Tedaviye Dirençli Nefrotik Sendrom Dr. Kayser Çağlar
Figure 1 Association between proteinuria level, ESRD and rate of GFR decline in patients with nondiabetic chronic nephropathies enrolled in the Ramipril Efficacy In Nephropathy (REIN) study Cravedi, P. et al. (2012) Proteinuria should be used as a surrogate in CKD Nat. Rev. Nephrol.
Albüminürisi olan bir hasta ile idrar ile albumin atılımı olmayan bir hastada GFR nin yıllar içerisindeki azalma hızı Gansevoort, R. T. et al. J Am Soc Nephrol 2009;20:465-468
Olgu 19 yaşında erkek hasta; bacaklarda ödem ve periorbital şişlik yakınması ile başvurduğu merkezde yapılan idrar tetkikinde proteinüri saptanarak sevkediliyor. Artralji, öksürük, hemoptizi, döküntü, yakın zamanda enfeksiyon tanımlamıyor. FM: AKB: 110/70 mmhg, Nabız 90/dk. KVS, solunum sistemi ve abdomen muayenesi normal. Alt ekstremitelerde bilateral ödem.
Laboratuvar TİT: 4+ proteinüri. Mikroskopik incelemede eritrosit ve lökosit saptanmıyor. 24 saatlik idrarda protein: 6300 mg Cr: 0.8 mg/dl, serum total protein: 5.5 g/dl, serum albümin: 1.7 g/dl, total kolesterol: 400 mg/dl, LDL-K 280 mg/dl AST, ALT normal, Hepatit belirteçleri, Anti- HIV, ANA negatif Böbrek biyopsisi: 10 glomerül, Işık mikroskopisinde glomerüller, tubulointerstisyel alan ve vasküler yapılar normal. IF incelemede immün birikim yok. EM de ayaksı çıkıntılarda diffüz silinme.
Tedavi Minimal değişiklik hastalığı tanısı ile oral prednisolon (1 mg/kg/gün) başlanıyor. 4. ayın sonunda proteinüri 5 g/gün Steroide dirençli kabul edilerek önce oral siklofosfamid (2 mg/kg- 3 ay), sonra oral siklosporin + oral prednisolon 6 ay, daha sonra MMF 2 g/gün 6 ay ve daha sonra Tacrolimus + 0.1 mg/kg prednisolon tedavisi veriliyor. Nefrotik durum bu süreçte devam ediyor. Bu süre içinde loop diüretiği, ARB ve statin tedavisi kullanıyor.
İzlem süreci
Minimal Değişiklik Hastalığı Erişkin nefrotik sendromunun %10-30 undan sorumludur. Patofizyolojisinde T regülatör hücre disfonksiyonu ve dolaşımda glomerüler bazal membranda hasara yol açan bir faktör sorumlu tutuluyor. Olguların çoğu idiyopatiktir, ancak sekonder etyoloji araştırılmalıdır. %20-25 olguda ABH gelişir. Kortikosteroidler %80 olguda remisyon sağlarlar JASN 24:702, 2013
Erişkin MCD de başlangıç tedavisi Tedavi rejimi Doz Remisyon oranı Steroid kontrendikasyonu olmayanlarda başlangıç tedavisi Prednisone 1 mg/kg %80-90 Steroid kontrendikasyonu olanlarda başlangıç tedavisi Oral Cyc 2-2.5 mg/kg/gün x 8 hafta %75 Cyclosporine 3-3.5 mg/kg/gün x 1-2 yıl %75 Tacrolimus 0.05-0.1 mg/kg/gün x 1-2 yıl Bilinmiyor Başlangıç rejiminin aynı Seyrek relaps? JASN 24:702, 2013
Minimal Değişiklik Hastalığı Erişkin MDH da steroide yanıt 3-4 ay ı bulabilir. Minimal Değişiklik Hastalarının %10-30 u steroide yanıt vermez. Minimal Değişiklik Hastalığında kortikosteroide yanıt veren hastaların %50 den fazlasında relaps olur. %25-30 olguda sık relaps ve steroide bağımlılık gelişir (CJASN, 2:445, 2007) Minimal Değişiklik Hastalarının %10-20 si steroide dirençlidir. Sık relaps ve steroide direnç ilaç yan etkilerini artırır. Steroide dirençli Steroide bağımlı 16 haftalık sürede remisyon yok Steroid azaltılırken 2 veya daha fazla relaps; steroid kesildikten sonra 2 hafta içinde relaps Sık relaps Remisyondan sonra 6 ay içinde 2 veya daha fazla ya da 1 yıl içinde 4 veya daha fazla relaps
Erişkin MDH da SR, SD ve FR durumlarında tedavi İlaç Çalışma Rejim Remisyon oranı Relaps oranı Oral Cyc Gözlemsel çlş, 1 RCT 2-2.5 mg/kg/g x 8 hafta IV Cyc 2 RCT 750mg/m2/ay x 6 +P Csa+pred Gözlemsel çlş, 1 RCT 3-5 mg/kg/gün- x 1-2 yıl SR % 50-80 SD % 50-80 FR % 50-80 SR % SD % 50 25-56 FR % 25-56 50 77 NA 14 40 NA 45-92 Tac+pred Gözlemsel çlş, 2 RCT 0.05-0.1 mg/kg/g 79-100 45-92 91-100 MMF Küçük gözlemsel çlş 25 80-100 45-92 NA 62-75 62-75 NA 40 50 NA 58 NA 20-50 JASN 24: 702, 2013 20-50
MDH tanısı almış ve sık relaps (n=2) steroide bağımlı (n=13) ve steroide dirençli (n=1) hastalar 16 hasta 9 K, 7 E (19-73 yaş) Hastalar CS ve/veya Cyc, CNI, Aza, MMF, Chl, Levamisole tedavisi almış. Hastalara 2 veya 4 dozda total 1000-2800 mg Rituximab veriliyor. Ortalama izlem süresi 44 ay. NDT, 29: 851, 2014
Hastalar Bazal ve 12. ayda GC dozu 13 hastada tam remisyon (%81) 2 hastada proteinüri %50 ve %70 azalıyor 1 hastada yanıt yok. 9-28 ay sonra 7 relaps. 4 ü yeniden RTX ile remisyona giriyor, 3 hastada düşük doz GC ile yanıt alınıyor. NDT, 29: 851, 2014
Fokal Segmental Glomeruloskleroz Primer olarak glomerüler visseral epitelyal hücreleri hedef alan bir glomerüler hasar paternidir. IM da sınırlı sayıda glomerülde segmental skar gözlenirken deneysel modellerde tüm glomerüllerde podosit lezyonu görülmektedir. (Nephrol Dial Transplant (2015) 30: 375 384) Primer FSGS de glomerülde yaygın podosit füzyonu görülürken, sekonder FSGS de segmental füzyon gözlenmektedir. Yeterli sayıda glomerül içermeyen biyopsi örnekleri (< 15) FSGS yi ekarte etmez. Primer FSGS hastalarının çoğunda glomerüler hücre hasarının dolaşımdaki bir faktöre bağlı olduğu düşünülmektedir. Permeabilite artırıcı olarak çeşitli faktörler suçlanmaktadır. FSGS nin çeşitli genetik formları tanımlanmıştır
FSGS de prognozun en önemli belirteci tedaviye alınan cevaptır. Survival from renal failure in patients with complete (CR), partial (PR), and no remission (NR). Prognostik faktörler: Proteinürinin düzeyi Renal disfonksiyonun derecesi Histolojik bulgular Tedaviye verdiği yanıt Troyanov S et al. JASN 2005;16:1061-1068
FSGS de tedavi Tedviye başlamadan önce primer, sekonder ayırımı yapılmalıdır. Tüm olgularda ACEi veya ARB kullanılmalıdır Nefrotik sendromlu FSGS li hastalarda başlangıç tedavisi: 1 mg/kg/gün Prednison CR veya PR oranı %40-80 8-12 haftada tam remisyon elde edilirse başlangıç dozu 1-2 hafta daha sürdürülür sonra azaltılmaya başlanır. Kısmi remisyon durumunda prednison dozu daha yavaş olarak azaltılır (3-9 ay) Remisyon sırasında doz azaltılırken proteinüride artış olursa steroid dozu artırılabilir/cni veya MMF eklenebilir.
FSGS de tedavi Glukokortikoid toksisite riski yüksek olanlarda; Obez hastalar Diyabetik hastalar İleri derecede osteoporozu olanlar > 70 yaş Başlangıç tedavisi olarak CNI kullanılabilir GFR < 30-40 ml/dk olanlarda, veya ciddi vasküer veya interstisyel hastalığı olanlarda CNI sakıncalı olabilir. 12-16 haftada proteinüride azalma olmayan hastalar steroide dirençli kabul edilir
Steroide dirençli FSGS de tedavi FSGS olgularının %50 sinde steroide direnç vardır. Dirençli olgularda Siklosporin 3-5 mg/kg/gün, 4-6 ay Tacrolimus 0.1-.2 mg/kg/gün + 0.15 mg/kg/gün prednisone CNI tedavisinin yan etkisi fazladır ve relaps oranı % 50 dir. Dirençli olgularda MMF ye yanıt oranı %15-20 dir. (CJASN, 9: 626,2014)
Steroide dirençli FSGS de Siklosporin tedavisi Plasebo kontrollü çalışma Steroide dirençli 49 hasta 26 hafta tedavi süresi Sonuç: Proteinüride remisyon oranı siklosporin grubunda %69, plasebo grubunda %4 CCr de %50 azalma siklosporin grubunda %25, plasebo grubunda %52 Kidney International (1999) 56, 2220 2226
Steroide dirençli FSGS de Tacrolimus GFR > 60 ml/dk olan steroide dirençli olgular Daha önce MMF, Aza, Cyc, CsA kullanmayan hastalar 44 hasta çalışmaya alınıyor. Tacrolimus 0.1 mg/kg/gün dozunda (5-10 ng/ml) Steroid 0.15 mg/kg/gün 24 haftada yanıt alınamayanlar dirençli kabul ediliyor Yan etkiler Diyare %22.7 Enfeksiyon %43.1 Nefrotoksisite %25 DM %18
Steroide dirençli FSGS de Tacrolimus
Son 1 yılda 2 relaps geçiren ve halen steroid ile remisyonda olan 20 erişkin 10 çocuk hasta çalışmaya alınıyor. Rituximab 375 mg/m2 uygulanıyor. 1. yılın sonunda tüm hastalar remisyonda, 15 hastada relaps yok, 18 hastada immunsupressiv kullanılmıyor. 1 yıl önceye göre relaps sayısı 88 den 22 ye düşüyor.
Steroide dirençli FSGS de diğer tedaviler MMF, CNI kullanılamayan veya yanıt vermeyen steroide dirençli veya bağımlı hastalarda düşük doz steroidle birlikte verilebilir Steroide dirençli FSGS de MMF+ Dexametazon ile Siklospoin tedavisi arasında fark saptanmamış. Kidney International 80, 868-878, 2011 Steroide dirençli olgularda siklofosfamid önerilmemektedir. ACTH ya yanıt düşük oranda Plazmaferez tedavisinin yararı konusunda çelişkili sonuçlar elde edilmiştir.
Biyopsi ile tanı koyulmuş; steroide dirençli ve çeşitli immusupressiv tedaviler almış 8 hasta. Rituximab öncesi hepsinde ciddi nefrotik sendrom. 5 hastada 375 mg/m2 ve diğer hastalarda ayrıca ek Rituximab yapılıyor. Yalnızca 3 hastada pozitif yanıt alınıyor.
Randomize kontrollü çalışma Steroide dirençli 31 INS hasta Ortalama yaş 8, Hastalık süresi ortalama 1.5 yıl. Son 6 ayda tedaviye dirençli olgular. Hastalar prednison ve CNI kullanıyor. 16 hasta standart tedaviye (GC+CNI) devam ederken 15 hastada Rituximab uygulanıyor. 3.ay sonunda proteinüride her iki grup arasında fark yok. Magnasco A, J Am Soc Nephrol 23:1117, 2012
Early-Resistant Patients Delayed-Resistant Patients Rituximab Group (n=9) Control Group (n=7) Rituximab Group (n=7) Control Group (n=8) T0 T3 T0 T3 T0 T3 T0 T3 Proteinuria 2.9 (1.2, 2.7 (1.6, 6 (1.5, 3.9 (1.2, 1.3 (0.8, 0.8 (0.1, 2.4 (0.8, 0.8 (0.1, (g/day per m 2 ) 6.6) 7.8) 8.8) 7.1) 6.3) 1.7) 4.8) 4.6) Serum albumin 2.1±0.5 2.1±0.6 2.2±0.7 2.1±0.9 2.6±0.6 3.3±0.3 2.4±0.4 2.9±0.8 (g/l) Serum 0.6±0.2 0.7±0.3 0.7±0.4 0.7±0.4 0.5±0.4 0.6±0.4 0.5±0.3 0.5±0.3 creatinine (mg/dl) Remission (n) 0 0 3 3 J Am Soc Nephrol 23:1117, 2012
Çok merkezli, randomize çalışma 1-16 yaşında, GFR > 60 ml/dk olan ve son 3 ayda yüksek doz steroid ile remisyonda olan hastalar Steroide bağımlı 30 çocuk hasta 2 ye ayrılıyor: Rituximab (tek doz 375 mg/m2) Steroide devam Steroid grubunda relaps oduğunda steroid ve diğer ajanlar kullanılırken Rituximab grubunda ek doz uygulanıyor. 3. ayda proteinüri düzeyi ve 1. yılda relaps oranı değerlendiriliyor. 3 ayda proteinüri Rituximab grubunda %42 daha az Ravani et al. JASN 2015;26:2259-2266
Proportion of children with proteinuria >500 mg/m2 per day (top), receiving prednisone (middle) or steroid-sparing agents (bottom) by treatment group. Ravani et al. JASN 2015;26:2259-2266
One-year relapse-free survival by treatment group in the prednisone (control; dark gray) and rituximab (intervention; light gray) groups. Ravani et al. JASN 2015;26:2259-2266
Olgu-sonuç Tedaviye yanıtsızlık üzerine hastaya yeniden biyopsi yapılıyor. IM 13 glomerül, 2 kapiller yumakta segmental kollaps, 2sinde segmental endokapiller hiperselülerite, 2 sinde global skleroz. Yama şeklinde tubuler atrofi %20 oranında «Collapsing FSGS» Hastaya 4 doz Rituximab (375 mg/m2/hafta) uygulanıyor. 6 ay sonra proteinüri 1.8 g/gün, Salb: 3.7 g/gün 18. yda proteinüri 1.2 g/gün, Cr: 0.9 mg/dl, Salb: 4.7 g/dl
İzlem süreci Clin Kidney J 6:500, 2013
Membranöz nefropati 1/3 hastada spontan remisyon %30-40 hasta 5-10 yılda SDBY ne ilerler MN tanısı koyulduktan sonra; primer, sekonder ayırımı yapılmalıdır. İdiopatik MN de %70-80 oranında PLA2R1 antikoru saptanmıştır. İmmusupressiv tedavi; 6 aylık izlem süresince proteinürisi 4 g/gün ün üzerinde olan, nefrotik sendroma bağlı ciddi, yaşamı tehdit edici komplikasyonları gelişen ve renal fonksiyonları gerileyen hastalarda uygulanmalıdır.
Membranous nephropathy : Kısmi remisyon böbrek yetmezliğine gidişi yavaşlatmaktadır Troyanov S et al Kidney Int 2004 66, 1199 348 nefrotik MN hastası Ortalama izlem: 60 ay
Primer membranöz nefropatide tedavi seçenekleri Tedavi Sonuçlar Açıklama Steroid Yararsız Sık olarak kullanılmaktadır. Steroid + Alkilleyici ajan CNI Mikofenolat tuzları CR ve PR olasılığını ciddi olarak yükseltir. Renal fonksiyonları koruyucu etkisi var. CR ve PR olasılığını artırır, proteinüriyi ciddi oranda azaltır. Tek başına etkisiz. Steroid ile birlikte verildiğinde proteinüriyi azaltır. RCT var. Yan etkiler ciddi olabilir. Sık tekrarlanmamalı CNI kesildikten sonra relaps oranı yüksek. Hipertansiyon ve nefrotoksisite riski var. Kısa süreli küçük çalışmalar var.relaps oranı yüksek. Uzun süreli etkinlik ve güvenlik bilinmiyor. ACTH Proteinüriyi azaltabilir Az sayıda kısa süreli çalışmalar var. Rituximab Proteinüriyi azaltabilir Büyük gözlemsel çalışmalar var. Diğer tedavilerle karşılaştırmalı çalışmalar yok. CJASN 9 : 609, 2014
Çok merkezli, randomize kontrollü çalışma Kreatinin düzeyi < 300 µmol/l (3.39 mg/dl) olan, son 2 yılda renal fonksiyonları en az %20 azalan IMN li 108 hasta çalışmaya alınıyor. Primer sonlanım: Renal fonksiyonlarda %20 azalma Sekonder sonlanım: Proteinüri, yan etkiler Hastalar 3 gruba ayrılıyor: Destek tedavisi Destek tedavisi + Steroid + Klorambusil (6 ay) Destek tedavisi + Siklosporin (12 ay) Lancet 2013; 381: 744 51
Lancet 2013; 381: 744 51
Lancet 2013; 381: 744 51
Q J Med 1998; 91:167 Correspondence QJM Treating progressive and indolent MGN The Renal Association is about to launch a multicentre prospective, randomized controlled trial in patients with progressive membranous nephropathy comparing (a) cyclosporin, (b) prednisolone/chlorambucil and (c) supportive therapy alone. P. Mathieson
1995-2009 yılları arasında MN nefropati tedavisi gören 272 hasta inceleniyor. 127 hasta siklofosfamid kullanmış 145 hasta kullanmamış Siklofosfamid tedavisi 10-15 yılda kanser riskini 3 kat artırıyor. 55 yaşında bir hasta için oran yılda %0.3-1.0
IMN li hastalar CrCl > 20ml/dk Proteinüri > 3.5 g (6 aylık RAS blokajı sonrası) HBsAg negatif Rituximab 375 mg/m2 Ardışık 100 hasta çalışmaya alınıyor (32 hasta daha önce immunsupressiv tedavi kullanmış) Ortalama izlem süresi 29 ay JASN 23: 1416, 2012
65 hasta CR veya PR ortalama remisyon süresi 7.1 ay JASN 23: 1416, 2012
JASN 23: 1416, 2012
JASN 23: 1416, 2012
65/100 hastada tam yada kısmi remisyon Remisyona girmeyen 35 hastadan 20 sinde proteinüri en az %50 azalıyor Remisyona kadar ortalama geçen süre 7.1 ay Daha önce immunsupresyon alanlarda ve almayanlarda remisyon oranı eşit 4 hasta ex, 4 hastada SDBY Tam remisyon olanlarda GFR 13.2 ml/dk artıyor JASN 23: 1416, 2012
Primer MN de farklı tedavi rejimlerinde karakteristikler ve yan etkiler GC + Cyc (n=91) Rituximab monoterapi (n=100) Cinsiyet (E) 69 (76) 72 (72) 79 (61) Yaş 56 ± 13 51.5 ± 5.9 51 ± 14 Konservatif tedavi (n=130) SCr (mg/dl) 1.2 (1.0-1.6) 1.2 (1.0-1.7) 1.0 (0.8-1.1) P/C, g/10mmol 10.4 (7.1-15.2) 9.1 (5.8-12.8) 5.1 (3.2-7.7) Yan etkiler Lökopeni Trombositopeni Karaciğer tox. Hiperglisemi Enfeksiyon Hematüri/sistit KVS/tromboz Malignite 35 (38) 35 (38) 7(8) 7 (8) 10 (11) 30 (33) 1 (1) 18 (20) 14 (15) 11 (11) 0 0 0 0 0 0 8 (8) 3 (3) 12 (9) 2 (2) 0 0 1 (1) 1 (1) 0 8 (6) 4 (3) Nephron Clin Pract 128:261, 2014
Olgu 66 yaşında erkek hasta; 3+ proteinüri, hematüri saptanıyor HT, hiperlipidemi ve gut öyküsü var. FM: AKB: 140/80 mmhg, Nabız: 70/dk, Sistemik muayenesi normal Lab: Proteinüri: 6.5 g/gün, TİT: Sediment 7-10 eritrosit, 2-3 lökosit Hb: 14.7 g/dl, Lökosit: 6000, AKŞ: 93 mg/dl, Cr: 1.52 mg/dl, Salb: 4.4 g/dl, T-Kol: 200 mg/dl Hepatit belirteçleri, C3,C4, ANA, ANCA negatif
Böbrek biyopsisinde ışık mikroskopisi görünümü
Ön tanılar ne olabilir? A. Minimal Değişiklik Hastalığı B. Membranöz Nefropati C. Fokal Segmental Glomeruloskleroz D. C3 Glomerülonefrit E. Mezangial Proliferatif Glomerülonefrit
Hangi tedaviyi uygulayalım? A. Prednisolon 1 mg/kg; 4 ay B. RAS blokajı C. Cyclosporine 3.5-5.5 mg/kg D. MMF E. Rituximab 375 mg/m2
Primum non nocere