Prof. Dr. Nil MOLİNAS MANDEL İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Medikal Onkoloji

Prof. Dr. Nil MOLİNAS MANDEL İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Medikal Onkoloji

EGFR (ErbB1) ve ErbB2 (HER2) reseptörlerinde: 1+1 2+2 1+2 Kinazların hücre içi ATP bağlanma yerine bağlanarak reseptör fosforilasyonunu önler EGFR ve ErbB2'nin homodimer ve heterodimerleri yoluyla aşağı yönde iletişimlerini bloke eder Trastuzumab a dirençli ErbB2+ meme kanseri hücre serilerinde aktiftir Lapatinib Aşağı yönde iletişim kaskadı Rusnak et al. Mol Cancer Ther. 2001;1:85-94; Xia et al. Oncogene. 2002;21:6255-6263; Konecny et al. Cancer Res. 2006;66:1630-1639

Tek ajan kullanım; 1. basamak tedavi ORR %24 6 aylık PFS %13-43 500 mg günde 2 defa veya tek doz 1500 mg kullanım arasında etkinlik ve toksisite farkı yok Refrakter meme kanseri (göğüs duvarı,cilt tutulumu) ErbB2 pozitif PR % 62 SD % 21 ErbB1+/ErbB2- PR %8 SD % 17 Mc Arthur Adv Ther 2009:263-271

13 Mart 2007: FDA tarafından ileri evre ve metastatik ve ErbB2 pozitif meme kanserinde antrasiklin,taksan ve trastuzumab tedavisi sonrası kapesitabin le kombine kullanılmasına onay verildi (Tykerb ). 10 Haziran 2008: Avrupa da onay (Tyverb ) Doz:1250 mg/gün po; tek doz; sürekli kullanım Yemekten 1 saat önce veya 1 saat sonra

TYKERB ENDİKASYON ÇALIŞMASI EGF100151 (GEYER)

Geyer CE, Forster J, Lindquist D, Chan S, Romieu CG, Pienkowski T, Jagiello-Gruszfeld A, Crown J, Chan A, Kaufman B, Skarlos D, Campone M, Davidson N, Berger M, Oliva C, Rubin SD, Stein S, Cameron D Geyer C et al. NEJM. 2006;355:2733-2743.

İleri evre, ErbB2+ Metastatik, veya lokal ileri meme kanseri Daha önce antrasiklin, taksan ve trastuzumab* ile tedavi edilmiş Daha önce kapesitabin kullanmamış RECIST ile ölçülebilir hastalık LVEF kurum LLN (normalin alt limiti) *Trastuzumab metastatik hastalık için verilmişti. Geyer C et al. NEJM. 2006;355:2733-2743. R A N D O M İ Z A S Y O N Hedef N=528 Tykerb 1250 mg po 1x1 sürekli + Kapesitabin 2000 mg/m2/gün po 1.-14. gün, 3 haftada bir Kapesitabin 2500 mg/m2/gün po 1-14. gün, 3 haftada bir Hastalar ilerleme ya da kabul edilemez toksisite saptanıncaya kadar tedavi edildi, daha sonra sağkalım açısından izlendi.

olmayan hastalar (%) İlerleme 100 80 60 Hasta sayısı İlerleyen ya da ölen Medyan TTP, ay Risk oranı (%95 GA) P değeri (log-sıra, 1-yönlü) Tykerb + Kapesitabin <.001 Kapesitabin 163 161 49 72 8.4 4.4 0.49 (0.34, 0.71) 40 20 0 0 10 20 30 40 50 60 Zaman (hafta) 70 Geyer C et al. NEJM. 2006;355:2733-2743.

Tam yanıt Kısmi yanıt Genel yanıt oranı* (%95 GA) Tykerb + Kapesitabin (n=163) 1 (<%1) 35 (%21) %22 (16-29) Kapesitabin (n=161) 0 (%0) 23 (%14) %14 (9-21) *P değeri (Fisher kesin testi) =.09 Geyer C et al. NEJM. 2006;355:2733-2743.

Genel sağkalım 100 80 60 40 20 Hasta sayısı Ölümler P değeri (log-sıra, 2 yönlü) Tykerb + Kapesitabin 163 36 Kapesitabin 161 35.72 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Zaman (Hafta) Geyer C et al. NEJM. 2006;355:2733-2743.

Lapatinib + kapesitabin ile, tek başına kapesitabine kıyasla, ciddi yan etkileri olmaksızın, daha uzun TTP değeri elde edilmiştir. Anlamlı kalite uyarlanmış sağkalım (quality-adjusted survival)* ortaya çıkmıştır. Bu çalışmada Q-TWiST ortalama kazancı, (toksisitesiz progresyona kadar geçen zaman) 6-7 hafta olup, 67 haftalık zaman çizelgesinde klinik olarak anlamlı bir farktır. (Medyan sağkalımın %10 u! ) Q-TWiST analiz sonuçları lapatinibin iyi risk/fayda profili ile tutarlıdır. *Based on survival data through April 2006 **Clinically meaningful difference is 10%; Revicki, Quality of Life Research, 2006;15:411-23

Daha önce 3 sıra T Daha önce <3 sıra T Lapatinib+ Capecitabine N=169 Capecitabine N=164 Lapatinib+ Capecitabine N=29 Capecitabine N=37 n (%) MK bağlı progresyon veya ölüm 72 (43) 82 (50) 10 (34) 20 (54) TTP, hafta Median 25.4 18.6 49.4 19.7 Hazard ratio 1 Estimate, [95% CI] 0.59 [0.43, 0.82] p-value 2 0.001 0.37 [0.18, 0.77] 0.006 1.Hazard ratio of <1 indicates a lower risk with lapatinib+capecitabine compared to capecitabine. 2.Stratified two-sided log-rank test stratifying for stage of disease and site of disease at screening Source: Table 7.168 and 7.169

Median TTP (ay) Alt Grup Analizi: Bağımsız Değerlendirme 11.4 HR = 0.37 p = 0.006 TYKERB + Capecitabine Capecitabine HR = 0.59 p = 0.001 5.9 4.5 4.3 Bir veya iki sıra Trastuzumab Üç veya daha fazla sıra Trastuzumab

Daha önce 3 sıra Daha önce <3 sıra Progresyon ve ölüm, n (%) Lapatinib+ Capecitabine N=176 Capecitabine N=164 Lapatinib+ Capecitabine N=31 Capecitabine N=37 Ölüm 128 (73) 121 (74) 20 (65) 33 (89) Genel Sağkalım (OS), hafta Medyan 71.4 68.1 87.3 55 Hazard ratio 1 Estimate, [95% CI] 0.99 [0.77, 1.27] Log-rank two-sided p- value 2 0.920 0.51 [0.30, 0.87] 0.014 1.Hazard ratio of <1 indicates a lower risk with lapatinib+capecitabine compared to capecitabine. 2.Stratified two-sided log-rank test stratifying for stage of disease and site of disease at screening Source: Table 51, Table 52

MSS nükslü hastalar* Lapatinib + Kapesitabin (n=163) 4 Kapesitabin (n=161) 11 P değeri (Fisher kesin testi).10 Geyer C et al. NEJM. 2006;355:2733-2743.

MSS nükslü hastalar* Lapatinib + Kapesitabin (n=201) 4 Kapesitabin (n=198) 13 P değeri (Fisher kesin testi).045 Cameron et all,.breast Cancer Res. Treat. 2007

Hasta %'si 100 90 Şiddet 80 70 L+C 60 1 50 40 30 20 10 0 12 C 20 11 14 27 14 Diyare L = Lapatinib; C = Kapesitabin Geyer C et al. NEJM. 2006;355:2733-2743. L+C C 2 2 13 12 29 28 Bulantı L+C 7 32 10 C 11 26 12 El-ayak sendromu Gr 4 Gr 3 Gr 2 Gr 1 L+C 1 C 7 1 20 5 9 Döküntü

TYKERB, Daha önce antrasiklin, taksan ve trastuzumab ile tedavi görmüş ve halen progresyon gösteren, c-erbb2 IHK 3+ veya FISH + olan metastatik meme kanserli hastaların tedavisinde kapesitabin ile kombine olarak kullanım için endikasyon onayını aldı.

Angelo Di Leo, Henry L. Gomez, Zeba Aziz, Zanete Zvirbule, Jose Bines, Michael C. Arbushites, Stephanie F. Guerrera, Maria Koehler, Cristina Oliva, Steven H. Stein, Lisa S. Williams, Judy Dering, Richard S. Finn ve Michael F. Press Journal of Clinical Oncology. Vol.26. No.24, December 1 2008

Seçilme ölçütleri: İleri evre ya da metastatik meme kanseri ErbB2 (-) ya da bakılmamış meme kanseri olan, tedavi görmemiş hastalar R A N D O M İ Z A S Y O N (n =) 579 Birincil son nokta: Progresyona kadar geçen süre KOL 1 Lapatinib 1500 mg/gün p.o. Paklitaksel 175 mg/m 2 I.V. 3 saat içinde 3 haftada bir Progresyona kadar sikluslar tekrarlanır (altı siklus paklitaksele kadar) KOL 2 Paklitaksel 175 mg/m 2 I.V. 3 saat içinde Plasebo 3 haftada bir İkincil son nokta : Yanıt oranı, klinik yarar oranı, yanıt süresi, olaysız sağkalım, genel sağkalım ve güvenlilik

P + Lapatinib (n = 291) P + Plasebo (n = 288) Olasılık Oranı (%95 GA) P-değeri Yanıt oranı (TY + KY), % (%95 GA) 35.1 (29.6, 40.8) 25.3 (20.4, 30.8) 1.7 (1.1, 2.4) p = 0.008 Klinik yarar oranı (TY+KY+SH 6 ay), % (%95 GA) 40.5 (34.9, 46.4) 31.9 (26.6, 37.7) 1.5 (1.0, 2.1) p = 0.025 Medyan Yanıt Süresi, hafta 28.3 27.1

Kümülatif progresyonsuz, % 100 90 Medyan, hf* ErbB2-pozitif P + L (n = 49) 8.4 P (n = 37) 5.8 100 90 ErbB2-negatif Medyan, hf** P + L (n = 202) 25.1 P (n = 204) 24.0 80 70 RO (%95 GA) P değeri 0.53 (0.31, 0.89) 0.0053 80 70 RO (%95 GA) P değeri 1.05 (0.84, 1.32) 0.662 60 60 50 50 40 30 P + Lapatinib P + Plasebo 40 30 P + Lapatinib P + Plasebo 20 20 10 10 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 * 36.4 hf = 8.4 ay 25.1 hf = 5.8 ay Zaman, ay 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 ** 25.1 hf = 5.8 ay 24.0 hf = 5.5 ay Zaman, ay

Kümülatif sağkalım, % ErbB2-pozitif 100 P + Lapatinib (n = 49) P + Plasebo (n = 37) 90 80 100 90 80 ErbB2-negatif P + Lapatinib (n = 202) P + Plasebo (n = 204) 70 60 50 70 60 50 40 30 20 Olaylar, n (%) Medyan, *hf P + L 20 (41) 104.6 P 17 (46) 82.4 10 Risk oranı (%95 GA) 0.74 (0.4, 1.4); p = 0.365 10 Risk oranı (%95 GA) 0.89 (0.7, 1.2) p = 0.438 0 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 * 104.6 hf = 24.1 ay 82.4 hf = 19.0 ay Zaman, ay 40 30 20 Olaylar, n (%) Medyan, hf** ** 99.1 hf = 22.9 ay 87.7 hf = 20.2 ay Zaman, ay P + L 90 (45) 99.1 P 97 (48) 87.0

K Blackwell, HJ Burstein, G Sledge, S Stein, C Ellis 4, M Case, J Baselga, J O Shaughnessy JCO 2010 28:1124-1130

MUC4 PTEN erbb2 - erbb2 PI3K SOS Akt RAS RAF MAPK MEK Hücre çoğalması Hücre sağkalım Hücre hareketliliği ve invazivlik Transkripsiyon

Çalışma Kolları ITT Popülasyonu L N = 148 L+T N = 148 Medyan yaş, yıl (aralık) 51 (29-78) 52 (26-81) ECOG performans durumu 0/1/2 % 47/49/4 54/41/5 Önceki medyan kemoterapi sayısı - 6 önceki tedavi sayısı % 4 28 5 34 MMK için önceki medyan trastuzumab rejimleri 3 3 Son trastuzumabdan itibaren medyan süre, gün 25 27 ER- ve PgR-negatif % 51 51 Viseral hastalık % 74 71

Lapatinib 1500 mg/d PO ErbB2 (FISH+/İHK3+) metastatik meme kanser Tedavide progresyon: Antrasiklin Taksan Trastuzumab En son trastuzumab rejiminde progresyon R A N D O M İ Z E Tedavi sırasında 4 haftadan sonra progresyon durumunda lapatinib + trastuzumaba geçişe olanak tanınır (n=77) Lapatinib 1000 mg/d PO + trastuzumab 4 haftada bir 2 mg/kg IV (n=148) Birincil son nokta Progresyonsuz sağkalım İkincil son noktalar: Genel sağkalım Genel cevap oranı Klinik fayda oranı FISH=floresans in situ hibridizasyon ; İHK=İmmünohistokimya. Değerlendirme, 4., 8., 12., 16. haftalarda ve daha sonra 8 haftada bir yapılmıştır. Bence, et al. Invest New Drugs 2005; 23:39-49

Kümülatif % - Progresyonsuz Yaşayan 100 80 60 Progresyon Göstermiş veya Ölmüş, N L N = 145 L+T N = 146 128 127 Medyan, hafta 8.1 12.0 Risk oranı (%95 CI) 0.73 (0.57, 0.93) Log-sıra P değeri.008 40 20 %13 %28 6 Aylık PFS 0 0 10 20 30 40 50 60 Randomizasyondan itibaren Süre (hafta) O Shaughnessy, et al. ASCO 2008; Blackwell, et al. J Clin Oncol 2010

%70 %80 6 Aylık OS %56 L N =145 L+T N =146 Ölüm N (%) 113 (78) 105 (72) Medyan, ay 9.5 14 Risk oranı (%95 CI) 0.74 (0.57, 0.97) Log-sıra P değeri.026 %41 12 Aylık OS

Sağkalım (%) EGF104900 (2009 SABCS) ITT Populasyonda Genel Sağkalım Randomizasyon Sonrası Zaman (ay) Blackwell K. 32nd SABCS: Abstract 61. Presented December 12, 2009 Lapatinib kolundaki hastaların % 52 inde (148 hastadan 77 i) progresyon gözlenmiş ve bu hastalar Herceptin + lapatinib koluna geçmiştir. Herceptin e devam edilip, lapatinib eklendiğinde, tek başına lapatinib tedavisine göre 4.5 aylık anlamlı sağkalım avantajı. Ortanca GS: 14 ay vs 9.5 ay. (HR=0.74; p=0.026). 6 aylık OS %80 vs %70 12 aylık OS %56 vs %41. Ölüm riskinde % 26 azalma. T+L koluna fazla oranda geçişten dolayı gerçekte sağkalım faydası daha yüksektir: Ölüm riskinde % 36 azalma (HR=0.64).

S. Johnston, M. Pegram, M. Press, J. Pippen, X. Pivot, H. Gomez A. Florance, L. O Rourke, J. Maltzman

Büyüme faktörü Östrojen Hücre zarı P IGFR P P P Lapatinib EGFR / HER2 Letrozol ER Hücre sağkalımı Akt PI3-K P p90 RSK P P P MAPK SOS RAS RAF MEK P P Sitoplazma P P P ER P ER p160 CBP Bazal transkripsiyon mekanizması Hücre büyümesi Çekirdek ERE ER hedef gen transkripsiyonu Johnston S. den (Clin Cancer Res. 2005;11:889S-899S) uyarlanmıştır.

Hasta Topluluğu ER+ ve/veya PgR+ Postmenopozal HER2+, HER2- / Bilinmiyor Evre IIIb/IIIc/IV Daha önce MMK ye yönelik tedavi uygulanmamış Katmanlandırma Hastalık bölgeleri Yalnızca kemik / viseral ya da yumuşak doku Adjuvan tamoksifen tedavisinden sonra geçen süre < 6 ay / 6 ay ya da hiç R A N D O M İZ A SY O N Letrozol 2.5 mg/gün + Plasebo Letrozol 2.5 mg/gün + Lapatinib 1500 mg/gün N=1286 (n=219 HER2+ dahil)

Hasta Özellikleri Letrozol (N=108) HER2+ Letrozol + Lapatinib (N=111) Tedavi yönelimli Letrozol (N=644) Letrozol + Lapatinib (N=642) Medyan yaş, yıl 59 60 63 62 İlk tanıdan sonra geçen medyan süre, ay Önceki adjuvan tamoksifenden sonra geçen süre 27.8 29.2 44.9 42.7 6 ay / tam. almamış 67 (%62) 73 (%66) 487 (%76) 501 (%78) < 6 ay 41 (%38) 38 (%34) 157 (%24) 141 (%22) Hastalık bölgeleri Yalnızca kemik 18 (%17) 16 (%14) 85 (%13) 94 (%15) Viseral ya da yumuşak doku 90 (%83) 95 (%86) 559 (%87) 548 (%85) Karaciğer 37 (%34) 33 (%30) 171 (%27) 146 (%23) Akciğer 40 (%37) 43 (%39) 242 (%38) 248 (%39) Lenf nodu 43 (%40) 57 (%51) 304 (%47) 312 (%49) Yumuşak doku 31 (%29) 35 (%32) 218 (%34) 212 (%33) Diğer 18 (%17) 19 (%17) 127 (%20) 125 (%19)

Letrozol (N = 108) Letrozol + Lapatinib (N = 111) Progrese ya da ölmüş 89 (%82) 88 (%79) Medyan PSK, ay 3.0 8.2 Risk oranı (%95 GA) 0.71 (0.53, 0.96) p-değeri 0.019

Hasta % si p=0.003 %48 p=0.021 %28 %29 %15 Yanıt oranları katmanlandırılmış Fisher kesin testi kullanılarak karşılaştırılmıştır.

Letrozol (N = 108) Letrozol + Lapatinib (N = 111) Ölen 54 (%50) 50 (%45) Medyan GS, ay 32.3 33.3 Risk oranı (%95 GA) 0.74 (0.5, 1.1) p-değeri 0.113

Güvenilirlik: En Sık Yanetkiler Grad 3/4 ishali olan 60 hasta 10 (%17) ilacı bıraktı 11 (%18) doz azaltımı 21 (%35) doza ara verilmesi 18 (%30) destekleyi ci önlemler

İnvazif ErbB2+ meme kanserli ve daha önceden trastuzumab ile tedavi edilmemiş kadın Klinik & radyolojik değerlendir metarafında n NED Stratification İlk tanıdan sonra geçen zaman( 4 vs > 4 yıl) Lenf nodu tutulumu(+ vs -) Hormon reseptör durumu(er+ and/or PgR+ vs ER- and PgR- R Arm A: Oral Tykerb 1500mg QD 1 yıl için Arm B: Oral plasebo ile eşleşen QD 1 yıl için Nüks ya da ikinci birincil kansere kadar tedavi Hastalık durumu ve sağkalım için uzun dönem takip Birincil hedef: hastalıksız sağkalım(dfs) İkincil hedef: genel sağkalım, nüks olmayan dönemler. Stratifikasyon ilk tanıdan sonra geçen zaman bazlı yapılacaktır ( 4 vs. > 4 yıl), lenf nodu tutulumu, hormon reseptör durumu ( ER + /PgR + vs. ER /PgR )

Lokal olarak belirlenmiş ERBB2-pozitif invazif meme kanseri Merkezden belirlenmiş ERBB2+; ER and PgR Ameliyat, tamamlanmış (yeni) adjuvan antrasiklin bazlı kemoterapi (onaylanmış listeden seçilmiş) LVEF 50% Trastuzum ab Haftada 3 kez (52 hafta için) Lapatinib (52 hafta için) Trastuzumab Haftada 1 kez (12 hafta için) Arınma (6 hafta) Lapatinib (34 hafta) Lapatinib + Trastuzuma b Haftada 3 kez (52 hafta için) ER+ ya da PgR+ tümörlerine sahip endokrin terapisi almış hastalar menapozal durumlarına göre seçildiler; endokrin terapisi CT nin bitiminden sonra başlayacak hedef terapilerle eş zamanlı olarak uygulanacak ve en azından 5 yıllık olarak planlanacak Endike ise Radyoterapi

Lokal olarak belirlenmiş HER2-pozitif invazif meme kanseri Merkezden belirlenmiş HER2+; ER and PgR Ameliyat, tamamlanmış (yeni) adjuvan antrasiklin bazlı kemoterapi (onaylanmış listeden seçilmiş) LVEF 50% Max 6 h 5 2 H A F T A Paclitaxel Haftada 1 kez 12 hafta +/- Radyoter api Trastuzumab Haftada 1 kez 12 hafta Trastuzumab Haftada 3 kez 40 hafta Paclitaxel Haftada 1 kez 12 hafta +/- Radyoter api Lapatinib 52 hafta Paclitaxel Haftada 1 kez 12 hafta +/- Radyoter api Trastuzumab Haftada 1 kez 12 hafta Arınma 6 hafta Lapatinib 34 hafta Paclitaxel Haftada 1 kez 12 hafta +/- Radyoter api Lapatinib + Trastuzumab Haftada 1 kez 12 hafta Lapatinib + Trastuzumab Haftada 3 kez 40 hafta

İlk tanıda ya da iyileştirme amaçlı tedavi sonrasındaki relapsta meme metastatik adenokarsinoması (stage IV) tarihsel olarak doğrulanmış Birincil ya da metastatik lezyonda ERBB2 amplifikasyonu ya da overexpressyonu labaratuvarca doğrulanmış Daha önce taksan ve anti ERBB2 terapiyi adjuvan ve neoadjuvan dönemde almış ve son dozdan itibaren 12 ay geçmiş hastalar Randomizasyon Lapatinib oral, 1250 mg / gün + Paclitaksel 80 mg / m2 / haftalık Veya Lapatinib oral, 1250 mg / gün + Dosetaksel 75 mg / m2 / IV 2 4 H A F T A Trastuzumab 2 mg / kg haftalık, yükleme dozu 4 mg / kg + Paclitaksel 80 mg / m2 / haftalık Veya Trastuzumab 6 mg / kg 3 haftalık, yükleme dozu 8 mg / kg + Dosetaksel 75 mg / m2 / IV 3 haftalık Lapatinib Oral, 1500 mg günlük Hastalık progres yonuna kadar Trastuzumab 6 mg / kg 3 haftalık IV

NCCN v.2.2008 Bevacizumab ile Kombine Paclitaxel HER2+ MMK;1. basamak Trastuzumab+ Paclitaxel± Carboplatin Docetaxel Vinorelbin HER2+ MMK;Trastuzumab tedavisi almış ; Lapatinib+Capecitabine NCCN v.1.2009 Bevacizumab ile Kombine Paclitaxel HER2+ MMK;1. basamak Trastuzumab+ Paclitaxel± Carboplatin Docetaxel Vinorelbin Capecitabine HER2+ MMK;Trastuzumab tedavisi almış ; Lapatinib+Capecitabine Trastuzumab+ Diğer 1.seçim ilaçlar Trastuzumab+Capecitabine Trastuzumab+Lapatinib

HER2 + meme kanserli hastalarda, Trastuzumab tedavisi sonrasında progresyon sonrası lapatinib kullanılması endikedir. Kapesitabin ile birlikte kullanımı onaylı olmakla beraber, lapatinibin paklitaksel, letrozol ve trastuzumabla birlikte kullanıldığı çalışmalarda, tolere edilebilir ve etkin olduğu anlaşılmaktadır.