YETİŞKİNLERDE HEPATİK ENSEFALOPATİ TEDAVİSİ Hepatik ensefalopati karaciğer fonksiyon bozukluguna bağlı olarak düzelebilen nöropsikiyatrik bozukluklarla presente olur,bu durum sık görülmesine rağmen halen patogenezi tam netleştirilememiştir. Yine de ortaya konan model kanda artan amonyak ve inhibitor nörotransmitterlerin GABA reseptörleri üzerindeki etkisi sebeb olarak düşünülmektedir. Hepatik ensefalopatide mümkün olan tedavilerinin bazıları hipotezlere bazıları klinik gözlemlere ve hayvan modellerindeki çalışmalara daha az kısmı randomize klinik çalışmalara dayandırılmaktadır.
Hepatik ensefalopati de ortak problem klinik çeşitliliğin fazla olması,klinik minor nörolojik değişikliklerden derin komaya kadar uzanmaktadir,sonuç olarak tedavinin etkileri ve sonucu her klinikte farklı olmaktadır. Diğer önemli değişken,yeni ilaç standart çalışmayla karşılaştırılırken çok az hasta kullanılmaktadır.
Sebeb Olan Etkenlerin Tedavisi Hepatik ensefalopatide bozulan hepatik fonksiyonlardan ziyade kliniği kötüleştiren etkenlerin tedavisi önemli ve yararlıdır. Gastrointestinal kanama,artan protein alımı,hipokalemik alkaloz,enfeksiyon,kabızlık,hipoksi,sedatif ajanların kullanımı bunlardan bazılarıdır.
HİPOTEZLER AMONYAK HİPOTEZİ SUBSTRAT İNTESTİNAL ÜRETİMİNİN VE ALIMININ AZALTILMASI LAKTULOZ ENEMA PROTEİN ALIMININ AZALTILMASI ANTİBİYOTİKLER PREBİOTİK-PROBİOTİKLER AKARBOZ AMONYAK METABOLİZMASININ ARTIRILMASI ORNİTİN-ASPARTAT BENZOAT
HİPOTEZLER YALANCI NÖROTRANSMİTTER HİPOTEZİ MONOAMİN NÖROTRANSMİTTERLERİ AZALTMAK(A.A/B.C.A) GABA HİPOTEZİ FLUMANEZİL DENEYSEL TEDAVİLER ZİNC EKSİKLİĞİ L-CARNİTİN MEMANTİN(NMDA R.ANTAGONİSTİ) METİSERJİD(SEROTONİN R.ANTAGONİSTİ)
Amonyak Hipotezi Üzerine Kurulu Tedavi Amonyağın primer oluşumu gastrointestinal sistemdir ve dolaşıma burdan portal ven aracılığı ile çıkar. Enterositler tarafından glutamin ve kolonik bakterilerin katabolizması olan nitrojen ile oluşturulur(nitrojenin primer kaynağıda protein ve sekrete edilen üredir) Normal bir karaciğer portal vendeki amonyağı zararsız hale getirir ki HE li hastaların %60-80 de amonyak miktarı artmıştır.
Bu yüzden tedavi bu patolojiyi çözmek üzerine kuruludur.
Hipokaleminin Düzeltilmesi Hipokaleminin renal amonyak oluşumunu artırdığı öğrenildikten sonra tedavinin önemli öğelerinden oldu. Hipokalemi ile beraber olan metabolik alkaloz NH4(ammonium) u kan-beyin bariyerinden geçen NH3(ammonia) e çevirilmesini kolaylaştırması hipokaleminin düzeltilmesini gerektirir.
Amonyak Substratlarının Azaltılması LAKTULOZ:Bu sentetik disakkarid kontrollü randomize çalışmalarda sınırlı kanıt olsa da HE tedavisinin temel unsurlarındandır. Plaseboya göre daha etkindir ama fakat mortalite üstüne etkisi yoktur. Prasad ve ark-2007;61 minimal HE li hasta üstüne yapılan kontrollü çalışmada laktuloz bu hastalarda kaliteli yaşam ve iyi kognitif fonksiyonlarla ilişkilendirilmiştir. Yine de rutin kullanımıyla ilgili geniş plasebolu çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.
Laktuloz HE rekürrenslerinden korunmaya da yardımcı olabilir,sharma ve ark- 2009;plasebo-kontrollü 140 hastalı çalışmada günlük bölünmüş dozlarda laktuloz alan ve yumusak gaita çıkaran hastalar 14 ay boyunca daha az HE atağı geçirmiştir(yüzde 20 ye yüzde 47)fakat mortalite üstüne etkisi yoktur.
LAKTULOZ TEDAVİSİ Laktuloz ile tedavinin temeli enterositlerde spesifik disakkaridlerin yokluğu ve bunu vermemiz ile beraber laktuloz kolona girip bakteriyel flora tarafından kısa zincirli yağ asitlerine çeviriliyor(laktik asit) bu sayede kolonik ph azalıyor ve bu asidik ortamda amonyak NH3 den absorbe olamayan NH4 formuna çeviriliyor bu şekilde indirgenme plazmadaki amonyak konsantrasyonunu azaltıyor.
LAKTULOZ İLE TEDAVİ Amonyağın,bakteriler tarafından sentetik birleşmemiş nitrojen komponentlerinin artırılması Kolonik floranın,üreaz içeren bakterilerin yerini laktobasillerin alması şeklinde modifiye olması HE ile ilişkili yavaş GİS motilitesinin hızlandırılması Fekal nitrojen atımının artması Laktuloz dozu günlük 45-90g arası olup günde 3-4 kere yumuşak defekasyon yapacak şekilde ayarlandığı zaman HE hastaların %70-%80 gelişme göstermektedir.
ENEMA Kolonun hızlı ve efektif bir şekilde temizlenmesi sayesinde amonyak substratları temizlenmektedir,yapılan çalışmalarda laktuloz içeren enemaların su bazlı enemalardan daha etkili olduğu gösterilmiştir. Fakat daha mantıklı olan açıklama kolonun asidifikasyonunun burda tedavi mekanizmasında daha etkili olduğu şeklindedir.
Protein Alımının Azaltılması Burda akut HE de protein kısıtlanmasının iyi klinikle bağlantısını destekleyen klinik çalışma yok. Randomize çalışmalar günlük 0.8/kg protein alımıyla daha agresif protein kısıtlanmasının farkının olmadığını göstermektedir. Retrospektif analizler sadece yüksek protein alımının HE gelişmesini artırdığını göstermektedir.(alkolik hepatitlerde) Grade3-4 HE li hastalar oral beslenme almamalılar,gelişme gösterir göstermez normal dietlerine başlanabilir.
İntestinal Amonyak Yapımının ve Alımının Azaltıması Kan amonyak düzeyinin düşürülmesi,amonyak üretimi ve absosbsiyonunu azaltan antibiyotikler,sentetik disakkaridler ve üre çıkarmayan bakterilerin kazandırılmasıyla başarılır.
Oral Antibiyotikler Neomisin,metronidazol,oral vankomisin ve rifaksimin ile yapılan birçok çalışma mevcuttur. Neomisin uzun senelerdir HE li hastalarda genel kabul gören bir tedaviydi fakat yapılan bir çok çalışmada ortaya farklı sonuçlar çıkmaktadır,bununla beraber ototoksite,nefrotoksisite gibi bir çok yan etkisi uzun kullanımını kısıtlamaktadır.
Neomisin Conn HO ve ark-1977 de 33 hasta üzerinde yapılan çalışmada etkileri lactuloz ile aynı bulunmuş,sonraki Miglio ve ark-1997;49 hasta üzerinde yapılan randomize bir çalışmada rifaksimin ile nöropsikiyatrik etki bakımından benzer bulunmuş,strauss ve ark;sonraki randomize 39 hasta üzerinde placebolu bir çalışmada placebo grubu ile aralarında belirgin fark görülememiş,neomisin üzerine yapılan bu gibi çalışmalarda farklı sonuçlar ortaya çıkmıştır.
Oral Antibiyotikler Beş kontrollü çalışmanın meta-analizinde rifaksimin ile nonabsorble disakkaridlerin akut ve kronik HE li hastalarda benzer etkiyi başardıkları gözlenmiş,ayrı bir randomize altı aylık takipli bir çalışmada rifaksimin plaseboya göre daha etkili gösterilmiş,başka bir çalışmada yaşam kalitesini plaseboya göre artırdığı görülmüştür,bu yüzden rifaksimin FDA dan HE rekurrens riskini azalttığı belirtilerek onay almıştır. Sonuç olarak oral antibiyotikler kullanılabilecek secenek fakat yan etkileri,daha pahalı oluşları kullanımlarını azaltmaktadır.
Oral Antibiyotikler Oral antibiyotikler belkide disakkaridleri tolere edemeyen ya da direnç oluşturan hastaların için en iyi seçenektir.
Kolon Florasının Modifikasyonu Bazı pilot çalışmalarda barsak florasının prebiotik ve probiotiklerle(fermente lifler gibi)he de düzelme ile ilişkili bulunmuş Bu tedavide düşük kan amonyak düzeylerinin sağlanması kolonun aside dirençli,üreaz üretmeyen bakterilerle kaplanmasının sonucu olduğu görülüyor. 550 katılımcılı 7 çalışmanın meta-analizinde hastalara probioticler ve placebo(ya da hiç bir şey) verilmiş ve birinci grupta plasma amonyak düzeyinin azaldığı gözlenmiştir.(fakat bu çalışmada mortalite yaşam kalitesi çalışılmamıştır)
Kolon Florasının Modifikasyonu Agrawal ve ark-2012;235 hasta üzerinde yapılan körleştirilmemiş randomize bir çalışmada,hastalar lactuloz,probiotic ve tedavisiz olarak karşılaştırılmış,he rekurrens oranları %27-34-57 olarak ortaya çıkmıştır,lactuloz ile probiotic arasında anlamlı fark bulunamamıştır. Fakat halen hangi probioticlerin kullanılacağı ve geniş katılımcılarda ne gibi sonuçların ortaya çıkacağı yönünden tam bir görüş ortaya çıkması için yeni çalışmalara ihtiyaç vardır.
Akarboz Akarboz,diabetes mellitus tedavisinde de kullanılan alfa glukozidaz inhibitörüdür, (karbonhidratları monosakkaridlere çeviren) Ayrıca akarboz merkaptan amonyak üretimi yapan proteolitik florayı azaltan intestinal sakkarolitik floranın gelişimi teşvik eder. Gentile ve ark-2005;randomize kontrollü 107 diabetli ve HE li(grade1-2) hastada yapılan çalışmada kan amonyak düzeylerinin azalması ve HE düzelmesinde anlamlı ilişki ortaya konmuştur.
Amonyak Metabolizmasının Stimulasyonu Amonyak periportal hepatositlerde üre formunda ya da perivenöz hepatositlerde glutamattan glutamin senteziyle ortadan kaldırılır. Burda karbamilfosfat sentaz ve glutamin sentaz enzimlerinin bozulması,glutaminazın artması hiperamonyemi ile sonuçlanır Sonuç olarak ornitin-aspartat ve benzoate düşük amonyak düzeyini amonyak metabilizmasını,glutamin ve hippurata yönlendirerek sağlamaktadır.
Ornitin-aspartat Ornitin,karbamil fosfat sentaz enziminin aktivatörüdür,ayrıca ornitin ve aspartat düşük amonyak düzeyinin glutamin sentezi stimule ederek sağlar. Ornitin-aspartatın yararlılığını gösteren bir çok çalışma mevcuttur, Örnek olarak 126 orta ağırlıkta HE li hastada yapılan çalışmada bir gruba 7 gün boyunca 4 saatte bir 20g ornitin aspartat infuzyonu verilmiş,diğer gruba plasebo uygulanmış.
Ornitin-Aspartat Aktif tedavi edilen grupta hızla anlamlı düzelme sağlanmış olup plasebo grubuna göre klinik iyileşme farkı çok belirgin gösterilmiştir. Fakat ornitin-aspartat ile ilgili laktuloz ile karşılaştırılacagı daha ciddi HE li hastalarda deneneceği bir çok çalışma gerekmektedir,nitekim akut karaciğer yetmezliği gelişmiş 201 hastada yapılan çalışmada bilinç düzeyine,mortaliteye,komplikasyonlar üzerine belirgin etkisi gösterilmemiştir.(daha cok mild HE öneriliyor)
Sodyum Benzoat Tamamen farklı bir yaklaşımla amonyak elimine etmek için kullanılır,benzoat glisin ile tepkimeye girerek hippurat oluşturur,bir mol benzoate,bir mol nitrogen atığının üriner yol ile atılmasını sağlar. Prospektif randomize 74 akut HE li hastada yapılan çalışmada günde iki kere 5gm sodium benzoat laktuloz ile karşılaştırıldıgında benzer sonuçlar alınmaktadır.
Sodyum Benzoat Yalnız plasebo kontrollü geniş çalışmaların eksikliğinden dolayı sodyum benzoatın first-line terapi olarak kullanılması konusunda isteksizlik var,klinisyenlerin laktuloze deneyimleri daha fazladır.
Yalancı Nörotransmitter Hipotezi Üzerine Kurulu TEDAVİ Burada düşünülen sebeb hepatik yetmezliğin sonucu olarak artan ve ensefalopatiye katkıda bulunan artmış aromatik amino asid/dallı zincirli amino asit oranıdır.bu oranın değişmesi beyinde monoamin nörotransmitterlerin prekursoru olan aromatik amino asitlerin artmasına sebeb olup nöronal değişikliğe sebeb olmaktadır. Yani çalışmalar ıv veya oral dallı-zincirli aminoasit(branched-chain a.a) verilmesi üzerine kuruludur.
BCAA İnfuzyonu Birkaç randomize kontrollü çalışma parenteral olarak yüksek bcaa/aaa oranı olan nutrisyonların kullanılmasıyla değerlendirildi. Meta-analizler mental düzelmenin tedavi edilen hastalarda sürekli ve hızlı bir biçimde olduğunu gösterdi. 3 çalışma bu şekilde tedavi alan hastalarda mortalitenin azaldığını gösterirken diğer iki çalışmada mortalite artmaktaydı. Biz halen bcca infuzyon tedavisini standart HE tedavisi olarak görmüyoruz.
Oral BCCA Katkıları Oral bcca katkılarının yararı şüpheli gözükmektedir.556 hastalı geniş 11 çalışmanın derlemesinde belirgin bir yararı görülmemiştir. Fakat bazı kronik HE hastalarında uzun süreli kullanımında belirgin gelişimler görülmüştür. Çift kör yapılan 64 hastalı çalışmada uzun dönem BCAA verilmesinin protein dietinine göre mental performans açısından daha yararı olmuştur. Protein intoleransı olan 37 hastada diete BCCA eklenmesiyle günlük protein alımı serebral kötüleşme olmadan 80 gr a kadar çıkmıştır.
Oral BCCA katkıları Sonuç olarak diğer bir 116 kişilik çalışmada Oral BCCA nın HE episodu sırasında ya da rekurrensi için belirgin bir katkısı olmadığı sadece minimal yararları ve kas gelişimi sağladığı görülmüştür. 37 çalışmanın Cochrane analizine göre parenteral yada oral nutrisyonların rutin kullanıma girmesinin hazır olmadığı ortaya çıkmıştır.
Gaba Hipotezine Dayalı Tedavi Gaba reseptör kompleks HE nöronal inhibisyona katkıda bulunur gözükmektedir.postsinaptik membranda bulunan bu kompleks santral sinir sisteminde bulunan temel inhibitor merkezdir. Bu merkez GABA baglayici nokta,kloride kanali barbiturat ve benzodiazepin receptor alanlarından oluşmaktadır.he li hastalarda benzodiazepin reseptor ligandlarının arttığı kanıtlandıktan sonra benzodiazepin reseptor antagonistleriyle çalışmalar başladı.
Benzodiazepin Reseptor Antogonisti Flumanezil ile yapılan kontrolsüz ve kontrollü birkaç çalışmada sınırlı yarar görülmüştür,tedaviye cevap birkaç dakika içinde görülmüş fakat bazı hastaların cevabı 2-4 saat sonra kötüleşmiştir 765 hastalı 12 kontrollu çalışmanın özetinde flumanezil ile tedavi plaseboya göre belirgin etki göstermektedir,fakat kısa süreli ve uygulanan hastaların olumlu prognozuna bağlı olduğu gözükmüştür.bu yüzden rutinde önerilmemektedir.
Çeşitli Tedaviler Zinc;eksikliği hepatik ensefalopatili siroz hastalarında sık görülür.zinc cogu nöron sınıflarının presinaptik vesikullerinde bulunur. Zinc desteginin HE li hastalarda klinik etkileri konusunda sınırlı bilgi mevcut,fakat sınırlı çalışmalarda zinc eksikliği ile ciddi rekurren HE atakları arasında belırgın ilişki bulundu. Kısa dönemli değil uzun dönem zinc desteginin özellikle protein kısıtlanmasına,lacluloz ve neomisine dirençli hastalarda yararı mevcut.
Deneysel Tedaviler L-carnitin;lisin a.a indirgendiği yolakta oluşan bir metabolittir ve görevi kısa zincirli yag asitlerini mitokondrial membrana sokar. Karnitin ile 67 düşük gradeli HE li hastada yapılan çalışmada plaseboya göre hastaların enerji seviyelerini artırmış,genel durumlarında düzelme sağlamıştı.
Deneysel Tedaviler Glutamerjik antagonistler;glutamaterjik nörotranmistter sistemin HE patogenezinde rol aldıgına yönelik önemli kanıtlar mevcut,nmda(nmethly-d-aspartate) glutamate reseptorlerinin bilinen üç tanesinden biridir. NMDA iki deneysel ensefalopati modelinde hiperaktif gözlenmiş,nmda reseptor antagonisti memantinin ise klinikte,eeg aktivitesinde daha az yavaşlama,daha az intrakranial basınç ile alakalı olarak önemli iyileştirme gösterdigi saptanmıştır.
Deneysel Tedaviler Serotonin antagonistleri;bazı hayvan modellerinde hepatik yetmezlik ve Hepatik ensefalopatili hastalarda beyinde serotonerjik aktivitede artma saptanmış,doza bağımlı olarak metiserjid(serotonin reseptor antagonisti) belirgin etki göstermesede grade2-3 HE li hastalarda motor aktiviteyi artırmıştır. Opiad antagonist;naltrekson
Özet ve Öneriler Akut terapide iki basamak mevcut;birincisi HE oluşumunu hızlandıracak nedenleri saptamak ve önlemek,ikincisi kan amonyak düzeyini azaltacak önlemler almaktır.
Kliniği Hızlandıran Sebebler(%80 iyileşme) Hipovolemi GİS kanama Hipokalemi ve metabolik alkoloz Hipoksi Sedatifler Hipoglisemi Enfeksiyon Vaskuler oklüzyon(portal/hepatik ven)
Kan Amonyak Düzeyini Düşürmek İkinci basamak kan amonyak düzeyini azaltacak önlemler almaktır,hipokaleminin düzeltilmesi renal amonyak yapımını azaltıcaktır,protein dieti akut ensefalopatide önerilmiyor. Bu basamakta temel yaklaşım ilaç tedavileridir Disakkaritler Ornitin-aspartat Benzoate vs.
Amonyak Düzeyinin Azaltılması Başlangıç olarak laktuloz önerilir,günde 45-90g olarak 2-3 yumusak kıvamlı gaita olacak şekilde oral alınır,alamayanlara laktulozlu enemalar başlanır. İkinci olarak ornitin-aspartat infuzyonun başlanılması düşünülür,20g/gün şekilde 4 saatin üstünde olacak şekilde başlanır. Bu tedavilerle 48 saat içinde gelişme sağlanamaz ise ikincil tedavi basamağı olan non-absorble antibiyotik tedavileri başlanır(neomisin-rifaksimin vs) Neomisin;500mg*3 olarak başlanır(yan etki çok) Rifaksimin;400mg*3 olarak başlanır
Amonyak Düzeyinin Azaltılması Kronik tedavide;yine laktuloz giriş olarak önerilir,protein kısıtlanması laktuloz tedavisine direnç yoksa çok gerekli değildir,protein intoleransı olan hastalarda BCAA eklenmesi işe yarayabilir.