Enflamatuvar Bağırsak Hastalıklarında Demir Eksikliği Anemisi Dr Emine Zengin 3 Mayıs 2018, Adana
Enflamatuvar bağırsak hastalıkları (EBH) Crohn hastalığı (CH) ve Ülseratif kolit (ÜK) gastrointestinal sistemin ----kronik ----tekrarlayan enflamasyon CH ağızdan anüse kadar tüm gastrointestinal kanalın herhangi bir yerini segmental olarak tutarak transmural enflamasyona neden olur ÜK daha çok rektumdan başlayarak oral yönde atlamadan ilerler ve sadece kolon mukozasına sınırlıdır. Sıklığı genel populasyonda 0,5-7/100.000 dir, 15-25 ve 50-80 yaş arası pik yapmakla birlikte olguların %25 i çocuk ve adölesan yaşta tanı almaktadırlar.
Etyoloji, patogenez Her iki hastalıkta da multifaktöryel. Özellikle yağlı karbonhidratlı batı tipi beslenme ile birlikte genetik yatkınlık ve gastrointestinal sistemin immun disregülasyonu bu hastalıkların oluşmasında tetiği çekmektedir. Patogenez: Bağırsak duvarını infiltre eden aktive mononükleer hücrelerin büyük kısmını CD4+T lenfositler oluşturur. Bunlar lamina propriada apopitoza uğrarlar. CH da T-helper 1, ÜK de ise T-helper 2 lenfositler baskın rol oynarlar.
EBH ve çocuk Çocukluk çağında başlayan EBH mental ve duygusal zorlanma ile psikososyal gelişim bozukluğu riski nedeniyle erişkinlerden ayrılmaktadır. Nielsen OH, Am J Gastroenterol 2000;95:359-67. Özelllikle CH da malnutrisyon ve persistan enflamasyondan kaynaklanan büyüme geriliği ve gecikmiş puberte ile kemik mineralizasyon bozukluklarına sık rastlanır. Homan M, Nat Clin Pract Gastroenterol hepatol 2005;2:572-9
EBH ve anemi Hem erişkinler hem de çocuklarda en sık (%6-74) sistemik komplikasyon. Hastanede yatan hastalarda ve CH da ÜK e göre daha sık Anemi nedenleri: Demir eksikliği Kronik hastalık anemisi Folat, B12 eksikliği, İlaçlara bağlı (5-ASA, 6-MP, sulfasalazin, azotiopurin) Kemik iliği yetesizliği kaynaklı anemi, Aplastik anemi, ÜK de immun hemolitik anemi
Demir eksikliği nedenleri intestinal mukozal ülserasyondan kan kaybı (ÜK'de ortak), Cerrahi rezeksiyona sekonder demirin emilimini azalması (CH'de yaygın), Diyetle demir alımının azalması Enflamatuar sitokinler (IL-1, IL-6, TNF-alfa), ferroportin yıkımına ve bunun sonucu olarak enterositlerden kana indirgenmiş demir salımına neden olurlar, hepsidinin aşırı ekspresyonuna neden olarak demir eksikliği anemisi yaparlar.
Portekiz 2001-2016 retrospektif cohort çalışma 69 EBH: %71 CH, %23 ÜK Ortalana tanı yaşı: 13,3 yıl (1-17 yıl) Demir eksikliği %76,6 Demir eksikliği anemisi %43,5
İsveç remisyondaki hastaların demir eksikliği 25 aylık peryodda Çocuk hastaların cohort çalışması 90 EBH çocuk, ortanca yaş 13 yıl 25 aylık peryotta Hastaların %91 de demir eksikliği Remisyondaki hastalar arasında 57/67 (%85) demir eksikliği Bunların %35 demir eksikliği anemisi
Kronik hastalık anemisi EBH'da kronik hastalık anemisinin kesin prevalansı bilinmemektedir, çünkü sıklıkla demir eksikliği anemisi ile birlikte olur. Patofizyolojisi karmaşık EBD'de görülen proinflamatuar sitokinlere (TNF, IL-1, IL-6, IFN-γ gibi) bağlı immün düzensizlikten kaynaklandığına inanılmaktadır. Etiyolojisi: Bağırsaktan demir emiliminin azalması ve sitokinlerle indüklenen hepsidin aşırı ekspresyonu nedeniyle retiküloendotelyal sistemden salınımın azaltılması, Renal eritropoietin (EPO) salımının azalması sonucu azalmış eritropoez EPO reseptörlerini azaltır, böylece EPO direnci olur. Eritrosit prekürsör hücrelerinin proliferasyonunu ve matürasyonunu azalır Eritrofajositozu artırarak eritrosit ömründe azalmaya neden olurlar.
Anemi taraması ECCO (Avrupa Crohn s ve Kolit organizasyonu) hastaların düzenli taranmasını önerir yüksek prevalans, yaşam kalitesi ve komorbiditelerin varlığı Hafif hastalık/remisyon=> 6-12 ayda bir tam kan sayımı Aktif hastalık=> 3 ayda bir serum ferritin, CRP Dignass AU, J Crohns Colitis. 2015;9:211 22.
EBH da anemi, demir eksikliği ve kronik hastalık anemisi tanısında kullanılan laboratuar parametreler
Dünya sağlık örgütü 2015 yılındaki yayınıyla EBH da anemi için tanımladığı hb (g/dl) katof değerleri Sağlıklı birey Hafif anemi Orta düzey anemi Ağır anemi 0,5-4 yaş (kız ve erkek) >11 10-10,9 7-9,9 <7 5-11 yaş (kız ve erkek) >11,5 11-11,4 8-10,9 <8 12-14 yaş (kız ve erkek) >11 11-11,9 8-10,9 <8 >15 yaş hamile olmayan >12 11-11,9 8-10,9 <8 kadın >15 yaş hamile kadın >12 10-10,9 7-9,9 <7 >15 yaş erkek >13 11-12,9 8-10,9 <8 Lopez A. 2015;387:907-16.
Ferritin Eşlik eden bir hastalık yoksa => serum ferritini demir eksikliği tanısı için spesifisitesi yüksek bir gösterge Erken tanı koydurucu < 5 yaş: <12 ng/ml >5 yaş: <15 ng/ml EBH de ferritin ile demir eksikliği anemisi, kronik hastalık anemisi ve ikisinin birlikteliğini ayırt etmek zor. En iyi gösterge: kemik iliğinde demir boyaması. Ancak invazif, pahalı ve zor. EBH : <30 ng/ml EBH+enflamasyon: <100 ng/ml
Transferin saturasyonu Enflamatuvar reaksiyonlardan daha az etkilendiğinden hematopoez için demir durumunu göstermede önemlidir. %16-50: normal demir depoları <%16: demir eksikliği (çalışmalarda daha çok <%20) Güvenilir bir demir durumu göstergesi olarak kabul edilmesine rağmen, anemi olan EBH hastalarının sadece% 25'inde test edilmiştir. Gashe C.Inflamm Bowel Dis.2007;13(12):1545 53.
Soluble transferin reseptörü (stfr) stfr proteini: demir gerektiren hücrelerde,190 kda'lık bir transmembran hücresel proteini olan transferrin reseptöründen türetilen insan serumu içinde ölçülebilen bir tek polipeptid zinciridir. Plazma stfr konsantrasyonu, hücreler üzerindeki reseptör yoğunluğunu ve bu reseptörleri ifade eden hücrelerin sayısını yansıtır; Bu nedenle, hücresel demir talepleri ve eritroid proliferasyon oranı ile yakından ilgilidir.
serum stfr demir eksikliği anemisinde artar, kronik hastalık anemisinde artmaz Demir eksikliğinde =>stfr artar ve ferritin azalır 2 değişken arasındaki karşılıklı ilişkiden yararlanarak: stfr / log ferritin =yani stfr indeksi: demir eksikliği anemisinde tek başına stfr ye göre daha değerli. Yüksek stfr ve stfr/ferritin oranı>1.4 ise demir eksikliği anemisininin güçlü göstergesi. Oustamanolakis P.Am J Clin Pathol. 2012;138:642 9.
1455 özet ve yayın taranmış. Hepsi eriskin çalışmaları, 22 tam metine ulaşılmış stfr: 18 yayın stfr index: 7 yayın Çalışmaya alınmış
Genel duyarlılık: %86 özgüllük: %75 stfr Cutoff değeri 1,8-2,18 mg/l alanlarda özgünlül, duyarlılık, pozitif ve negatif prediktif değerler yüksek
Hepsidin Hepsidin: Kc den sentezlenir ve akut faz reaktanı gibi çalışır Ayrıca, demir emilimi ve salınımını kontrol eden bir hormon gibi davranır. Hepcidin ekspresyonu değişen serum demir seviyelerine yanıt olarak transkripsiyonel olarak düzenlenir. Yükselmiş serum demiri, ferroportinin indirgenmesine ve dolaşımdaki demir girişinin azalmasına yol açan, hepsidin ekspresyonunu arttırır. Tersine, düşük serum demiri, hepsidin ekspresyonunda azalma, yükselmiş ferroportine ve dolaşımda demirin artan hareketine yol açar.
Hepsidin Demir durumuna ek olarak, enflamatuar sitokinler de hepsidin geninin transkripsiyonunu etkileyebilir. İnterlökin-6:in vitro-in vivo olarak hepsidin ekspresyonunu arttırır. IL-6 ile indüklenen hepsidin artışı kronik hastalık anemisinde rol alır. Artmış idrar ya da serum hepsidin, IL-6 düzeylerinin, ferritin ve hastalık aktivitesinin yükselişi ile ilişkili bulunmuş. EBH hastalarında sağlıklı kontroller ile karşılaştırıldığında, hepsidin seviyelerini anlamlı düzeyde düşük bulunmuş. Hepsidin öncüsü => pro-hepsidin ile sonuçlar çelişkili. EBH da hepsidin; yaş, hastalık tipi ve hastalık aktivitesi gibi çeşitli faktörlerden etkilenebilir.
IBD hastalarında anemi prevalansı, hem çölyak grubu hem de sağlıklı kontrollerle karşılaştırıldığında anlamlı derecede yüksek. EBH: 17/50 [% 34] ve Çöyak: 5/45 [% 11,1]; Sağlıklı kontrol: 0/50 [% 0]; EBH olan anemik 17 hastanın 12 inde (%70) kronik hastalık anemisi de saptanmış Anemi olmayanlar: 1/50 [% 2] EBH hastasında, 7/45 [% 14] çölyak hastasında ve 2/50 [% 4] sağlıklı kontrol.
Sonuç: Serum hepsidin, aktif hastalığı olan İBH hastalarında, hem çölyak hem de sağlıklı hastalarla karşılaştırıldığında anlamlı olarak daha yüksek [sırasıyla p = 0.005, p = 0.003]. Pediatrik Crohn Hastalığı Aktivite İndeksi [PCDAI] / Pediatrik Ülseratif Kolit Aktivite İndeksi [PUCAI] 30 olması, bağımsız bir şekilde pozitif bir serum hepsidin ile ilişkili tek değişkene neden olmuştur (odds oranı [OR] = 6.87; 95 % güven aralığı [CI] 1.4 33, p = 0.01]]
Retikulosit Hemoglobin Konsantrasyonu (CHr) Retikülositlerin hemoglobin konsantrasyonu (CHr): retikülositin 1-2 günlük ömrü göz önüne alındığında eritropoiezin erken ve hassas bir indeksi. Demir eksikliği anemisinin ilk ve güvenilir bir göstergesi olarak kabul edilir ve diğer birçok demir göstergesinin aksine enflamasyondan etkilenmez. Önceki 3-4 gün boyunca yeni kırmızı kan hücresi (RBC) üretimi için mevcut fonksiyonel demirin erken bir göstergesidir. Mast AE. Am J Hematol 2008; 83:307 310 Demir eksikliği anemisinde CHr sınır değerleri: Yaşlı anemik hastaların bir popülasyonunda :24 pg Yetişkinlerde kemik iliği demir depoları ile kıyaslaarak baıkınca: 28 pg ; Sağlıklı bebeklerde hemoglobin ile karşılaştırıldığında : 27.5 pg.
62 hasta, 5-19yaş arası. 43 CH, 18 ÜK Ortalama hasalık süreler 3±3 yıl %71= 44 hasta cerrahi girişim geçirmemiş %75 hasta (n:46) inaktif yada hafif hastalık Sadece 4 hasta aktivite olarak ağır hastalık sınıfında
Pediatrik EBH da CHr çalışılan ilk çalışma. Enflamasyonla (CRP ve AGP ile ölçüldüğü üzere) korelasyon göstermektedir. CHr log CRP ile anlamlı ve ters oranlı bir ilişkisi var (rho = 0.50; P <0.0001). stfr enflamasyon ile negatif korelasyon gösterir. Akut enflamasyonda: stfr'nin AGP ile pozitif bir ilişkisi var ve bu nedenle düzeltilmesi, demir eksikliğinin tahmini prevalansını azaltacaktır.
CHr: <31 pg normal birey <34 pg enfeksiyon Demir eksikliğini için yüksek duyarlı, orta özgül. Düzeltilmiş ferritin, demir eksikliğinin 20 μg / L eşik değerinde ve 0.83 ROC altındaki bir alanda tahmin edilmesinde en yüksek duyarlılığa (% 79) ve özgüllüğe (% 90) sahip. Hem enfeksiyon ayarlı ferritin hem de stfr'nin ROC analizi için demir eksikliği kriteri standardının bir parçası. En kötü demir biyobelirteçi hepcidin (duyarlılık% 44, özgüllük% 54, AUROC 0.51)
EBH da kronik hastalık anemisi mi? demir eksikliği anemisi mi? Weiss G, N Engl J Med 2005;352:1011-23
Hastalık aktivitesinin değerlendirilmesi CH nda PCDAI ve CRP Önceki son bir haftadaki öykü, fizik muayene ve <10 puan: remisyon 11-30 puan: hafif hastalık >30 puan: orta-ağır hastalık ÜK de PUCAI ve klinik özellik 9 puanın altı remisyon, 10-34 puan hafif hastalık, 36-64 puan orta şiddette hastalık, >65 puan şiddetli hastalık Gastroenterology. 2007;133(2):423 432 J Pediatr Gastroenterol Nutrit 2005;41:416
Anemi tanımlaması Yaşa göre Hb düşükse =>Hastalık aktivitesine bakılır Remisyonda ya da aktivite kriteri düşük ya da CRP <10 mg/dl =>ferritin <30 mcg/dl ( ng/ml) ise demir eksikliği anemisi, Aktivite kriteri yüksek ya da CRP>10 mg/dl: =>Ferritin <100 mcg/dl (ng/ml) ise demir eksikliği anemisi =>Ferritin >100 mcg/dl ve transferin saturasyonu <%20 ise kronik hastalık anemisi+ demir eksikliği anemisi => Ferritin >100 mcg/dl ve transferin saturasyonu>%20 ise kronik hastalık anemisi
Tedavi ESPEN klavuzuna göre EBH olan hastanın demir eksikliği anemisi olduğunda demir tavsiye edilmektedir. Hedef; Hemoglobin değerlerini normalize etmek ve Demir depolarını doldurmak olmalıdır. (tavsiye düzeyi A, güçlü karar (%100)). Forbes A, Clin Nutrition 2017;36:321-47.
Aneminin tedavisi hastalığın aktivitesinden bağımsız olarak yaşam kalitelerini arttırmaktadır. Anemisi olmayan hastalarda demir desteği verilmesi tartışmalıdır. Anemi olmadan demir eksikliği tedavisinin yararları kronik yorgunluk ve kalp yetersizliği gibi diğer durumlarda kanıtlanmıştır.
Demir tedavisi: Oral? Parenteral?
Demir preparatları Oral: Demir sülfat : Tardyferon, Ferro-Sanol Duodenal Ferrozinc Demir fumarat :Vifer??? Demir glukonat:ferro-vital Fe+3 hidroksi polimaltoz: Ferrum Hausman Parenteral: Demir sükroz: Venofer Demir glukonat: Ferrlecit Demir dekstran: Cosmofer Demir karboksimaltoz:ferinject Fe+3 hidroksi sülfat: Ferroven Fe+3 hidroksi polimaltoz: Ferrum Hausman
Demir emiliminde etkinlik Test : Gece açlık sonrası serum demir düzeyi (bazal Fe) 1mg/kg süspansiyon demir sülfat (max: 60 mg elemanter Fe) 2 saat sonra tekrar serum demir ölçümü Demir malabsorbsiyonu: 2 saat sonunda bazale göre <%5 artış olması. Test : De Vizia B, J Pediatr Gastroenterol Nutr 1992;14:21 6. Bazal Fe ölçümü => 10 mg/kg demir sülfat oral 2 saat sonra beklenen yükselme: 274 mcg/dl Demir malabsorbsiyonu: <100 mcg/dl artış olması
5 RANDOMİZE ÇALIŞMA 694 HASTANIN DEĞERLENDİRMESİ
Çalıma sonuçlar: Etkinlik: Hb>2 gr/dl artış: oral Fe alan hastaların %52,1 parenteral Fe alan hastaların %65,6 ında Hb artışı istenilen oranda. Yan etki: Tedavi kesilmesi: parenteral alan grupda %2,5, oral alan grupda %10,9. Ciddi yan etki: parenteral Fe ile %4.2 (19 ciddi yan etki), oral Fe ile %0,4. (Anaflaktik şok rapor edilmemiş) GİS yan etkileri: Oral Fe alımında daha çok bulantı, kusma, karın ağrısı ve diyare
Anemi hafif EBH: klinik olarak inaktif, oral demir önerilir Daha önce oral demire intolerans yok (tavsiye düzeyi A, güçlü karar (%100)) Hb<10 gr/dl Aktif hastalığı olan, parenteral demir önerilir Daha önce oral demiri tolere edememiş (tavsiye düzeyi A, güçlü karar (%93 )) Eritropoezin stümülasyonu gerekli
Özet ve öneriler EBH da demir eksikliği anemisi en sık komplikasyon, bu nedenle hastalığın aktivitesine göre 3-6 ayda bir hastalar anemi yönünden taranmalıdır. Demir eksikliğini göstermede kemik iliğinden demir boyaması altın standart ancak çok invazif ve patolog bağımlı. Anemi taramasında hb, MCV, RDW, ferritin, transferin saturasyonu yanında kronik hastalık anemisinden ayırmak için hepsidin, stfr, CHr gibi yeni parametreler de mevcut. Tüm bu parametreler enflamasyondan etkilenmektedir. Ayrıca hepsidin ve stfr her laboratuvarda çalışılmayan pahalı yöntemlerdir. Anemi tanısı için hemogram, CRP, ferritin ve transferin saturasyonunun hastalık aktivitesi ile birlikte değerlendirilmesi yeterli olacaktır. Anemik hastaların tedavisinde tolere edebilirse oral demir ilk seçenek olabilir. Demir malabsorbsiyonu bakılabilir. Ancak hastadan birden fazla kan alınması gerekir.
Teşekkürler.