KOLOREKTAL KARSİNOMLU HASTALARDA PRİMER İLE METASTAZ ARASINDA KRAS DİSKORDANSI AHMET ŞİYAR EKİNCİ1, UMUT DEMİRCİ 1, BERNA ÖKSÜZOĞLU1, AYŞEGÜL ÖZTÜRK2, ONUR EŞBAH1, TAHSİN ÖZATLI1, ÖZNUR BAL1, AYŞE DEMİRCİ1, BURÇİN BUDAKOĞLU1 DR. A. YURTASLAN ANKARA ONKOLOJİ EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ, TIBBİ ONKOLOJİ KLİNİĞİ1 DR. A. YURTASLAN ANKARA ONKOLOJİ EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ, TIBBİ GENETİK KLİNİĞİ2
KRK da metastazektominin önemi Metastatik KRK da 5 yıllık TSK yaklaşık %10 Metastatik KRK da kemoterapiler ve hedefe yönelik tedaviler ile kür şansı (??) 5 yıllık TSK; 1. Karaciğer metastazektomi ile% 33-60 2. Akciğer metastazektomi %30-50 İyi seçilmiş akciğer ve karaciğer metastazlarında tek küratif yaklaşım:rezeksiyon
Biz neden primer kolorektal kanser ile akciğer ve karaciğer metastazları arasında kras diskordansını inceledik?
Faz II CELİM çalışma; kras wild hastalarda setüksimab içeren kemoterapi rejimleri ile başlangıçta anrezektabl metastazı olan hastaların rezeke edilebilmesi ( %32>%60) Metastatik KRK da küratif bir cerrahi yaklaşım yapılamamasının nedeni hastaların çoğunluğunda, primer hastalığın rezektabl olmamasından ziyade metastazlarının rezektabl olmaması Daha kolay ulaşılabilmesi nedeniyle kras testi sıklıkla primer dokudan çalışılmakta Dolayısıyla primerden çalışılan prediktif bir mutasyon ile anrezektabl metastaz rezektabl bir hale getirilmeye çalışılmakta Primer tümör ve metastaz arasındaki kras konkordansı kür şansı olabilecek karaciğere ve akciğere sınırlı tümör yükü az hastalarda kritik bir önem taşımakta
Gereç ve Yöntemler HASTA SEÇİMİ: Mayıs 2007 - Ocak 2013 Hastanemizde primer tümör ve metastaz cerrahisi yapılmış hastalar Dışlanma kriterleri: Patoloji preparatları başka merkezde olanlar,patoloji preparatları DNA analizi için uygun olmayan hastalar,metastazdan sadece biyopsi yapılmış hastalar Daha önce hastanemizde veya akredite başka merkezde kras testi yapılmış hastaların mevcut kras sonuçları değerlendirildi. Metastaz dokusundan ve primer tümörde kras sonucu olamayan hastalara kras mutasyonu bakıldı KRAS TESTİ Therascreen KRAS pyro kit, PCR yöntemi ile bakıldı İSTATİKSEL ANALİZ Diskordans oranı: yüzde olarak ifade edildi. Sağkalım hızları Kaplan-Meier sağkalım analizi kullanılarak hesaplandı. Sağkalım eğrileri log-rank testi ile karşılaştırıldı. Primer hastalıkta ve metastatik hastalıkta kras durumu değişimi McNemar testi kullanılarak karşılaştırıldı. P-değerinin 0.05 in altında olduğu durumlar istatistiksel anlamlı sonuç olarak değerlendirildi. İstatistiksel analizler SPSS 15.0 versiyon ( SPSS Inc. Chicago, IL, USA) kullanılarak yapıldı.
Sonuçlar:
Metastatik kolorektal karsinomlu hastaların ve tümörün genel özellikleri n (%) Hasta Sayısı 31 Yaş, ortanca ( aralık) 63 (aralık, 33-73) Cinsiyet Kadın Erkek 16 (51.6) 15 (48.4) Primer tümör lokazliasyonu Rektum Sigmoid kolon Sol kolon Transvers kolon Sağ Kolon T Evresi 2 3 4 N Evresi 0 1 2 Farklılaşma (Diferansiasyon) İyi Orta Az Bilinmeyen Senkron Metakron 13 (41.9) 8 ( 25.9) 5 (16.2) 3 (9.6) 2 (6.4) 2 (6.5) 25 (80.6) 4 (12.9) 10 (32.2) 11 (35.6) 10 (32.2) 3 (9.7) 18 (58.0) 7 (22.6) 3 (9.7) 25 (80.6) 6 (19.4)
Diskordans oranımız %22 (7/31) Mc Nemar testi uygulandığında aradaki fark istatistiksel anlamlılığa ulaşmadı (p=1.00) Diskordans saptanan 3 hastada primer mutant, metastaz wild, 4 ünde primer wild, metastaz mutant Diskordans saptanan tüm hastalarda kodon 12 de GGT>GTT mutasyonu mevcuttu / aynı zamanda en sık mutasyon
Primer tümör ile metastaz arasında kras diskordans oranları Kras metastaz Toplam Mutant Wild Mutant Hasta sayısı Yüzde 3 10 13 %76.9 %23.1 %100 Kras primer Wild Hasta sayısı Yüzde 4 14 18 %22.2 %77.8 %100 Toplam Hasta sayısı Yüzde 14 17 31 %45.2 %54.8 %100
Primer tümör ile metastaz arasında diskordans saptanan hastaların özellikleri-1 Hasta No 1 2 3 4 5 6 7 Yaşı 57 43 57 75 53 33 52 Cinsiyet kadın erkek erkek kadın kadın kadın kadın Primer lokalizasyo n sol kolon sağ kolon transvers kolon rektum rektum sigmoid rektum Diferasiasy on orta az az az az orta az Primer kras status yabanıl yabanıl yabanıl mutant mutant mutant yabanıl Metastaz kras status mutant mutant mutant yabanıl yabanıl yabanıl mutant
Primer tümör ile metastaz arasında diskordans saptanan hastaların özellikleri-2 Hasta No 1 2 3 4 5 6 7 Metastaz bölgeleri Metastaz zamanı Rezeksiyo n tipi karaciğer karaciğer karaciğer karaciğer karaciğer karaciğer Karaciğer akciğer senkron senkron metakron senkron senkron senkron metakron R0 R0 R0 R0 R1 R2 R0 Metastaz cerrahisi zamanı Primer ile aynı seansta Primer ile aynı seansta Primer ile farklı seansta Primer ile farklı seansta Primer ile farklı seansta Primer ile farklı seansta Primer ile farklı seansta Metastaz sonrası nüks zamanı (ay) Tüm sağkalım (ay) 13 13 11 10 4 3 8 18 16 18 14 10 13 28
Primer ve metastaz dokusunda kras statusunda diskordans saptanan ve saptanmayanlarda hastaların progresyonsuz sağkalım ve tüm sağkalım grafiği 1,0 1,0 Progresyonsuz sağkalım 0,8 0,6 0,4 0,2 Diskordans var yok Tüm Sağkalım 0,8 0,6 0,4 0,2 diskordans var yok 0,0 0,0 0,00 10,00 20,00 0,00 10,00 20,00 30,00 40,00 50,00 süre (ay) Süre (Ay) Ortanca PSK: diskordans olanlar 14.7 ay, olmayanlar 10.6 ay (p=0.719) Ortanca TSK:diskordans olanlar 22 ay,diskordans olmayanlarda ulaşılamadı.
Primer tümörde kras wild iken metastazda mutant saptanan 4 hasta PSK:11.2 ay (aralık;8-13 ay), TSK:20.5 ay (aralık;18-28 ay) Primer tümör kras mutant iken metastazda wild olan 3 hasta PSK:5.6 ay (aralık;3-10 ay), TSK:12.3 ay (10-14 ay)
Primer dokuda ve metastaz dokusunda kras statusu mutant olan hastalar ile wild olan hastaların progresyonsuz sağkalım grafikleri 1,0 Progresyonsuz Sağkalım 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Primer kras statusu Mutant Yabanıl Progresyonsuz Sağkalım 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Metastaz kras status mutant yabanıl 0,00 10,00 20,00 0,00 10,00 20,00 süre (ay) Süre (ay) Ortanca PSK: primer tümör kras mutant:10.0 ay, wild: 15.0 (p= 0.23) Ortanca PSK: metastaz kras mutant: 8.0 ay, wild:15.4 ay p=0.067
Rezeksiyon tipi ve sağkalım R2 rezeksiyon: 5 hasta, R1 rezeksiyon:6 hasta R0 rezeksiyon:20 hasta R0 rezeksiyon 6 (6/20,%30) takipte nüks Ortanca nükse kadar geçen süre 8 ay (aralık; 2-18 ay) Dördünde primer ve metastaz kras wild, Birinde primerde wild;metastaz mutant Birinde primer mutant,metastaz wild R1 rezeksiyon 6 hastadan birinde (1/6,%16) nüks Nüks ve progres olan 12 hastanın tümü palyatif kemoterapi aldı Ortanca 2 basamak kemoterapi (aralık;1-4) Tüm hastalardan 22 si (%70) halen hayatta
R0 rezeksiyon yapılanlar ile R2 ve R1 rezeksiyon yapılanlar arasında progresyonsuz sağkalım grafiği Progresyonsuz Sağkalım 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 REZEKSİYON TİPİ R0 R2 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Progresyon Sağkalım 1,0 REZEKSİYON TİPİ R0 R1 0,00 5,00 10,00 15,00 20,00 25,00 Süre (Ay) 0,00 5,00 10,00 15,00 20,00 25,00 Süre (Ay) Ortanca PSK; R0 rezeksiyon 18 ay, R1 rezeksiyon 7.2 ay, R2 rezeksiyon 8 ay R0&R1 R0&R2 p<0.000 p<0.001
Tartışma
Literatürde KRK da primer ve metastaz dokuları arasında kras statusun diskordansını inceleyen çalışmalar mevcut Ancak bu sunulan çalışma, tümü metastazektomi yapılmış KRK hastalarında sağkalım verilerini de birlikte değerlendiren primer ve metastaz arasındaki kras diskordansını inceleyen ilk çalışmadır. Kras mutasyonun erken adenom döneminde görülen driver mutasyon olması nedeniyle düşük bir diskordans göstermesi gerektiği düşünülmektedir Literatürde ilki 20 yıl önce olmak üzere, birçoğu az sayıda hastayı inceleyen çok sayıda çalışma mevcut Bu çalışmalarda diskordans %5-30 arasında değişmekte; bizim çalışmamızda daha yüksek saptanması hasta sayısı azlığı olabilir Ayrıca çalışmamız KRK da R0 rezeksiyonun R1 ve R2 rezeksiyona üstünlüğünü teyit etmiştir
Güncel çalışmalar Santini ve ark.2008 yılı 99 metastatik hasta;çoğunluğunda karaciğer metastazı, 7 hastada akciğer metastazı, sadece 4 hastada (%4.0) diskordans Watanabe ve ark. 2011 yılı 43 hastanın primer tümöründe ve bu hastalara ait 113 metastaz materyalinde kras statusu. Diskordans oranı %12 (5/43) Diskordans olan 5 hastanın primerinde mikrodiseksiyon ile 58 bölge incelenmiş, kras statusunun heterojen olduğu tespit edilmiş Knijn ve ark. 2011 yılı 108 hasta Kras diskordansı 11 (%3.6) Diskordans olan hastaların 2 sinde primer tümörde kras statusu için heterojenite
Diskordans için spekülatif sebepler Test hatası İntratümöral heterojenite Metastaz öncesi tedaviler (adjuvan veya pre-metastazektomi tedaviler) Ayrıca diskordansı açıklayabilecek bir diğer mekanizma da tümör biyolojisinin, metastaz yaptığı dokunun tümör mikroçevresine etkisi ile programlanmış dönüşümü olabilir.
Bizim çalışmamızda primer ve metastaz arasında diskordans olanlar ile diskordans olmayanlar arasında PSK açısından fark saptanmadı. Yetersiz hasta sayısından dolayı istatiksel analiz yapılmamış olmakla birlikte primer tümörde kras wild iken metastazda kras mutant olan hastaların hem PSK ı hem de TSK ı daha uzundu (ortanca PSK 11.2 ay a karşın 5.6 ay, ortanca TSK 20.5 ay a karşın 12.3 ay). Hasta sayımızın az olmasından dolayı diskordans olan hastaların klinik özelliklerini istatiksel olarak değerlendirmede yeterince analiz yapılamamıştır
Bu çalışmamız klinik pratikte sınırda rezektabl metastazlarda preoperatif anti EGFR tedavi verilecek hastalarda tedavi öncesi metastazdan da biyopsi yapılarak kras statunun bakılmasını önermek için yetersizdir. Ancak bu olasılığa vurgu yapmaktadır. Bu durumun aydınlatılması için daha çok hasta sayısını içeren prospektif çalışmalara ihtiyaç vardır. İlginiz için teşekkürler!..