembranöz bir hücre içi ol [39, 40]. F monoklonal antikorun dahi (birden fazla antikorlar gerekmeksizin) proteinin epitop TSH ti -R deki bir anarak r camp 23

TSIg olarak ya da TS-Ab olarak - Tiroit Stimulan t Stimulan Antikorl R antikoru a sonuç olarak TSH Bu nedenle bu antikorlar Tirotropin B nhibitör mmünglobulinler ya da TBIIg al TSH-R stimulan antikoru (TS-Ab) deneysel ortamda üretil ir [41]. TS-Ab daha çok reseptörün A altbirimi B-Ab; veya TBIIg) ise reseptörün tten serbest TSH-R A alt birimi daha çok G na yol açarken C terminalinin Hashimoto tiroiditi lehine bulgular verebilir [42]. antikorlar serumda bulunsa da; klinik, potansiyel olarak daha güçlü olan ekillenir. TSH- da de TSH- - afiniteye sahiptir ve TSH-R ü aktive etmezler [43]. class switching ile TSH-R ü 2.1.2.2.3. Tiroit Peroksidaz: Otoimmün tiroit antijen-antikor sistemi, b tiroit, insan tiroit, ancak Tiroid Peroksidaz enziminin antijeni Mikrosomal Antijen r. 1985 de bu antijen anti- TPO olarak adl [44]. mrna f ile 101 ve 108 KD iki protei t hücrelerinde yüzeyde ve sitoplazmik iside ve antikor b hücre 24

itotoksisitide (ADCC) rol al r [45]. intrasitoplazmik olarak vivo olarak bu önemi belirsizdir. Antijen üretimi tiroit hücrelerinin TSH interferon- [46]. Hashimoto Anti-M mevcuttur. Bunun -R de de toplumda da Anti-M e rastlanabilir. Y n erkeklerin %9 unda Anti-M ve/veya Anti-T antikoruna [47]., özellikle TSH, (subklinik hipotiroidizm) Anti-M antikoru olan hasta Anti-T antikoruna da dan otoimmün tiroit ilen hastalarda Anti-M Ancak Anti- [48]. Otoimmün tiroit antijenin de tiroit hormon çekicidir. H -R reseptörlerine sahip olsalar da bu antijenlere reaktivite nadiren gözükür [49]. 2.1.2.2.4. olmak üzere antikorlar NIS da [50] 1/3 ünde [51]. tiroit bezinde daha çok aktivite gösteren bölümlerde, NIS aktivitesinde bir a olara i [52]. Ancak h t epitel hücrelerinde (TEC) NIS 25

eks tiroit içinde sentezlenen sitokinlerin bu sayede r [53]. iroit hücre komponentleri olan; megalin, tubulin, tiroksin triiodotironin, kalmodulin ve DNA ya da l [54-57]. 2.1.2.3. Otoimmün Tiroit rinin lenfotoksin [58]. Ancak verilen bu cevap, eksojen antijenlere [59, 60] -2 [61]. TPO a ve TSH-R ne ai r. Tiroit [62, 63] Sitokinler tiroid otoimmünitesinde çok önemli bir rol oynar. Bu sitokinlerden en önemlilerinden biri interferon- - - I ekspresyonunu iyodinizasyonu ve TG sentezini inhibe eder [64]. IL- - üretimini tetikler. TNF de TEC için sitotoksik etkiye sahiptir. IL- - 8 ise kemotaksisi alevlendirir. IL- - [65] - ücrel eleyerek ortaya yeni anti 26

Hashimoto tiroiditi olan hastal ik aktivite ve p t hücrelerinde özellikle IL-1 ve IFN- ile sentezi artan ve bir membran proteini olan CD59, hücreleri k [66]. Has T 4 ve T 3 apasitesine sahip antikorlara olmasa da laboratuvar verilerini (T 4 ve T 3 e neden olabilirler [67]. übe edilen NK hücrelerinde ve makrofajlarda bu hücrelerin [68, 69]. Ancak Hashimoto Özetle tiroit otoimmünitesi humoral, hücresel, kompleman ve sitokin bir süreçtir ve bu süreç uzun tiroit 2.1.2.4. O Hücresel y e plazmada bulunmayan hücre içi antijenlerin lokal ard ne neden gözlenirken yüksek doz antijenler ile benzer bir tolerans meka devreye girer. Anormal antijen bazen malignensi nedeniyle ya da immün veya nedeniyle Tiroit, tiroit dokusundan antijen kabakulak gibi nedeni bilinen 27

olaydan kaynaklanabilir. Ancak bu gibi durumlarda tiroit antijenler, ve ilerleyici tiroit [70]. radyoaktivitenin oto [71, 72] TG ve TPO ka Anti-M anitikoru kompleman fiksasyonunda rol alarak sitotoksitiseye yol açabilir [73]. Ancak maternal olarak geçen Anti-M tiroit sitotoksisi den sitotoksik-t hücrelerinin, NK hücrelerinin T-reg hücrelerinin ve supressor-t hücrelerinin önemli bir rol üst hücre serisi veya klon sitotoksisitesinin tiroit t n prolifere ol. [74]. T-reg veya supressor-, primer neden veya nedenler tam olarak ortaya konmasa da tiroit otoimmünitesini tetikleyerek t epitel hücresinde ve dokusunda hasara neden olur. Tiroit hücrelerindeki uzun süreli hasarlanma klinik tabloyu guatröz hipotiroidizmden atrofik tiroidite çevirir. Sonuçta primer hipotiroidizm Hashimato tiroiditinde son evredir. Immünglobulinler ya da TBIIg - t hücrelerinin uyar [75]. TBIIg TBIIg [76]. Ancak antikor; sürekli t - 28

i hale -Ab TBIIg [77]. Otommün hipotiroidi olan hastalardaki mevcut tiroidi disfonksiyonun, Tiroit bezine sitotoksi sitokin a a de apoptozisin güçlü bir bulgusu olan fragmante DNA itinde tiroit fol -L) normal tirositlerde de bulunurken, IL- Hashimoto tiroiditinde, tiroit bezinde sitokinin Fas arak tirositlerde apoptozisi ve tiroit [78]. Hashimoto tiroiditinde; patoloji örneklerinde Fas ve Fas- apoptozisi engelleyen BCL-2 [79]. t yetersiz tiroit tirosit a [80]. Aksine TBIIg; tiroit hormonu a tiroit atrofisine neden olur. tiroit foliküler hücrelerindeki Fas-L nin transgenik ekspresyonunun; lenfosit infiltrasyonunu engelleyerek, otoimmün tiroiditi e. [81, 82]. Fas Fas-L sistemine yönelik Dong [83] shimoto t t lenfositlerinin %38,1 inde Hashimoto t öne sürülmektedir. Bu i de novo -2; IL-2a ve lenfokin i K IFN- ören 29

t paralel olarak; lenfositlerin ve lenfokinlerin hücresel arac t [84]. Aktive lenf ve interferon- yayarlar ve bu da TEC fonksiyonunun IFN- tirositlerdeki HLA- ak tirositlerin kendi antijenlerinin ekilde Hepatit C deki IFN- tedavisi süregelen tiroit otoimmünitesini tetikleyerek otoimmün hipotiroidizime neden olabilir. 1-6 Tiroid hücresinin kaderi Çevresel Etkenler Sigara HLA DR4- DR5 (MHC II) Sit. T hücre anijeni (CTLA-4) -22 ) Tiroid Hücresi - 2; IL 2a Hiperplazi - Guatr Otoimmün Hasarlanma Fibrozis - Atrofi Antikorlar Makrofajlar ile infiltrasyon B Hücre infiltrasyonu, TSB-Ab: Antikor Hipo - Hipertiroidi IL-1 Apoptoz Fas L de fonskiyon apoptozis TSB- apoptozisden koruyucu etkisinden yoksun 30

yot tüketimi Hashimoto tiroiditini ve hipotiroidizmi etkiler. Her ne kadar nedeni ispatlanmasa da sigara içimi de hipotiroidizm için bir risk faktörüdür [85]. Otoimmün tiroidit patogenezinde rol alan antijenlerin hasa ve otoimmünite - e TG nin ncak bu; TPO ve TSH-R ne, Buna ek olarak s ilerde de prolifer olan T hücreleri; TPO ve TSH-R prolifere olarak Tiroit otoimmünitesi ile ilgili olarak kesin tiroit otoanti tiroidektomi geçiren ya da radyoaktif ablasyon uygulanan hastalarda zaman içinde TG, TPO ve TSH-R ne nin [86]. naklanan TSH-R Bakteriyel veya viral epit çapraz reaksi self antijen a R ü stimule [87]. Viral enfeksiyonlar, etiyolojide siyonlar CD8 hücreleri tetikleyerek, farkl protein sentezini uyararak, ve hücre yüzeyinde viral antijenlerin sun te de antitiroit, ile Bununla birlikte direkt etkileri gösterilemese de viral enfeksiyonlar IL- uyararak TEC deki [70, 88]. 31

Çevresel, edinsel bir antijenin, tiroit antijenleri ile çapraz reaksiyona girecek anti u Yersinia enterokolitika ve Graves [70]. Yersinia ile enfeksiyon t - leri gösterilmi tir. ir. Bu tal otoimmün tiroidit olan hastalarda, toplumdakinden ; anormal TG, TPO ya da herhangi t proteinleri Hayvan deneylerinde iyot [89] t hasta n [90]. Japonya gibi diyetinde yüksek iyot olan ülkelerde (1000 mcrgr/gün) subklinik otoimmün tirodit de geçici normale döner [91]. yot sadece tiroit t otoimmünitesinin tetiklenmesinde ve klinik sürecinde de önemli rol oynar. Genel a Tüm bunlara ek olarak iyot faz t antijeni olan tiroglobulin t sürülmektedir [90]. TCR geninin somatik mutasyonu, kendine ait reaktif hücrelerin kendine ait reaktif Ig ler üretebilirler. Bu durum, tiroit doku hücreleri ile de reaksi de olabilir. Ancak burada kritik nokta, kendine ait reaktan anti 32

g lerin otoimmün tiroit k kleyecek bir bulgu yoktur [92-94]. Otoreaktif T hücrelerin normal insan tiroit otoimmünitesinin sadece klonal saca; HLA, TCR gibi antijenleri proteinlerin genetik mutasyonu, T hücre ve B hücre geribildirim (feedack) kontrol meka, fetal dönemde self reaktan T hücre, TEC in MHC-2 molekülleri üreterek, APC gibi davran eri de T hücrelerine, çevresel faktörler, stress, steroid ve iyot t fonksiyon ler. t : Normal insanlarda da olabilecek; TG gibi antijenlere maruz kal ur. HLA DR, y TG; TPO ve TSH-R gibi antijenler v -2 ve IFN- da tiroit hücrelerini olumsuz etkiler. IL- - r ve NK hücrelerini tetikler. glukokortikoidler, lenfosit fonksiyonunu otoimmünite Bu süreç sonucunda i ir, ya da antijen tiroit hücre h. bozulursa olaylar zinciri devam eder. Direkt CD4+ veya CD8+ ir. Bu iroit hücreleri kendi yerindeki inflamasyonu tetikleyebilirler. 33

; IL-2, bystander T hücrelerini tetikler. T hücrelerin k ve yeni antijen v 2.1.3. Etyopatogenez ve Predisposan Faktörler Otoimmün tiroit (OTH), OTH da 1. derece akrabalar da da OTH bulunur [95]. Atrofik tipteki Hashimoto enelde HLA-DR3 geni ile rken, Hashimoto - DR5 aleli a, otoimmün hipotiroidizim in genetik temelinin Bu da Hashimoto t arda MHC-II harici hücre anijeni ni (CTLA- a otoimmün tiroit h ndeki (ZFAT) çinko parmak geni ne (Zinc finger gene), TG genine ve protein tirozin fosfataz-22 (PTPN 22) e varan oranlarda daha az yönünde bulgular mevcuttur. serilerde 9 kata varan oranlarda daha fazla görülmesi bu bulguyu destekler. unda Tip I Otoimmün Poliglandüler sendrom; (APS-I veya APECED; Otoimmün poliendokrinopati, kandidiyaz, ektodermal displazi ile seyreden sendrom) saptanabilir. Addison h z kandidiyaz ile bulgu veren, al geni AIRE 21q22.3 de lokalizedir. 34

Otoimmün tiroidit; APS Tip-II sendromu olan (Schmidt sendromu) -II nin b OTH Bunun haricinde Hashimoto tiroiditi nin pernisyöz anemi, vitiligo ve alopesi de bildirilm. TPO a aberinde diyabetes mellitius Tip-I olan; beyaz %20 sinde ve afro- ünde bulunur. Yine konjenital rubella ve OTH n alarda gösteri Hashimoto tiroiditi bir çok ner Sendromu nda ve Down Sendromu nda OTH na S %28 inde anti tiroit na Anti-M) ve %7 sinde subklinik a r. Turner S a hasta inde Anti-M pozi, %18 inde guatr ve %8 inde subklinik ya da di Klinifelter sendormu olan çocuklarda da OTH 2.1.4. Klinik bulgular: Hashimoto tiroiditi guatr veya tiroit bezi atrofisi ile sonuçlan görülür. Guatr, [96, 97]. t diffüz büyüse de hasta da lobülernodüler büyümeye de rastlanabilir. tkilen olarak kabul edilen; sini hiperaktivite, laboratuv nda hipertiroidi olmadan da gözlenebilir. 35

Hastalarda yine nadiren G a tabloya G tal Klin veya kendil Hastalar uzun süre ötiroid kalabilir. H 3, Serbest T 3 ; T 4 ve Serbest T 4 Ötiroid olarak a si ötiroidizi si hipotirodizime döner. Tiroidit atrofik hipotiroidizm in de Amerika nda (12- %6,3 ünde Anti T ve %4,8 inde Anti-M pozitifli s [10]. Anti-T ve Anti-M nin, 2.1.5. Patoloji: u Tiroit bezi pembe renkli tiroit raksa epitel rozisin, ön planda dikkati çeker. Asidofilik boyanan ve normalden biraz daha irice göze çarpan, mitokondriden zengin tiroit hücreleri Hurtle ya da Askanazy hücreleri olarak ile paralellik gösterir. Subakut tiroidit in tersine Hashimoto tiroiditinde Dev Hücre 36

Has gözükür. TEC deki kroskopisinde bazal Foliküllerin içinde makrofaj benzeri hücrelerin lenfositik infiltrasyon, foliküller ve germinal merkezlerle tabloda lenfositleri [98]. Hashimoto tiroiditi, seyreder. Olgularda, tiroit bezindeki hasarlanmadan geriye kalan parankim var görülebilir. Klasik vakada patolojik süreç tüm bir lobu yada bezi etkiler. Fokal t ndaki diffüz hipererplazide, tiroit tümörlerinde ya da multinodüler tiroit bezinde görülebilir. Sessiz tiroidit deki patolojik bulgular da Hashimoto tiroiditi ne benzer. Tutulum kronik t [99]. H Guatröz otoimmün tiroidit ve Atrofik tiroidit, ortak patolojik özelliklere (lenfositik infiltrasyon), ve ortak serolojik bulgulara (Anti-M ve Anti-T tiroiditi terimi kronik Tiroit bezinin büyümesi genelde asemptomatik seyretse de nadir hastalar tiroit hissederler. Bu hastalar cerrahi tedaviden fayda görebilirler. Hashimoto tiroiditi, tiroit mmün ötiroidik ve hipertiroidik durum al bir seyir izler. lukla 37

veya Hashimoto tiroiditinin klinik tipleri: 1. Guatr ve Ötiroidizm 2. Subklinik Hipotiroidizim ve Guatr 3. Primer Tiroit 4. Hipotiroidizm 5. Adölesan Guatr 6. 7. 8. Hipo- eklinde seyreder. tiroit disfajiye neden olabilir, v -has, non steroid anti-enflamatuar ilaçlara, tiroit hormon tedavisine ve steroid tedevisine ; çocuklarda bu tablo hemen hiç gözükmez. Kon De Grot [100], Hashimoto t nadiren de olsa özellikle hast hipotiroidiye (normal serbest T 4 %20 [16]. Hashimoto tiroidi olup ötiroid ya da subklinik hipotiroi % 3- iyot 38

%25 i hipotiroidizmden ötiroit irler. Ancak bu ötiroit, TBIIg zaman içinde tiroit fonksiyonunun nor [77]. Ötiroit otoimmün t, inde yüksek tiroit %65 inin ötiroit olarak kal ndan daha tiroit, %29 unda TSH normal olarak bulunurken, 29 i 42 sinde TSH düzeyi norma [101]. Hashimoto t tiroit Hashimoto t tiroit olarak kalmaya devam [101]. Anti-T Anti-M ve TSH hipotiroidizm a drom ve Hashimoto t tiroid bezinde de amil [102]. Hashimoto ensefalopatisi oldukça nadir olarak gözükür. Bu durum ilk olarak 1966 tiroit A ebilir. tiroit nzeri tablolar ile seyreden [103]. Patogenezde -enolaz sorumlu - [104]. Shaw ve ark. 5 adet s a lik [105]. Khardon ve ark. [106] 39

. sendromu da Hashimoto [107]. her ne kadar Hashimoto tiroiditi ile birliktelik gösterse de net ibrosiz, romatoid artrit, hast gözlenir, lde t öne a tiroit hipotiroidizm, asemptomatik atrofik tiroiditi olan hastalarda i [108]. Kronik enfeksiyonun ve enflamasyonun, neoplastik transformasyona ve kansere neden o Hashimoto tiroiditi ile tiroit. [109] Hashimoto tiroiditi olan vakalarda tiroit kanserlerinin normal bir bireye nazaran 3 sürmektedir. Çocuklarda bu tablolara ek olarak büyümede gerilik, k ünü (kolla O ta, hamilelikte gözlenen gerileme Hashimoto tiroiditi nde, guatrda küçülme, hipotiroidi tablosunda düzelme, serum tiroit otoa [110, 111]. Bununla birlikte bu i - ve guatr ve hipotiroi [111]. Birçok Anti-M ve Anti- hipotiroidi kli Anti-M ve Anti-T BIIg nadiren, plasentadan geçen maternal 40

immünglobulinlerin, yani ortalama 4-6 hafta kadar neonatal hipotiroidizm yapar. Bu nedenle Anti-M h n Literatürde Anti-M alar mevcuttur. L Tiroit olgularda yüksek olarak saptanabilir. Bu durum genel olarak subklinik hipotiroidi ola Hashimoto tiroiditi i, tiroid bezindeki bu büyümenin lenfositik infiltrasyonlar ve antitiroit ikleyen etkisi nedeni nu ndürmektedir. Hashimoto tiroiditi serum Anti-M düzeyi yüksek en Anti-T l antikor p [112]. Tiroit sintigrafilerinin ve ultrasonografinin (USG) hastalara tiroit sintigrafisi rsa hasta sinde. Yine hasta dan, olgularda %10 dan fazla iyot Tiroit USG bulgudur. a [113, 114]. a %25-50 sinin ebeveynlerin alarda DM lu %50 sinde antikorlar po [115, 116]. 41

2.1.6. Ta Tiroit 1. Tiroit 2. Hasta abolik-, piramidal lobun büyü tiroit a bulgusu yoktur. Genel trakea da deviasyon gözlemlenebilir. Tiroit bezi büyük olmak ile birlikte süregelen edilmez. Bununla birlikte tiroit bezi zamanla normalin iki - amatuvar bir süreci destekleyen s guatr, Hashimoto Biyokimyasal olarak hastalarda T 4 ve serbest T 4 e da norma RAIU ve tiroiddeki enflamatuv m genelde normal olarak saptansa da yüksek olarak da saptanabilir [117]. Bu yükseklik Anti-T T 4 ve serbest Tiroit ak saptanabilir. Serum TSH h umunun bir göstergesidir. Ancak serbest - T 4 ve T 3 normal, klinik olarak ötiroit olsa da hafif yüksek TSH. Bu hastalar subklinik hipotiroidi enflame tiroit dokusunun aktivi var artan s nedeni ile Anti-M ve daha nadir olarak Anti-T serumda saptanabilir ve bu Anti-T h 50-80 ninde ve Anti-T ve Anti-M %95-97. 42

küçüldükçe; bu grupt tiroit otoimmünitesinin bir bulgusu olarak kabul edilmelidir. ir f olsa da serolojinin tiroit tiroit bezinin lenfositlerle, makrofajlarla, infiltre bez ile birlikte kolloidden ve mitokondriden zengin Hurtle hücreleri görülür. Ancak bu hücreler Hashimoto H [114]. Tiroit, nitenin ve nodü olabilir. Tipik Hashimoto tiroiditinde diffüz, benekli tiroit tutulumu ve bü tiroit bezi göze çarpar. Multinoduler g üllerin görülmesi beklenir. Tiroit zotop absorbsyonunda azalma farkedilebilir. Tiroit ultrasonunda b tiroit tan daha ül Fludeoxyglucose (F- FDG) Tiroit F-FDG Hashimoto tiroiditini destekler ve bu bulgu tiroit hormon tedavisi Ancak Hashimoto tiroiditinde kolayca ve yüksek oranda konulabilmesi Hashimoto tiroiditi nde Japon Tiroit kriterleri [118] : 1. Tiroit bezinde büyüklük 2. 3. Laboratuvar bulgular: 43

A) Anti M B) Anti-T C)Tiroit bezinin sitolojik incelenmesinde bezin lenfositler ile infiltrasyonunun gösterilmesi Bir hasta e kriterleri ve herhangi bir laboratuvar kriterini Hashimoto Bunlara ek olarak t hastada h Anti-M ve/veya Anti-T pozitif olan ancak tiroit disfonksiyonu bulgusu olmayan hastalar, Tiroit tiroit antikoru da pozitif olan hastalar Tiroit USG sinde h heterojen olarak görülen hastalar Hashimoto t Japonya Tiroit The Japan Thyroid Association) Hashimoto Tiroiditi için önergesi 3.4 de gösterilmektedir. 1-7 Diffüz Guatr Hipotiroidizm Anti T ve Anti M bak Negatif Pozitif Hashimoto Tiroiditi USG ile Biyopsi Pozitif Negatif (Basti guatr- adenamatöz guatr..) 44

2.1.7. Hashimoto tiroiditi, üler guatr veya Graves t Hashimoto tiroiditi nden r. Multinodüler guatr da tiroit fonksiyon testleri genelde normal olarak. Hastalar nadiren klinik olarak hipotiroid dir. Tiroit rasyon bi emli bilgiler verse de nadiren ihtiyaç a Hashimoto da tiroit büyümesini tetikleyen öne Tiroidit guatr iyle tiroit hormonuna olan ihtiyaç yer yer fa tiroit bezinde kompansatuvar bir ak böyle bir klinikte ay tiroit tiroit Hashimoto tiroditinden Hashimoto tiroit tümörleridir. Hashimoto ümör ön planda akla gelmelidir. Otoimmün tiroiditte klinik olarak hipotiroidizm tabloya hakimdir, Fizik planda gelir. Ancak lenfoma ya da tiroit bezinin küçük hücreli tümörlerinde de tiroiditt n Yine papiller tiroit kanserinde daha çok üst loblarda görülen nodül kümeleri hormon replasman tedavisinden sonra kaybolabilir. Bu yüzden tedavi Hashimoto 45

alarda tiroit lenfoma in tiroit reverse transkripsiyon polimeraz zincir reaksiyonu (RT-PCR) ve Ig ni kodlayan mrna eder. abilir bulgular ye 2.1.8. Tedavi t e hasta matiktir ve guatr küçük düzeydedir. Ancak g büyü n fayda görürler ve tedavi ile birlikte g - [120]. Aksoy ve ark. proflaktik verilen tiroit hormon tedavisi tiroit antikor düzeyler [119, 120]. Hashimoto tiroiditi nde h replasman teda T 4 düzeyinin normal e alarda tedavinin b alarda inflamatuvar [121]. var olarak normal TSH ve normal serbest T 4 düzenli olarak yerine konan serbest T 4 mür 46

a t olan hastalar, replasman tedavisi tiroit fonskiyonunu [122]. Bu tablo tedavi verildikten sonra bir anlamda i tiroit bezinde inflamasyonun gerilemesi ve tiroide veya hasta serum T 4 ve T 3 labilir. Hipotiroi - küçülmeden de kalabilir. Ötiroit olan hastalardaki büyük bir guatr da T 4 lir. Hasta a edilmesi önemlidir. Tedavi almayan hastalar da periyodik olarak kontrol edilmelidir. Ötiroit hastal proflaktik olarak verilen T 4 tedavisinin antitiroit Anti-M) azaltmada ve tiroiditte hasarlanmaya neden olan tiroit eril [123]. g /gün olarak verilen tiroksinin 24 ay süre sonunda tiroit ir [124]. Subklinik hipotirodizm klini olan hasta usunda her t [125]. n olan nodüller tiroit da tiroit karsin idirler. T 4 replasman tedavisi tercihen aç iken çineler, carafate ve FeSO 4 [126]. a patogenezde yatan otoimmün süreç, g r 47

T 3 ve T 4 düzeylerinde yükselm [125]. Blizzard ve ark [127] v için steroid verdikleri bir grup çocuk hastada adrenokortikal d ncak tedavinin kesilmesinin e t. Serbest T 4 tedavisinin görece olarak daha az yan etkilerinin ve uzun dönem yan etkilerinin özellikle büyüme Hashimoto tiroiditinde önerilmez. Yine immün süpresif etkilerinden b lorokin ve antikor titrelerinde dü i [128]. a yer almaz. Radyoaktif tedavi modaliteleri de guatr da küçülme yapsa da çocukluk leri ve tiroit selenyumun Anti-M pozitif ebo gurubuna göre Anti-M partum a etse de çocukl n [129]. Durdurula, bir tedavi modalitesi gibi gözükse de hastalar tiroit verirler ve çok nadiren cerrahiye ihtiyaç duyulur. alarda multinoduler guatr ve tiroidit t k tiroit 48

hormonu Bu gibi durumlarda onmasa da tedavi verildikten sonra guatrda küçülmen Hashimoto tiroiditi lehinedir. tiroit ir. durumunda IIAB, tiroit nükleer t den faydalan abilir. Tiroit ülde küçülmeye neden olsa da nodülün büyümesi niteye ak incelenmesi uygun Nadiren t mün tutulumlar da tiroit 49

3. HASTALAR ve METOD 3.1.Örneklem ve Veriler Anabilim D polik 2002-2006 shimoto 2 8 101 çocuk ve ergen hasta. Sendromlar, kromozom anomalileri, pre herhangi kronik antitiroit tiroit görüntülemesi st T 3, serbest T 4 Anti-M, ve Anti-T düzeylerin tiroit verileri; ; (6-18 ay) ve 2. (18 36 ay) dönemlere göre hasta da b Boy SDS için; Boy SDS = Kilo SDS = Kilo kg) kilo kg) 50

uygun boy ve kilo yüzdelik [130]. Vücut Kitl V eklindeki fo 3.2. 3.2.1. Hormon Ölçümleri rbest T 3 (st 3 ), serbest T 4 (st 4 ), TSH düzeyleri, ve bunlara paralel olarak antitiroit Anti-T ve Anti-M a tiroit, 6-18 t lan antitiroit olarak; 18- dönemi ilaç, ometrik ölçümleri, ve görüntüleme bilgileri de, st4 ve TSH için Roche un cobas kitleri ve bu kitlere uyumlu Elecsys 2010. Bu kitler için st3 2,5 ve 97,5 per normalleri 2,0-4,4 pg/ml, st4 için 0,93-1,7 ng/dl TSH için ise 0,27- Hastalar st 4 tiroiti, subklinik hipotiroidi, hipotiroidi, subklinik hipertir Hasta n kalan grup d kriterleri tablo 4-51

Tablo 3-1 st 4 st4 TSH Klinik Yorum Yorum Ötiroidi Normal 0,82,- 1,87 ng/dl Normal 0,24- Subklinik Hipotiroidi Normal 0,82,- 1,87 ng/dl Yüksek Belirgin - <0,82, ng/dl Yüksek Subklinik Hipertiroidi Normal 0,82,- 1,87 ng/dl Belirgin - Yüksek >1,87 ng/dl 3.2.2. Anti Tiroit Antikorlar rudaki, Anti-T ölçümleri Immulite 2000 kiti analizörler 95. yüzdelik için Anti- /ml Anti-M ölçümleri Immulite 2000 kiti analizörler -M için 35 IU/ml 3.3.Tiroit görüntülemesi: daki, tiroit E USG ile Tiroit bezinin ekojeni Tiroit bezinin USG de uygun olarak tiroit bezinin hacmi [131]. Delange Formülü: Tiroit tiroit tiroit bezi hacmi normale göre büyük olan olgular tiromegali olarak kabul edildi. 52

Tablo 3-2 tiroit bezinin Erkek 6 5,0 5,4 7 5,9 5,7 8 6,9 6,1 9 8,0 6,8 10 9,2 7,8 11 10,4 9,0 12 11,7 10,4 13 13,1 12,0 14 14,6 13,9 15 16,1 16,0 3.4.Tedavi ve Klinik ve laboratuvar bulgular ile Hashimoto tiroditi alan hastalar, tiroit hormon düzeylerine göre ötiroit, subklinik hipotiroidi, belirgin - -tiroksin tedavisi ile hastalardaki a 3.5. Elde edilen veriler dijital ortama a Windows 53

4. BULGULAR -2008 tiroiditi olan 101 olgu dahil edildi. 8 2,3 ±2,90 15 i erkek 86 5,7/1. Erkek hasta 12,95 ±2,43 2,19 ±2,97 4.1 de gösterilmektedir. a göre erkeklerde 2. d. görülmektedir. 4.1) Tablo 4-1 özellikleri Ortalama Minimum Maksimum Standart Sapma 12,30 4,40 18,10 2,90 Boy SDS 0,28-3,80 5,29 1,29 Kilo SDS 0,03-6,40 4,11 1,50 BMI SDS -0,05-7,90 3,16 1,52 4-1 54

olarak görülen sinirlilik, %13 ile dermatolojik problemler ve %8 ile saç dökülmesi izlemektedir. a hasta hasta hastalarda bu oran Hast -2 de görülmektedir. Tablo 4-2 - K E Toplam N % N % N % 61 62,2 3 16,7 67 57,8 Terleme Sinirlilik 14 14,3 5 27,8 21 18,1 Vitiligo Dermatolojik 12 12,2 2 11,1 15 12,9 Kilo 7 7,1 2 11,1 11 9,5 Kilo 8 8,2 0 0,0 9 7,8 Titreme 4 4,1 3 16,7 9 7,8 Saç Dökülmesi 6 6,1 1 5,6 7 6,0 Halsizlik bitkinlik 4 4,1 2 11,1 7 6,0 Kardiyak r 4 4,1 1 5,6 7 6,0 3 3,1 0 0,0 3 2,6 01 yoktu, ün 8 inin annesinde, tiroit veya guatr mevcuttu. Ailede e tiroit 4 ile hipotiroidi olarak 9 unda ailesinde diabetes mellitus mevcuttu. 19 unun da guatr ve %21 inde ise diabetes mellitus mevcuttu. Tüm o si depresyon nedeniyle tedavi görmekteyken, erkeklerde bu oran %11, k zlarda ise % 1 olarak sinde 55

B tiroit ve tiroit Tablo 4-3 (n=101) Ortalama Minimum Maksimum Standart Sapma st3 3,96 0,45 23,00 2,61 st4 1,73 0,20 15,00 2,75 TSH 14,72 0,01 150,00 27,15 Anti T 455,01 0,00 4000,00 660,43 Anti M 412,35 0,00 2850,00 482,98 tiroit hiper ya da subklinik hipertiroi Tablo 4-4 tiroit fonksiyonunun (n=37) K E Toplam n % n % N % Hipotiroidi 7 23 1 17 8 22 Subklinik Hipotiroidi 7 23 4 67 11 30 Ötiroidi 11 35 1 17 12 32 Subklinik Hipertiroidi 4 13 0 0 4 11 Hipertiroidi 2 6 0 0 2 5 Toplam 31 100 6 100 37 100 alar, grubun %63 ünü a 73 ü subklinik hipotiroidi veya ötiroidi durumunda alan hasta 14 yken %12 si hipertiroidi ya da subkl (Tablo 4.5) 56

Tablo 4-5 tiroit K E Toplam N % N % N % Hipotiroidi 9 16 0 0 9 14 Subklinik Hipotiroidi 18 33 4 44 22 34 Ötiroidi 22 40 3 33 25 39 Subklinik Hipertiroidi 4 7 0 0 4 6 Hipertiroidi 2 4 2 22 4 6 Toplam 55 100 9 100 64 100 h 33 ü ötiroit, 16 subklinik hipotiroidi, 40 5 i subklinik hipertiroidi ve 6 ise hipertiroidi klini a tiroit 4.2 4-2 tiroit uda; tedavi alan 37 hasta Anti- 450 ±725 IU/ml ve Anti- a 392 ±428 IU/ml idi. Tedavi almayan hasta udaki Anti- 457 ±629 IU/ml ve Anti- 423 ±513 IU/ml o Anti-T ve Anti- sel (P=0,769). a SDS ve V 0,10 ±1,15, 0,01 ±1,30 ve 0,08 ±1,15 a 0,37 ±1,36, 0,47 ±1,60, 57

0,12 ±1,67 antropometrik ölçümleri (Boy, leri için 1. Tedavi görmeyen 64 olgunun 33 tiroit tiroiti; subklinik hipotiroidi, ötiroidi, subklinik hipertiroidi ve hipertiroidi) 4.6 da. Bu 64 olgunun 1 tedavi tiroit duruma geçerken tedavi almayan grupta ötiroit dikkat çekicidir ve 3,01 ±1,15 4-3 58

tiroit olarak toplam 68 olgunun 1. i 4.6 da Toplam 68 Anti-T ve Anti- -T Anti- 27 ±780 IU/ml ve 257 ±374 IU/ml ken Anti- ise Anti- - Tablo 4-6 Tedavi kullanan N=35 Anti-T 438±747 322±475 Anti-M 413±433 550±688 Tedavi kullanmayan N= 26 Anti-T 620±881 427±780 Anti-M 247±348 258±374 Anti tiroit gruptaki Anti-T ve Anti-M Anti-T için 0,41 ve Anti-M için 0,31) Tedavi almayan grupta da anti tiroit nti-t için 0,97 ve Anti-M için 0,73) -T ve Anti- -T için 0,35 ve Anti-M için 0,09) 1. izlem dönemi (350±137 gün) son 4.6 da gösterilmektedir. Bu verilerin tedavi alan gruptaki ve alma i 59

1. yla birlikte 4.6 da 4.4 de gösterilmektedir. 4-4 olarak tedav 4.5 göstermektedir) 60

4-5 anesi 2. izlem süresi 3 tiroit Anti-T ve Anti- l 4.6 da 70 den tiroit -T ve Anti- an tedavi kullanmadan izlenen hasta gru -T ve Anti- 61

4-6 62

t nan likte, 1. izlem 2. i -T ve Anti- a ve sel 4.6 da 4-7 de gösterilmektedir. 4-7 1. (n=12) (n=9) tedavi alan ve 2. izlem döneminde de izlemi sürdürülen hast n i görülmektedir. Bu olgularda tedavi ile birlikte Anti-T saptan Anti-M nin ortalamal ise tedaviy Tedavi almayan - - -T için 0,26 Anti M için 0,49) 63

Tablo 4-7 Tedavi alan (n=30) Anti T 472±795 343±504 252±395 Anti M 424±437 468±342 560±374 Tedavi almayan (n=9) Anti T 488±739 489±796 136±113 Anti M 184±171 157±193 231±319 -T ve Anti- istatistiksel -T için=0,62 ve Anti-M için0,24) Tablo 4-8 n= 9) 1. Dönem 2. Dönem Hipotiroidi 0 1 5 Subklinik Hipotiroidi 2 3 0 Ötiroidi 7 5 4 süresince tedavi almadan izlenen 9 olgunun tablo 4.8 de gösterilmektedir. A tiroit olan hastalar grubun %78 %44 e tiroit durumundan subklinik hipotiroidiye ve görülmektedir. 1. nda tedavi gören ve subklinik hipertiroidi veya hipertiroidi durumunda olan hasta Anti-T ve Anti- 4-8. Bu hastalarda hipotiroidi, 64

t ötiroidi kullanmayan 7 olgunun 4 tanesi hipotiroidi, 3 tanesi ise 4-8 izlemi 101 olgunun 89 tanesin megali sonra 48 olguya Ba i olan ve tedavi kullanan 15 8 2 sinde tiroit 65

çin t mevcudiyeti Tablo 4.9 Tablo 4-9 H Tiroit 1. Tedavi almayan hastalarda Tiroit USG sonucu Tiromegali Var Tiromegali Yok Hipotiroidi 3 6 Subklinik Hipotiroidi 6 10 Ötiroidi 5 16 Subklinik Hipertiroidi 1 3 Hipertiroidi 1 2 Toplam 16 53 2. Tedavi Alan Hastalarda Tiroit USG Sonucu Tiromegali Var Tiromegali Yok Hipotiroidi 3 4 Subklinik Hipotiroidi 4 7 Ötiroidi 4 8 Subklinik Hipertiroidi 2 2 Hipertiroidi 2 0 Toplam 15 36 r t patolojisi tiroit dokusunun heterojen görünümü tiroit ekojenitede azalma, 66

5. 1., ve Demografik veriler Hashimoto tiroiditi çocuklarda ve adölesanlarda edinsel hipotiroidizmin ve [1, 132-135] uttur [136, 137]. Hashimoto tiroiditi hastall 135 olarak - [1, 13]. er ve böylelikle, da, görülse de [138]. hastal 12,3 Erkek hastal Hastal erkeklerde ergenlik dö ergenlik döneminin ark. [137],Goplakarishnan ve ark. Ç [136] 11,1± 0,53 [135]. büyüdükçe rastlanan ve özellikle 2. 67

n endokrinoloji ekibi taraf ndan ir. Buna göre Goplakarishnan ve ark. 98 /1 [136], Ral /1 [1], /1 [139] /1 [140] 9,7 l edilme kriterleri, bölgedeki olarak gösterilebilir. Birlikte görülen (Down sendromu, diyabetes mellitus, ve 4 a bu oran 5,7 X östroj [141, 142]. tiroit tablosunda ve asemptomatiktiler. Bunun haricinde hastal [139, 143]. Vries ve ark [143] hastal Matsuura ve ark [144] ve ark. %91 problemler ve %8 ile saç dökülmesi i a hastal hastal %15 olarak [15, 145, 146] 68

29 unun 33 28) ailesinde tiroit fonksiyon güçlendirmektedir. tiroit -T ve Anti- Hashimato tiroiditi olan [145]. H melerinde 5 inde % 45 ile parankim heterojenitesi ve %42 ile hipoekoj Literatürde tiroit USG tetkikinin tiroit lerde hasta ve kontrol USG çekilen hasta inde ve tedavi almayan ancak izlemde 2. Tiroit Otoimmün [101, 136, 147]. Bununla birlikte l ve [35, 101, 148]. Radetti ve ark.[101] da, ötiroit olan hastalar büyük bir bölümü ötiroit olarak kalmaya devam ederken, subklinik hipotiroidilerin al irleyici öneme sahiptir [101, 149]. 69

Vanderpump ve ark. ve ia [149]. spontan hipoti U/L -T ve Anti- h serbest T 4 ün normal ol a TSH n da 10 mu/l durumunda, 5-10 mu/l Hollanda - a %24 [47]. Moore, ötiroid juvenil otoimmün tiroidit olan 17 çocu otoimmun tiroidit de tedavi a ve merkezde olgulara tedavi unda ötiroid veya subklinik hipotiroidi durumundan hipotirodiye kayma verisinin [150]. Gruinerio ve ark 16 çocuk i [151]. ise subklinik hipotiroidi ve %17 si hipotiroidi olarak Bu oran Vries ve ark. %21, %43 ve %37 olarak, %24, %33 ve %43 olarak n. e id, %34 ü ise subklinik hipotiroidi ve %14 ü 70

subklinik %32 si ötiroit sonunda bu oranlar yla %66 ve %13 ü tiroit olan düzenli izlemi ve tiroit edavisiz izlenen grupta ise %46 ötiroidi ve %38 Tedavisiz izlenen grupta b ve hipertiroidi subklinik hipertiroidi yorumlanabilir. a iken a subklinik hipotiroidi durumu ±11,5 IU/ml, ve 8,86 ±6,7 Literatürde subklinik a önerilmektedir. Literatürde hipotiroidi olan ve TSH< 10 mu/l olan olgularda spontan remisyon [152]. Benze mu/l olan ötiroit ya da subklinik hipotiroit [16]. tiroit [35]. Vanderpump ve Turnbridge nin hipotiroidi ir (Tablo 5.1) Literatürde hormon replasman tedavisinin 3-24 ünde ötiroit [153]. Tedavi kesilmesinin - - 71

[154]. Ara ötiroit Tablo 5-1 tiroit 14 (9-24) Antitiroit antikorlar pozitif, TSH 13 (8-19) Antitiroit 8 (3-20) Antitiroit 5 (2-11) tiroit 8 (5-15) tiroit 5 (1-15) Erkeklerde tiroit 44 (19-104) Antitiroit 25 (10-63) Tiroit 173 (81-370) zlem dönemi sonunda takip edilmekteydi le uyumludur [135, 155]. Japonya [77, 91, 122]. Primer hipotiroididen ötiroit duruma dönülmesi için saptanan prediktif faktörler genç 72

- [77, 122, 156] -R antikorlara [77] - - daha büy tiroit ve antitiroit Tiroit mevcuttur [157-159]. -T ve Anti- M dir. Bu klinisyene y niklerin ve görüntüleme yöntemlerinin önemini azaltarak bu tek tiroit dokusundaki hasarlanma ile paralel o h ve ndeki Anti-T ve Anti-, eki klinik Anti-T ve Anti- ler kur Burada klinik durumdaki etkileyen ve olabilir. tiroit - a rü [120, 123, 160-162]. Schmidt ve ark. [154] 38 has levotiroksin 73

- hast - yükselen Anti- [163] 77 hipotiroit ve 21 ötiroit - hastada Anti- [164] 10 - tiroit. -T ve Anti- ksine Hegedüs ve ark. [165] 13 - Tablo 5-2 Tedavi alan N=30 Anti T 472±795 343±504 252±395 Anti M 424±437 468±342 560±374 Tedavi almayan N=9 Anti T 488±739 489±796 136±113 Anti M 184±171 157±193 231±319-472 den 252 Bu olgularda tedavi ile birlikte Anti- Tedavi almayan grupta da Anti- 8 136 y yada Anti-T her iki grup (P=0,62). Padberg ve ark. tiroit H tiroidi olan hastalarada tedavi olan grupta Anti-M ötiroit Hashimoto olan anc tedavi alan grupta Anti- [123]. 74

Hashimoto tiroiditi olan hasta de büyüme ge tüm izlem süresince sadece yüzde 8 ila 17 hipotiroidi hipotiroidili hastalara uzun süreli izlemde müdahale edilerek büyük oranda ötiroidi duruma getirilmesi olabilir. 75

Sonuçlar 1. 2002-, 5,7/1 olarak 2. E olurken, bu 3. tiroit tiroit hipotiroidi olarak sapta 4. i veya ötiroidi, %14 ü hipotiroidi, %12 si hipertiroidi ya da subklinik hipertiroidi 5. - IU/ml ve Anti- almayan - -M -T ve Anti- 6. zlem d ve Tedavi almayan grupta ötiroit 76

a ve 3,01 ±1,15 7. 1. -M -T - Anti tiroit 8. % 30 olarak e %15 olarak tedavi 9. zlem süresi sonunda 81 hasta izlenmekteydi (Ort izlem süresi 786 ±296 ullanan olgu. Tedavi kullanan 69 hasta ve tedavisiz izlenen izlenen hasta gru grubun Anti-T ve Anti- 10. ibaren tedavi alan ve 2. izlem döneminde de izlemi (n=30) tedavi ile birlikte Anti- Anti- a - - -T için 0,26 Anti M için 0,49) süresince tedavi ile ve tedavisiz izlenen bu iki gruptaki Anti-T ve Anti-M 77