ERKEN GEBELİKTE TİROİD DİSFONKSİYONLARININ SIKLIĞI

T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI BAKIRKÖY DR SADİ KONUK EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM KLİNİĞİ ERKEN GEBELİKTE TİROİD DİSFONKSİYONLARININ SIKLIĞI UZMANLIK TEZİ Dr. MUZAFFER TEMUR TEZ DANIŞMANI Op. Dr. LEVENT YAŞAR İSTANBUL 2009

TEŞEKKÜR Hastanemizde huzurlu, güvenli ve verimli çalışma ortamı sağlayan Başhekim Sayın Uzm. Dr. Zafer Çukurova ya, Uzmanlık eğitimimiz süresince bilgi ve deneyimlerini bizlere aktaran Klinik Şefleri Doç. Dr. Kadir Savan, Doç. Dr. Can Tüfekçi ye, Gerek eğitimime katkısı gerekse davranışlarıyla bize örnek olan, bizleri her zaman bilimsel davranışa yönelten, tez danışmanım Klinik Şef Vekili Uzm. Dr. Levent Yaşar a, Tez uzmanım Dr. İsa Aykut Özdemir, başasistanlarım Dr.Murat Ekin, Dr.Atila Çankaya, eğitimim süresince beraber çalıştığımız değerli uzmanlarıma, asistan doktor arkadaşlarıma, güler yüzlü hemşirelerimize, sekreterler Yeliz Sesli, Ümran Candan, Hatice Çalışkan a, istatistik değerlendirmeleri yapan istatistik uzmanı Emire Bor a ve tüm personelimize teşekkür ederim. Bu günlere gelmemi sağlayan, her zaman ve her şekilde yanımda olduklarını bildiğim, en büyük zenginliğim canım annem, babam, kardeşlerime ve sevgili eşime sonsuz şükranlarımı sunuyorum. Dr. Muzaffer Temur Kasım 2009 1

İÇİNDEKİLER I. GİRİŞ ve AMAÇ...3 II. GENEL BİLGİLER...5 II.1. Tiroid bezi ve Fonksiyonları.....5 II.1.1. Anatomi ve Embriyoloji..... 5 II.1.2. Tiroid Bezinin Fizyolojisi.....8 II.1.3. Fetus ve Yenidoğanda Tiroid Fizyolojisi.....10 II.1.4. Tiroid Hormonlarının Etkileri......11 II.1.5. Tiroid Fonksiyon Testleri...14 II.2. Tiroid Hastalıkları....19 II.2.1. Hipertiroidizm.. 19 II.2.1.1 Subklinik Hipertiroidi......20 II.2.1.2. Hipertiroidi Tedavisi........21 II.2.2. Hipotiroidizm....22 II.2.2.1. Subklinik Hipotiroidi..23 II.2.2.2. Hipotiroidi Tedavisi....24 II.2.3. Tiroiditler......25 II.3. Gebelik ve Tiroid.....29 II.3.1. Gebelikte Tiroid Fizyolojisi.. 29 II.3.2. Gebelikte Tiroid Hastalıkları.......30 II.3.2.1. Gebelikte Hipertiroidizm...30 II.3.2.2. Gebelikte Hipotiroidizm.34 II.3.2.3. PospartumTiroidizm.....37 III. MATERYAL VE METOD...40 IV. BULGULAR...42 V. TARTIŞMA...55 VI. SONUÇ............58 VII. ÖZET...59 VIII. KISALTMALAR...61 IX. KAYNAKLAR 62 2

I. GİRİŞ VE AMAÇ Tiroid hastalıkları özellikle reprodüktif yaşlarda sık görülen endokrin bozukluklardandır. Gebelikte ortaya çıkan yeni fizyolojik duruma bağlı olarak tiroid hormon düzeylerinde değişiklikler meydana gelmektedir. Tiroid bezi disfonksiyonları gebelikte yaygın olarak izlenmektedir ve bu değişiklikler genellikle yenidoğan ve anne için sorun teşkil etmez. Uygun tedavi ve yönetimle gebelik süresi normal olarak tamamlanabilir. Hipotiroidizm, gebeliklerin yaklaşık %2.5 inde görülür. Hipertiroidizm ise gebeliklerin %0.2 sinde görülür ve bunların büyük bir çoğunluğu Graves Hastalığına bağlıdır (1). Klinik olarak gebelikte tiroid disfonksiyonlarını tespit etmek zordur, çünkü sinirlilik, taşikardi, kardiyak sistolik üfürüm, terleme, dispne gibi bulgu ve belirtiler normal gebelikte de izlenebilmektedir. İnfertilitede olduğu gibi gebelikte de sağlıklı fetus gelişimi için tiroid hormonlarının yeterli düzeyde olması gereklidir (2,3). Gebelikte görülen maternal tiroid hastalıkları fetal kayıp, preeklamsi, preterm doğum, plesental ablasyon, fetusta azalmış entelektüel fonksiyonlarla ilişkilendirilmiştir (4,5). Fetus gestasyonun 10-12 haftasına kadar kendi tiroid hormonlarını üretme kabiliyetine sahip değildir, bu haftalara kadar gerekli ihtiyacını maternal T4 ten sağlar; T4 plasentayı geçerek fetus tarafından kullanılır. Maternal hipotirodizmde fetus için gerekli hormon miktarı anne tarafından karşılanamaz. Özellikle gebeliğin erken dönemlerinde fetus nöropsikomotor gelişim açısından olumsuz etkilenir. Bu fetuslarn IQ skorlarının daha düşük olduğu görülmüştür (5,6). American Association of Clinical Endocrinologist ve Endocrin Society gibi endokrin dernekleri, tiroid hastalıkları açısından risk faktörü taşıyan hastalar dışında rutin olarak tiroid testlerinin istenmesini önermemektedir. Birçok klinikte özellikle ilk başvuruda hemogram, biyokimya, elisa, gibi tetkikler rutin olarak istenirken tiroid tetkikleri risk faktörü olan hastalar dışında istenmemektedir. Belki de bu uygulama bizim tiroid hastalıklarını gözden kaçırmamıza sebep olmaktadır. Çalışmamızda hastanemize başvuran, tiroid hastalıkları açısından risk faktörü taşıyan gebeler dışında risk faktörü taşımayan gebelerden de rutin olarak tiroid fonksiyonlarını araştırdık. Böylece erken gebelikte, tiroid hastalığı açısından risk 3

faktörü olan ve olmayan gebelerde tiroid disfonksiyonlarının sıklığını karşılaştırdık. 4

II. GENEL BİLGİLER II.1. Tiroid Bezi ve Fonksiyonları II.1.1. Anatomi ve Embriyoloji Tiroid bezi, farinksin tabanında, tuberkulum impar ve kopula arasında, daha sonra foramen çekumla belirginleşecek bir noktada, epitelyal bir proliferasyon şeklinde ortaya çıkar; daha sonra tiroid, faringeal barsağın önünden iki loblu bir yapı halinde aşağı iner. Bez göç esnasında dile dar bir kanal olan tiroglossal duktus ile bağlı kalır. Bu kanal daha sonra solid hale gelir ve en sonunda kaybolur (7). Gelişimin daha ileri evrelerinde tiroid bezi, hyoid kemiğin ve larinks kıkırdaklarının önünden aşağı iner. Trakeanın önündeki son konumunu 7. haftada kazanır. Tiroid bezi bu sırada küçük median bir istmus ve iki adet lateral lobdan ibarettir. Tiroid bezi, kolloid içeren ilk folliküllerin görünür hale geldiği 3. ayın sonunda fonksiyon görmeye başlar. Folliküler hücreler, tiroksin ve tri-iyodotironin kaynağı olarak görev yapan kolloidi üretir. Ultimobrankial cisimden türeyen parafollikülerden (C hücreleri) kalsitonin salgılanır (7). Yenidoğanda ortalama 1.5 gr ağırlığında olan tiroid, 16 yaşına kadar yavaş yavaş büyüyerek erişkinde ortalama 17-20 gr ağırlığına ulaşır. Bazı kaynaklarda ağırlık 20-30 gr olarak da belirtilmektedir (8). Vücudun yaşı ve kütlesi arttıkça tiroidin büyüklüğü de artmaktadır. Dolayısıyla tiroid, genel olarak erkeklerde daha büyüktür ve büyüklüğü ile boy arasında da doğru orantı vardır (8). Larinks ve üst trakeal halkaların anterolateral parçalarını saran tiroid, genellikle iki lateral lob ve bunları birleştiren istmustan oluşur. Her bir lateral lobun boyu 4 cm, eni 3 cm, kalınlığı ise 2-4 cm olup tiroid kıkırdağının ortası ile 6. trakeal halka arasında uzanır. Genellikle 1. ile 4. trakeal halkalar üzerine yerleşim gösteren istmusun kalınlığı ve genişliği kişiden kişiye değişir ve ortalama olarak 1-1.5 cm genişliğinde, 2-6 mm kalınlığındadır. Zayıf insanlarda krikoid kıkırdağın 1-1.5 cm altında palpe edilebilir. Tiroid, yüzeyden derine (önden arkaya) doğru: deri, superfisyal fasia (platisma dahil), derin boyun fasyasının yüzeyel tabakası ve bu tabakanın örttüğü sternokleidomastoid, omohiyoid, sternohiyoid ve sternotiroid 5

kasları tarafından örtülür. Arka medialde özefagus ve trakea, arka lateralde karotis kılıfı ve içeriği tarafından sınırlanmıştır (9,10). Tiroidin İnnervasyonu Tiroid bezinin innervasyonu, N. Laringealis recurrens ve N. Laringeus tarafından sağlanır. N. Laringeus superiorun internal dalı kriko-troit kasını inerve eder (9,10). Tiroidin Arterleri Tiroidin kanlanması inferior tiroid arter çifti ve superior arter çifti tarafından sağlanmaktadır. Superior tiroid arterler eksternal karotid arterin ilk dalından çıkarlar. Superior laringeal sinirle yakın ilişki içindedirler. Tiroidin superior kutbuna girerek anterior ve posterior dallara ayrılırlar. A.tireoidea ima; a. İnnominata, a. Mammaria interna ya da arcus aortadan çıkabilir ve vakaların % 12 sinden fazlasında bulunur (Şekil 1) (9,10). Tiroidin Venleri Tiroid dokusu içindeki venler küçük çaplı olup kapsüler bölgeye geldiklerinde büyürler ve aralarında çok sayıda anastomoz yaparlar. Böylece tiroid dokusunun yüzeyinde venöz ağ oluşur. Bu kapsüler venöz ağ üç çift vene drene olur (9,10). Süperior Tiroid Veni olur (9,10). Süperior tiroid artere eşlik eder; üst polden çıkarak internal juguler vene drene Orta Tiroid Veni Eşlik eden arteri yoktur. Tiroidin lateral yüzeyinden çıkarak internal juguler vene drene olur (Şekil 1). Bu ven hiç olmayabilir ya da nadiren çift olabilir (9,10). 6

İnferior Tiroid Veni Tiroidin inferior polünü bir veya birkaç dal şeklinde ya da karşı tarafın venleriyle birleşerek pleksus halinde drene eder. Çoğunlukla innominat vene ya da brakiosefalik vene açılır (Şekil 1). İnferior tiroid veni özellikle trakea önünde pleksus halinde ise trakeotomi sırasında kanayabilir (9,10). Şekil 1. Tiroid Bezinin Anatomisi 7

II.1.2. Tiroid Bezinin Fizyolojisi Tiroid tarafından salgılanan başlıca hormonlar tiroksin (T4) ve triiyodotironin (T3) dir. T3 periferik dokularda T4 ün deiyodinasyonu ile de oluşur. Her ikisi de iyot içeren aminoasitlerdir. T3, T4 ten daha aktiftir ve bu aminoasitler kolloidde tiroglobüline peptit bağıyla bağlı tirozin moleküllerinin iyodinasyonu ve kondensasyonu ile sentezlenir. Bir glikoprotein olan tiroglobulin iki alt birimden oluşmuştur. Tiroglobülin tiroid hücrelerinde sentezlenir ve tiroid peroksidaz da içeren granüllerin ekzositozu ile kolloide salgılanır. Hormon salgılanıncaya kadar tiroglobüline bağlı kalır. Salgılanacakları zaman kolloid tiroid hücreleri tarafından alınır; peptit bağları hidrolize edilir; serbest T3 ve T4 kapillere atılır ( 11). İyot, tiroid hormonlarının sentezi için esansiyel bir hammaddedir. Besinlerle alınan iyot iyodüre çevrilir ve emilir. Normal tiroid fonksiyonlarını sürdürmek için gerekli minimum günlük iyot alımı erişkinde 150 mg dir. İyodürü alan belli başlı organlar, bunu hormon yapımında kullanacak olan tiroid ve idrarla atacak olan böbreklerdir. Tiroid hormonlarının normal hızda sentezi ve sekresyonu için tiroide hergün yaklaşık 120 mg iyot girer. Bez her gün T3 ve T4 içinde 80 mg iyot salgılar; salgılanan T3 ve T4 karaciğer ve diğer dokularda metabolize edilir. Tiroid dokusu, iyodürü dolaşımdan kolloide aktif transportla geçirerek konsantre eder. İyodürün aktif transport mekanizması TSH ile sitümüle edilir. İyodür normal tiroid fonksiyonu için önemlidir fakat hem eksikliği hem fazlalığı bu fonksiyonu inhibe eder (11). Tiroid bezinde iyodür iyoda okside edilir ve saniyeler içinde tiroglobüline tutunmuş tirozin moleküllerinin 3. pozisyonuna bağlanır. İyodürün oksidasyonu ve bağlanmasından sorumlu olan enzim, elektronları hidrojen peroksit aracılığıyla kabul eden tiroidperoksidaz dır. Oksidasyonun sonucunda monoiyodotirozin (MİT) ve diiyodotirozin (DİT) oluşur (11). MİT ve DİT salgılanmaz; iyotlanmış tirozinler mikrozomal iyodinaz ile deiyodine edilir ve T3 ve T4 dolaşıma geçer. Tiroid hormonları kan dolaşımında proteinlere bağlı olarak taşınır. Plazmada T4 ün %99.9 u, T3 ün ise %99.7 si proteinlere bağlanarak taşınır (11). 8

Şekil 2. Tiroid Hormonlarının Biyokimyasal Yapıları (11) Kanda az miktarda bulunan ve proteinlere bağlı olmayan serbest T3 ve T4 (FT3 ve FT4) de bulunur; bunlar proteinlere bağlı olan T3 ve T4 ile denge içerisindedir. Bu hormonları bağlayan proteinler: tiroksin bağlayan globulin (TBG), tiroksin bağlayan prealbumin (TBPA) ve albumindir (12,13). TBG bir alfa globulindir. TBG T4 e T3 ten daha sıkı bağlanır. TBG nin ancak %30 u doymuş durumdadır (13). TBG miktarının azalıp artması tiroid hormon miktarını etkiler fakat serbest hormon miktarı değişmeden kalır. Tiroid bezinin TBG miktarındaki değişmelere rağmen serbest tiroid hormon miktarını sabit tutma özelliği, serbest tiroid hormonu hipotezi olarak adlandırılır. T4 ün %60 ı TGB ye, %30 u TBPA ya, %10 una yakın kısmı albumine bağlanırken sadece %0.03 ü serbest olarak kanda dolaşır. T3 ün ise %70 i TBG ye, %30 una yakın kısmı albumine bağlanırken %0.3 ü serbest olarak kanda dolaşır. T3, TBPA ya hiç bağlanmaz (12,13). Tiroid stimülan hormon (TSH), α ve β olmak üzere 2 alt birimden oluşan glikoproteindir. TSH ın α-alt birimi yapısal olarak LH, FSH, hcg nin α- alt 9

birimlerine benzer, fakat TSH ın fonksiyonel özgüllüğünü β- alt birimi sağlar. TSH ın yapısı türden türe değişiklik göstermekle beraber diğer memeli TSH larıda insanda biyolojik olarak aktiftir (11). İnsan TSH ının biyolojik yarı ömrü yaklaşık 60 dakikadır ve kanda taşınırken herhangi bir proteine bağlanmaz. TSH büyük oranda böbreklerde, daha az oranda karaciğerde yıkılır (11). II.1.3. Fetus ve Yenidoğanda Tiroid Fizyolojisi İnsanda fetal tiroid bezi, hipofizin TSH sentezlemeye başladığı zamanda; gebeliğin 8-10. haftalarında iyodini konsantre etme ve hormon sentezleme kapasitesini geliştirir (14). Hipofiz bezi yokluğunda bir miktar tiroid gelişimi ve hormon sentezi mümkündür ancak optimal fonksiyon için TSH'a ihtiyaç vardır. Hipofiz-tiroid sisteminin gelişimi 12-14. haftada tamamlanır. Fetal TSH'da 20. haftada ani bir artış olana kadar fonksiyon minimaldir. Gonadotropinler ve diğer hipofiz hormonları için söz konusu olduğu gibi tiroidin fonksiyonu da, serbestleştirici hormonun hipofize ulaşmasını sağlayan hipotalamus maturasyonu ve hipofiz portal vasküler sisteminin gelişimi ile koreledir. Fetal TSH artar ve 28. haftada bir platoya ulaşır ve terme kadar rölatif olarak yüksek düzeylerde kalır. Serbest T4 konsantrasyonu progresif olarak artar. Termde fetal T4 düzeyleri maternal düzeylerin üzerine çıkar. Böylece terme yakın, fetal tiroidde bir hiperaktivite durumu meydana gelir (14). Fetus tarafından salgılanan ana tiroid hormonu T4 tür ancak total T3 ve serbest T3 düzeyleri gebelik boyunca düşük seyreden RT3 düzeyleri de T4'teki artışa paralel olarak artmıştır. T3 gibi bu bileşik de ağırlıklı olarak T4'ün periferik dokularda dönüşümünden elde edilir. Fetal hayatta T4 üretiminin artması fetusun yakıt kaynaklarını muhafaza etmesini sağlayacak şekilde inaktif RT 3 'e hızlı dönüşüm ile kompanze edilir (14). Doğumun gerçekleşmesi ile yenidoğan, rölatif bir T3 eksikliği durumundan T3 tirotoksikozu konumuna geçer. Doğumdan kısa bir süre sonra serum TSH konsantrasyonları hızlı bir şekilde 30 dakikada en üst düzeye ulaşır. Bu düzeyler 48-72 saat içinde bazal değerlere düşer. TSH'daki bu artışa yanıt olarak total T4 ve serbest T4 düzeyleri doğumdan sonra 24-48 saat içinde en üst düzeylerine ulaşırlar. 10

T3 düzeyleri daha fazla bir biçimde artar ve 24 saat içinde zirve yapar. Tiroidin hiperaktivitesi 3-4 hafta içinde yok olur (14). Postnatal TSH artışına prolaktin artışı eşlik eder; bu da her iki artışın TRH'a yanıt olarak gerçekleştiğini gösterir. TRH'ın ani artışının ise yenidoğanın hızlı bir biçimde solumasına yanıt olduğu düşünülmektedir (12). Kordonun kesilmesini geciktirmek T3'deki artışı da geciktirir ancak TSH düzeyleri yine 30 dakikada en üst düzeylerine ulaşır. Kordonun kesilmesi bir şekilde T4'ün T3'e periferik dönüşümünü (büyük oranda karaciğerde) arttırır. T3 ve T4'te daha sonra meydana gelen artışlar (2 saat sonra) artmış tiroid bezi aktivitesine bağlıdır. Doğumdan sonra meydana gelen bu tiroid değişiklikleri muhtemelen soğuk dünyaya ani girişe karşı oluşan savunma mekanizmalarını yansıtmaktadır (12). Gebelik sırasındaki yüksek RT3 değerleri hayatın ilk 3-5 gününde devam eder ve daha sonra 2 hafta içinde tedrici olarak normal düzeylere iner (14). II.1.4. Tiroid Hormonlarının Etkileri Tiroid hormonlarının başlıca iki fizyolojik etkisi vardır: 1-Vücuttaki hemen bütün dokularda protein sentezini attırır; T3 ve T4 hücrelere girer; burada dolaşımdan ve hücre içinde T4 ün T3 e dönüştürülmesinden elde edilen T3 belirli çekirdek reseptörlerine bağlanır ve mrna oluşumunu etkiler ( 15). 2- T3. öncelikle bazal O 2 tüketiminden sorumlu dokularda (karaciğer, böbrek, kalp kası ve iskelet kası) Na,K-TPaz ın (Na pompası) aktivitesini arttırarak O 2 tüketimini arttırır (15). Na,K-TPaz aktivitesinin arışı bu enzimin sentezinin artışına bağlıdır. Bu nedenle O 2 tüketiminin artışı muhtemelen tiroid hormonlarının çekirdeğe bağlanmasıyla da ilişkilidir. Ancak T3 ün mitokondri üzerindeki doğrudan etkisi dışlanmamıştır. T3 ün aktif tiroid hormonu olduğu düşünülürse de T4 ün kendisi biyolojik olarak aktif olabilmektedir (15). Hedef hücreye gelen tiroid hormonları genellikle pasif diffüzyonla membrandan geçer ancak hücre membranında bulunan T3 reseptörleri aracılığıyla aktif transportla da geçtiği gösterilmiştir (16,17). Sitoplazmaya girdikten sonra 11

nükleuslardaki tiroid hormon reseptörlerine (TR) bağlanarak etki gösterirler. TR reseptörleri, steroid hormon reseptörleri ile büyük oranda homoloji gösterdiğinden bunlara steroid-tiroid hormon reseptör süper ailesi adı verilir (16,17). Bu ailedeki reseptörler: -Tiroid hormon reseptörleri (TR) -Vitamin D reseptörleri (VDR) -Retinoik asit reseptörleri (RAR) -Östrojen reseptörleri (ER) -Progesteron reseptörleri (PR) -Glikokortikoid reseptörleri (GR) -Mineralokortikoid reseptörleri (MR) -Androjen reseptörleridir (AR). Tiroid hormonları, TR reseptörlerine bağlanarak hedef geni aktive eder. Sonuçta mrna transkripsiyonu gerçekleşir. mrna, ribozomlarda kodladığı proteinin yapımını sağlar. Yapılan protein, çoğu zaman RER ve golgide çeşitli işlemlerden geçerek (glikolizasyon gibi) aktif hale gelir ve görev yapacağı bölgelere giderek çeşitli fizyolojik etkilerini başlatır (16,17). Bazal Metabolik Hız (BMR) BMR, oksijen harcanmasını yansıtan önemli bir değişkendir. Vücutta elde edilen enerjinin %40 ı, ATP şeklinde mitokondrilerde depo edilir. Harcanan her molekül oksijen için belirli sayıda ATP yapılır. Tiroid hormon fazlalığında; ATP şeklinde depo edilemeyen enerji, ısı şeklinde açığa çıkar. Ayrıca üretilen ATP lerin %25-40 ını kullanan membran Na-K pompası da aktif hale gelir (17). Hipertiroidizmde membran Na-K pompasının aşırı çalışması ile BMR de artma, yağ dokusu ve kas kitlesinde azalma meydana gelir. Deneysel tirotoksikozda, bu etkiler dalak, testis ve beyin hariç tüm dokularda gösterilmiştir (17). 12

Karbonhidrat Metabolizması T3, karaciğerde fosforilaz kinaz ve lizozomal α oksidaz aktivitesini arttırarak karaciğerde glikojen depolarının mobilizasyonuna neden olmaktadır. Diğer yandan glikozun absorbsiyonunu, kullanılmasını ve yapımını arttırır. Bilindiği gibi hipertiroidizm, latent diyabeti ortaya çıkarabildiği gibi hipertiroidizmi olan diyabetlilerde insülin gereksinimi artabilmektedir (18). Yağ Metabolizması Tiroid hormonları, lipidlerin yapımını, mobilizasyonunu ve yıkımını uyarır. Hipertiroidizmde vücut lipid depoları azalır ve serum lipidlerinde anlamlı düşüşler görülür. Özellikle plazma fosfolipidleri ve düşük dansiteli lipoproteinler (LDL) azalır. Kolesterol yapımının artmasına karşın kullanımı ve safra ile atılımı arttığından serum değerleri düşük bulunur. Tiroid hormonları, yağ dokularında katekolamine bağlı lipolizi arttırır. Tiroid hormonlarının neden olduğu lipoliz sonucu serum serbest yağ asitlerinde artma olur (17,18). Protein Metabolizması Tiroid hormonları, protein yapımı, aktivasyonu ve yıkımında aktif rol oynarlar. Hipertiroidili insanlarda yıkım yapımdan fazla olduğundan negatif azot dengesi ve kas kitlesinde kayıp ortaya çıkar. Albüminlerin yapım ve yıkımı tiroid hormonları tarafından arttırılmaktadır. Tirotoksikozda yıkım biraz arttığından hafif hipoalbüminemi görülebilir (17,18). Kalsiyum ve Fosfor Metabolizması Tiroid hormonları, kalsiyumun intestinal absorbsiyonunu azaltırken idrar ve feçesle atılımını hızlandırır. Kemikte bir yandan osteoblastik aktiviteyi arttırırken diğer yandan kemik rezorbsiyonunda artışa neden olur ancak osteoblastik aktivite, 13

rezorbsiyon hızını geçemez. Bu nedenle uzun süre tiroid hormon fazlalığı ile seyreden durumlarda kemikte demineralizasyon gelişir (17,18). II.1.5. Tiroid Fonksiyon Testleri Serbest Tiroksin (FT4) Serbest T4 ölçümü yapan tahliller, sıklıkla T4'e karşı olan antikoru kullanan yer değiştirme analizleridir. Sonuç, TBG ve bağlanmadaki değişiklikler tarafından etkilenmez. Serbest T4 düzeylerinin laboratuvardan laboratuvara değişen farkla normal değerler aralığı vardır ancak genellikle bu aralık 0.8-2 ng/dl şeklindedir (19). Total Tiroksin (TT4) Hem TBG'ye bağlı olan kısmı hem de serbest, bağlı olmayan kısımları ile total tiroksin, yer değiştirme analizleri ile ölçülmektedir ve hormon tedavisi veya diğer hastalıklar söz konusu değil ise bu değer kandaki tiroksin konsantrasyonunu belirlemektedir. Ancak serbest T4 düzeyi, TBG'yi etkileyen faktörler tarafından etkilenmediğinden tercih edilmektedir (19). Serbest Tiroksin İndeksi (FTI veya T-1) Serbest tiroksin indeksi, T T4 ve T3 resin tutulması (uptake) ölçümlerinden hesaplanır. Bu testin yerini de serbest T4 analizi almıştır (19). Total T3 ve Ters T3 Bu tironinlerin her ikisi de duyarlı immunoanalizler ile ölçülebilir. Bununla birlikte pek çok klinik durumda serbest T4 ve TSH ölçümleri ile elde edilen bilgilere çok az bir ek katkıda bulunurlar. Ölçümlerin faydalı olabileceği klinik durumlar, spesifik hastalıkların anlatıldığı kısımda algoritmalar üzerinde gösterilerek tartışılmıştır (19). 14

Tiroid Uyarıcı Hormon (TSH) TSH monoklonal antikorların kullanıldığı yüksek oranda duyarlı analizler ile ölçülmektedir. Bu analizde biri TSH'ın a alt ünitesine diğeri de P alt ünitesine yönlenen iki antikor kullanılmaktadır. Normal düzeyler, laboratuvardan laboratuvara değişmektedir ancak duyarlı TSH analizi 0.0lmIU/L kadar düşük konsantrasyonları belirleyebilir ve normal aralığı genellikle 0.45-4.5mIU/U dur. TSH, tiroid hormonu aktivitesinin doku düzeyinde çok duyarlı bir belirtecidir çünkü hipofizin T4'e maruz kalmasına bağlıdır. Hipotalamik veya hipofizer hastalık yokluğunda duyarlı TSH analizleri, fazla veya eksik miktarlardaki tiroksini en iyi şekilde göstermektedirler. T4'deki hafif değişiklikler TSH'da kat kat artmış yanıt olarak yansır. Artmış TSH'ı olan kadınların hemen hemen hepsinde hipotiroidizm tespit edilmektedir. Majör psikiyatrik bozukluklar, sistemik hastalıklar ve glikokortikoidler veya dopaminle yapılan farmakolojik tedavi TSH'da geçici değişikliklere yol açabilmektedir (19). Radyoaktif İyodin Tutulumu (Uptake) İyodini kullanan tek dokunun tiroid bezi olmasından dolayı iyodin radyoizotopları, tiroid bezi aktivitesinin bir ölçümü olarak ve bezdeki aktivitenin lokalizasyonu için kullanılabilir (19). Anti-Tiroid Peroksidaz (Anti-TPO) Otoantikorları Tiroid peroksidaz (TPO), tiroid otoantijenlerinin bir üyesidir. Anti-tiroid otoantikorlar, anti-tpo, thyroglobuline ve TSH reseptörü otoantikorları, otoimmun tiroid hastalıklarının teşhisinde ve tedavinin etkinliğini değerlendirmede önemlidir. Kronik tiroiditin teşhisinde anti-tiroid otoantikorları arasında en hassas olanı anti- TPO otoantikorlarıdır. Kronik tiroiditli hastalarda %85-95 oranında anti-tpo otoantikorları bulunur. TPO insan proteini kullanarak anti-tpo antikorları spesifik olarak ölçen bir kit geliştirilmiştir. Kitin gelişme olarak yöntemi ve spesifikliği tartışılmıştır. Mikrozom testi ile kıyaslandığında anti-tpo EİA kitinin en büyük avantajı anti-tpo antikorlarını spesifik olarak ölçmesidir (20). 15

Laboratuvar Değerlendirmesi Tarama amacı söz konusu ise veya tiroid hastalığı ile ilgili rölatif olarak düşük bir klinik şüphe varsa başlangıç basamağı, duyarlı bir analiz ile TSH ölçümü yapmaktır. Normal sınırlarda bir TSH, hipotiroidiyi veya hipertiroidiyi ekarte eder. Yüksek TSH düzeyi varlığında hipotiroidi tanısının doğrulanması için serbest T4 ölçümü yapılması gereklidir (19). Başlangıçtaki TSH düzeyi düşük ise, özellikle 0.08mIU/L'nin altında ise serbest T4'ün yüksek ölçülmesi hipertiroidi tanısını doğrular (Tablo1). T4 düzeyi normal ise T3 düzeyi ölçülür çünkü hipertiroidisi olan bazı hastalarda T 3 tirotoksikozu baskındır. T3 normal ise bu, tiroksin sentezinin TSH'dan bağımsız olduğunu gösterir ki bu durum subklinik hipertiroidi olarak adlandırılır (Tablo1). Bu hastaların bir kısmında daha sonra T3 ve T4'ün arttığı gerçek hipertiroidi gelişmektedir (19). 16

Tablo1: Çeşitli Klinik Ortamlarda Laboratuvarda Tiroid İşlevinin Değerlendirilmesi (15). Serum TSH Serum FT3 Serum FT4 Ötiroid Normal Normal Normal Hipertiroidi Azalmış Artmış Artmış Hipertiroidi(T3 toksikoz) Azalmış Artmış Normal Hipotiroidi Artmış Azalmış Azalmış Subklinik hipertiroidi Azalmış Normal Normal Subklinik hipotiroidi Artmış Normal Normal 17

Duyarlı TSH Yüksek Normal Düşük Serbest T4 Normal tiroid Serbest T4 Düşük Normal Normal Yüksek Hipotiroidi Subklinik hipotiroidi Hipertiroidi Serbest T3 Normal Yüksek Subklinik hipertiroidi Şekil 3: Laboratuvar Değerlendirmesi 18

II.2. Tiroid Hastalıkları II.2.1 Hipertiroidizm Hipertiroidinin iki önemli sebebi Graves Hastalığı (toksik diffüz guatr) ve Plummer Hastalığı dır (toksik nodüler guatr) (21). Plummer Hastalığı genellikle uzun süredir guatr anamnezi olan postmenopozal kadınlarda görülmektedir. Hipertiroidisi olan hastaların %20'si 60 yaşının üstündedir ve hipertiroidili yaşlı kadınların %25'inde atipik sendrom gözlenir (21). Graves Hastalığı hipertiroidi, pretibial miksödem ve ekzoftalmus triadi ile karakterizedir ve bu hastalığın TSH özellikleri gösteren ve TSH reseptörlerini sitümüle eden ve bu reseptörlere bağlanan otoantikorlara bağlı olduğu düşünülmektedir. Hipertiroidi de amenoreden oligomenoreye ve normal sikluslara kadar değişen beklenmeyen menstrüel değişiklikler olabilmektedir (19). Tirotoksikozun klasik semptomları sinirlilik, sıcak intoleransı, kilo kaybı, terleme, çarpıntı ve ishaldir. Bu semptomlar proptozis, göz kapağına düşüklük, taşikardi, tremor, nemli ve sıcak cilt ve guatr gibi tipik fizik muayene bulguları ile ilişkilidir. Üreme çağındaki kadınlar genellikle klasik tablo ile kendilerini belli ederler. Postmenopozal kadınlardaki semptomlar sıklıkla kardiyovasküler veya sinir sistemi gibi tek bir organ sisteminde yogunlaşır. Guatra %40 hastada rastlamaz. Sinüs taşikardisi, hastaların bir kısmında gözlenir ancak atrial fibrilasyon %40 oranında görülebilmektedir ve kardioversiyona veya sinüs ritmine spontan dönüşe dirençli seyredebilmektedir. Yaşlı kadınlarda, sıklıkla klinik tabloya hakim olan enfeksiyon veya koroner kalp hastalığı gibi eşlik eden bir hastalık vardır (19). Gastrointestinal malignite düşündüren kilo kaybı, konstipasyon ve iştah kaybı triadi hipertiroidisi olan yaşlı hastaların %15'inde görülebilmektedir. Oftalmopati yaşlı hastalarda daha nadir izlenmektedir. Klinik bulguları farklı olduğundan yaşlı kadınlardaki hipertiroidi bazen atipik hipertiroidi olarak da tanımlanır. Kilo almakta zorlanan, kalp hastalığı, nedensiz kilo kaybı olan ve mental-psikolojik değişiklikler gösteren hastalarda bu tanı düşünülmelidir. Hipertiroidili kadınlarda psikolojik değişiklikler olağan dışı değildir. Emosyonel labilite ve sinirlilikten yakınan kadınlar hipertiroidi açısından taranmalıdır. 19

Hipertiroidi tanısı için laboratuvar testlerine gereksinim vardır. Yüksek T4 veya T3 değerlerinin eşlik ettiği baskılanmış TSH değerleri (<0.4mIU/L) tanıyı doğrular. Yaşlı kadınlarda yüksek T3 değerlerinin neden olduğu hipertiroidi daha sıktır. Tanının laboratuvar testleri ile dogrulanmasından sonra hastaların çoğunun radyoaktif iyodin tiroid tutulumu (uptake) ve taraması yaptırması gereklidir. Eğer tutulum baskılanmış ise ilaç terapisi endike olur. Tiroid taraması, hastada diffüz toksik guatr, soliter sıcak nodül veya multinodüler bez içinde sıcak bir nodül varlığını gösterir. Toksik multinodüler guatr daha çok yaşlılarda olur. Hipertiroidinin bir nedeni olarak TSH hipersekresyonu son derece nadirdir; normal veya artmış bir TSH ile artmış tiroid hormonu bu durumu düşündürür (22). II.2.1.1. Subklinik Hipertiroidi Tanımlamaya göre subklinik hipertiroidisi olan hastalarda, T4 ve T3 düzeyleri normaldır ancak TSH düzeyleri subnormal konsantrasyonlardadır. Genel hastalıklar ve glikokortikoidler, dopamin ve antikonvülzan gibi ilaçlar TSH'ı 0.1-0.5mIU/L düzeylerine kadar indirebilir ancak bu baskılanma 0.1 miu/u nun altına inmez. 0.1 miu/l altındaki düzeyler ölçülemez olarak değerlendirilir ve belirgin hipertiroidisi olan hastalarda genellikle ölçülemez düzeyde TSH ölçümleri söz konusudur. Subklinik hipertiroidi, yaşlı kadınlarda subklinik hipotiroidinin yarısı oranında görülür (en sık neden olan yüksek dozda tiroksinle tedavi dışlanacak olursa). Tiroid hormonu ile tedavi edilen hastaların tümünde TSH düzeyleri her yıl değerlendirilmelidir. Atrial fibrilasyon subklinik hipertiroidiyle ilişkili sık rastlanan bir kardiyovasküler problemdir (22). Subklinik hipertiroidi devam ederse, özellikle yaşlı kadınlarda yüksek dozda tiroid hormonu tedavisine bağlı kardiak komplikasyonlar ve kemik kaybından dolayı tedavi edilmelidir (23). Düşük olan ancak ölçülemeyen düzeylerde olmayan TSH değerleri söz konusu olduğunda tedaviye gerek yoktur ancak 6 ayda bir TSH ölçümü yapılmalıdır. Bariz hipertiroidide progresyon sık görülmez. Bu yüzden 0.1 miu/l altındaki TSH düzeyleri, yaşlı kadınlarda kemik kaybı ve atrial fibrilasyondan kaçınmak için veya osteoporoz ve kalp hastalığı riski altında olanlarda tedavi edilmelidir. TSH düzeylerinin 0.1-4.5 miu/l olduğu durumlarda tedavi sadece yaşlı hastalarda kardiak 20

problemlerden kaçınmak için uygundur (19). II.2.1.2. Hipertiroidi Tedavisi Tedavinin çok sayıda amacı vardır: Beta adrenerjik reseptörlerin farmakolojik blokajı ile tiroid hormonlarının periferik dokular üzerindeki etkilerinin kontrolü, tiroid bezinin sekresyonunun ve tiroid hormonunun salınmasının inhibisyonu ve hipertiroidiyi alevlendirebilecek veya hipertiroidi tarafından olumsuz etkilenebilecek tiroid dışı hastalıkların spesifik tedavisi olmak üzeredir (24). Sadece semptomların ağır olduğu veya radioaktif iyodin tedavisinin geciktirilmesi gereken durumlarda, radioaktif iyodin tedavisi ile esas tedavinin düzenlenmesinden önce ötiroidi sağlamak için antitiroid ilaçlar uygulanmalıdır. Radioaktif iyodin tedavisinden önce bir kadının gebe olmadığından emin olunması önemlidir ve gebeliğin tedaviden sonra aylarca ertelenmesi gerekir. Tedavi yanıtının monitorizasyonu, hipotalamus-hipofiz-tiroid sisteminin stabilizasyonu için 8 haftalık bir aralığa gereksinim vardır (24). Antitiroid İlaçlar Daha az sayıda olumsuz etkisi olduğundan pek çok durumda metimazol tercih edilen ilaçtır. İlaç iyodidin organifikasyonunu inhibe eder ve T4 ve T3 üretimini azaltır. Oral doz günde 10-20 mg'dir. Etkisinin başlaması 2-4 haftayı alır. Tiroksinin yarılanma ömrünün yaklaşık bir hafta olduğu ve tiroid bezinin genellikle yüksek miktarda T4 depoladığı hatırlanmalıdır. Maksimum etkiye 4-8 haftada ulaşılır. Hastalık kontrol edildikten sonra doz, günde 5-10 mg idame dozuna azaltılabilir. Ana yan etkiler döküntü, gastrointestinal semptomlar ve agranülositozdur. Propronalol ve diğer beta blokerler tiroid hormonunun periferik dokular üzerindeki etkilerini hızlı bir şekilde kontrol etmede etkilidir. Doz genellikle 12 saatte bir oral 20-40 mg şeklindedir ve doz, nabız 100 atım/dakika olacak şekilde titre edilir. İlaç bronkospazma, kötüye giden konjestif kalp yetmezliğine, yorgunluk ve depresyona neden olabilir. Bezden hormon salınmasının bloke edilmesi için nadiren inorganik iyodin geresinim duyulur. Günlük suya 2 damla Lugol Solüsyonu yeterlidir. Etki 1-2 gün içinde başlar; 3-7 gün içinde maksimuma ulaşır. 2-6 hafta içinde korunmada bir 21

kaçak meydana gelebilir ve ilaç döküntü, ateş ve parotide yol açabilir. İyodin, aylar boyunca radioiyodin uygulamasını gereksiz kılar (19). Radioaktif iyodin ile tedavi edilecek hastaların çoğunda antitiroid ilaçlarla bir ön tedavi yapılmaz. Multinodüler bezlerde sıcak nodülleri olan hastalarda bezin büyüklüğü artmış olduğundan ve orijinal sıcak nodülün ablasyonundan sonra hipertiroidi yeni nodüller şeklinde rekürrense meyilli olduğundan cerrahi gerekebilir. Bu, tatmin edici dozlarda radioaktif iyodinle bile tekrarlayan tedavilere yol açtıgından cerrahi tercih edilebilir. Hipertiroidi nedeniyle kesin olarak tedavi edilen tüm hastalar hipotiroidi gelişmesi açısından monitorize edilmelidir (19). II.2.2. Hipotiroidizm Yüksek TSH düzeyi ve T3 ve T4 düşük seyretmesi hipotiroidi olarak adlandırılır. Olgularının büyük bir bölümünde özel bir sebep bulunamaz. Hipotirodinin sıklıkla otoimmun bir reaksiyona sekonder olduğu düşünülmektedir ve guatr oluşumu varsa hastalık Hashimoto Tiroiditi olarak isimlendirilir (25). Laboratuvar değerlendirilmesi ile doğrulanmadan ve anormal tiroid fonksiyonu olduğu gösterilmedikçe tiroid hormonu ile ampirik tedavi yapılmamalıdır. Hipotiroidi, tekrarlayan gebelik kayıplarının söz konusu olduğu olgularda etiyolojik bir faktör olabilir. Bu hastalarda tiroid fonksiyonlarının araştırılması önemli olabilmektedir (25). Yaş ile birlikte hipotiroidi insidansı artmaktadır ve kadınlarda daha sık izlenmektedir (26). Altmış yaşının üzerindeki kadınların %45'inde tiroidit bulgularına rastlanabilmektedir (27). Geriatri servislerine başvuran kadınların %2-4'ünde klinik olarak belirgin hipotiroidi ortaya çıkabilmektedir. Bu yüzden pek çok yaşlı kadında tarama yapmak yanlış olmaz. Otuz beş yaşından başlayarak her 5 yılda bir yüksek oranda duyarlı TSH analizleri ile ileri yaştaki kadınların taranması önerilmektedir. 60 yaşından itibaren ise her 2 yılda bir olmak üzere veya hipotiroidiye işaret eden herhangi bir bulguda tiroid testleri istenmelidir (28). Adet düzensizlikleri ve kanama problemleri sık olan kadınlarda hipotiroidi görülebilmektedir. Amenore hipotiroidinin sonucunda gelişebilmektedir. TRH'ın uyarısına bağlı olarak prolaktinde artışlar olabilmektedir veya normal prolaktin düzeyleri olabilir. Hipotiroidinin diğer klinik bulguları konstipasyon, soğuk intoleransı, psikomotor 22

retardasyon, karpal tünel sendromu ve azalmış egzersiz toleransı olarak sıralanabilir. Ancak hastaların çoğunlukla asemptomatik olduğu gözlenir. Detaylı bir değerlendirme ile mental yavaşlık, azalmış enerji, yorgunluk, hafıza zayıflığı, uykuya meyil, konuşmada yavaşlama, düşük tonlu bir ses, vücutta su tutulumu, periorbital ödem, reflekslerde gecikme veya vücut ısısının düşmesi ve bradikardi gibi bulgular saptanabilir. Hipotiroidi, hipertansiyon, kognitif fonksiyonlarda anormallik, perikardial efüzyon, asimetrik septal miyokardial hipertrofi, miyopati, nöropati, ataksi, anemi, kolesterol ve LDL-kolesterol düzeylerinde artış veya hiponatremiye yol açabilmektedir (19,25,28). Hipotiroidide büyük kistik overler oluşabilmektedir (29). Kolesteroldeki artış, hücre membranında lokalize olan LDL reseptörlerindeki azalmaya sekonder LDL kolesterol klirensinin bozulmasından kaynaklanır. Söz konusu olan bu mekanizma LDL reseptör genindeki tiroid hormonunun etkisine bağlanmıştır (30). Laktik dehidrogenaz (LDH), aspartat aminotransferaz (AST, SGOT), alanin aminotransferaz (ALT, SGPT) ve kreatin fosfokinaz (CPK) gibi enzimlerin serum düzeyleri azalmış klirense bağlı yükselebilir; bu da diğer organların hastalıkları açısından verimsiz bir araştırmayı tetikler. Anormal adet düzenleri veya yorgunluk ve depresyon gibi yakınmaları olan kadınlarda hipotiroidi taraması yapmak gerekir. Ayrıca yüksek kolesterol ve LDL-kolesterol düzeyleri olan hastalar da taranmalıdır (30). Primer tiroid yetmezliğinde dolaşımdaki tiroid hormonu düzeyleri azalır ve bu durum TSH salınımını arttırmak üzere hipofizi stimüle eder. Artmış TSH ve azalmış T4 tanıyı kesinleştirir. Hipotiroidi, TSH'ın T4 için uygun olmayan şekilde düşük olduğu durumlarda hipofiz yetmezliğine bağlı ortaya çıkmış olabilir. Normal iyodin alımının olduğu bölgelerde en sık neden otoimmun tiroid hastalığıdır (19). II.2.2.1. Subklinik Hipotiroidi Artmış TSH (normal aralık olan 0.45-4.5mIU/L'nin üst sınırından daha yüksek) ve normal T4 düzeylerinin söz konusu olduğu kompanze bir durum subklinik hipotiroidi olarak adlandırılır. Prevalans kadınlarda daha yüksektir ve yaşla birlikte artar. Bu hastaların çoğu, zamanla düşük T4 konsantrasyonlarının saptandığı hipotiroid olgular haline gelecektir (31). Guatr gelişimini önlemek için, subklinik 23

hipotiroidi de tedavi edilmelidir. Bazı hastalar tedaviden sonra fiziksel ve mental bir iyilik halinden bahsedebilmektedirler. Subklinik hipotiroidisi olan hastaların iskelet kasındaki enerji metabolizmasında bazı değişiklikler meydana gelir (32). Yapılan bazı çalışmalarda subklinik hipotiroidinin tiroksin ile tedavisinde bozulmuş olan mental fonksiyon ve emosyonel davranışlarda iyileşme gözlenmiştir (33). Subklinik hipotiroidisi olup asemptomatik hastalarda antitiroid antikor düzeylerini ölçmek önem teşkil etmektedir. Pozitif test sonuçları klinik olarak hipotiroidi geliştirmeye meyilli olan olguları belirleyebilmektedir ve bunların oranı yılda %20'dir. Çok hafif düzeyde TSH artışlarının olduğu durumlarda bile kötüye gidiş olup olmadığını tespite yönelik tiroid fonksiyonlarını 6 ayda bir kontrol etmenin uygun olduğu düşünülmektedir ancak semptomatik hastalar tedaviden fayda görebilmektedirler (31). Anormal kolesterol-lipoprotein profilinin olduğu hastalarda tiroksin tedavisi ile hızlı bir iyileşme olabilir (34,35). Özellikle yaşlı kadınların %10'unda koroner kalp hastalığı için kuvvetli bir risk faktörü olan subklinik hipotiroidi bulunmaktadır. Bu sebeple koroner kalp hastalığı olan yaşlılar tedavi edilmelidirler (36). Tedavi edilmemiş belirgin hipotiroidisi hatta subklinik hipotiroidisi bile olan kadınlarda gebelik kaybı riski artabilmektedir. Hipotiroidisi olan kadınlardaki gebelik sonuçlarını inceleyen bir çalışmanın sonuçlarına göre; subklinik hipotiroidinin gebelik üzerine etkisi olmadığı bilgisinin geçerli olmadığı gösterilmiştir (37). Tedavi edilmiş ve normal tiroid indeksleri olan kadınlarda ise gebelik kaybı insidansı son derece düşük olrak saptanmıştır fakat hem tedavi edilmemiş subklinik hastalığı olanlarda hem de yetersiz ekzojen tiroid hormon replasman tedavisi alan belirgin hastalığı olan olguları kapsayan grupta gebelik kaybı anlamlı olarak artmıştır. Bu çalışmalar, subklinik hipotiroidinin tümüyle benign olmadığını ve tekrarlayan gebelik kayıpları olan kadınlarda TSH taramasının da yapılması gerektiğini ortaya çıkarmıştır (37). II.2.2.2. Hipotiroidi Tedavisi Tedavi, günlük verilen sentetik Tiroksin, T4 ile yapılır. T4 ve T 3 'ün karışımları, normal tiroid sekresyonundan fazla T3 sağlar. T4 sağlamak ve T3 elde etmek için periferik dönüşüm sürecinden yararlanmanın daha iyi olduğu düşünülmektedir (38-24

39). Doğal tiroid preparatları potansiyel olarak durumu kötüleştirebilir. Bu sebeple biyolojik preparat alan hastalar sentetik tiroksine geçirilmelidir. Yapılan araştırmalar T4 e T3 eklemenin tedavi sonuçlarını daha fazla iyileştirmediğini ortaya koymuştur (40-41). Yaşlı hastalarda koroner kalp hastalığı riskinden dolayı başlangıç dozu 4 hafta boyunca 25-50 pg şeklinde olmalıdır. Klinik ve biyokimyasal değerledirmelere göre doz her 4 haftada bir, günlük 25 pg arttırılmalıdır. Çok yaşlı kadınlarda bu daha az olabilir (42). Yaşlılarda ihtiyaç duyulan ortalama son doz azalan metabolizmaya bağlı olarak gençlerdekinin yaklaşık %70'i kadardır. Uzun süredir tiroid hormonu tedavisi alan hastalar tedavilerini bırakabilirler. Hipotalamus-hipofiz aksının iyileşmesi için genellikle TSH ve serbest T4 düzeylerinin ölçülebildiği 8 haftaya ihtiyaç vardır (42). Tedavinin Değerlendirilmesi Klinik olarak hasta ötiroid duruma geldiğinde, TSH düzeylerinin ölçülmesi gereklidir. Bu şekilde tiroid hormon replasmanının yeterli olup olmadığı gözlenmiş olur. Uygun olan durum TSH'ı normal aralığın alt yarsında, 0.45-2 miu/l aralığında sabitlemektir (42). Tiroid hormonu tedavisi alan bir hastanın TSH analizi ile yılda bir kez değerlendirilmesi uygun olacaktır. Tiroid hormonu gereksinimi yaşla birlikte azalmaya başlar. TSH analizi sonucu düşük ise tiroksin dozunu düzenlemek için serbest T4 ölçülmelidir (44). T4'teki değişikliklere TSH'ın yanıtı daha yavaştır. Dozlardaki değişiklikler ve TSH değerlendirmesi arasında minimum 8 haftalık zaman zarfı olmalıdır. II.2.3. Tiroiditler Sessiz Lenfositer Tiroidit En sık kadınlarda doğum sonrası dönemde ortaya çıkan subakut bozukluktur. Bu bozukluk doğum sonrası dönemdeki tiroid işlev bozukluğu vakalarının çoğundan sorumludur. Doğum sonrasi dönemdeki kadınların yaklaşık %5-10'unda görülür (15). 25

Semptomlar ve Belirtiler Sessiz lenfositer tiroiditin özellikleri tiroidte değişen derecede büyüme olması duyarlılık olmamasıdır Birkaç haftalık kendi kendini sınırlayan bir hipertiroid fazdan sonra genellikle tiroid hormonu depolarının tükenmesine bağlı geçici hipotiroidi oluşur. Ancak hasta eninde sonunda ötiroid hale gelir. Hipertiroid faz kısa olabilir ya da atlanabilir. Bu bozukluk olan pek çok kadında tanı, hasta hipotiroid olduktan sonra konur. Bu durum kalıcı olabilmektedir (15). Tanı Sessiz lenfositer tiroiditte sıklıkla tanı konamaz. Bazı hastalarda tanı ancak hipotiroid fazda konur çünkü hipertiroidi hafif ya da kısa süreli olabilir ya da hiç görülmeyebilir (15). Biyopside Hashimoto tiroiditinde görüldüğü gibi lenfositer infiltrasyon vardır, ancak lenfoid foliküller ve nedbe dokusu oluşumu yoktur. Gebelikte ve doğum sonrası dönemde tiroid peroksidaz otoantikorları ve daha seyrek olarak antitiroglobülin antikorları hemen her zaman pozitiftir. Bu nedenle bu bozukluğun Hashimoto Tiroiditinin bir varyantı olduğu sanılmaktadır. Sessiz lenfositer tiroiditte serum T 4 ve T 3 düzeyleri yükselmiştir ve TSH baskılanmıştır. Bunun yanı sıra tiroidte radyoaktif iyot tutulumu çok düşüktür. Bu laboratuvar bulguları subakut tiroidit, yalancı tirotoksikoz ve iyota bağlı hipertiroidili hastalarda görülenlere benzer. Lökosit sayısı ve sedimantasyon normaldir. Göz belirtileri ve pretibial miksödem yoktur (15). Tedavi ve Prognoz Sessiz lenfositer tiroidit birkaç ay süren ve kendi kendini sınırlayan geçici bir bozukluk olduğundan tedavi konservatiftir; genellikle yalnız hipertiroid fazda propranolol gibi bir Beta bloker gerekebilir. Antitiroid ilaçlar, cerrahi tedavi ve radyoiyot tedavisi kontrendikedir. Hipotiroidinin geçici fazında tiroid hormonu replasman tedavisi gerekebilir. Çoğu hastada tiroid işlevi normale dönerse de 26

bazılarında hipotiroidi kalıcı olabilir; bu nedenle tiroid işlevi 6-12 ay içinde yeniden değerlendirilmelidir. Daha sonraki gebeliklerden sonra bu bozukluk hemen her zaman nükseder (15). Subakut Tiroidit (Granülomatöz, Dev Hücreli Tiroidit) Tïroidin muhtemelen bir virüsten kaynaklanan akut inflamatuar hastalığıdır. Sıklıkla önceden geçirilmiş bir viral üst solunum yolu infeksiyonu öyküsü vardır. Histolojik incelemelerde tiroid bezindeki lenfositer infiltrasyonun Hashimoto Tiroiditi ve sessiz tiroidittekinden daha az olduğu görülürse de, tipik dev hücre infiltrasyonu, polimorf nüveli lökositlerler ve folikül zedelenmesi vardır (15). Semptomlar, Belirtiler ve Prognoz Klinik özelliklerden bazıları boğaz ağrısı, boyunda ilerleyici duyarlılık ve düşük ateştir (37,8-38.3 C). Boyundaki ağrı tipik olarak bir yandan diğerine geçer ve sıklıkla çene ve kulaklara dağılmak üzere bir bölgede yerleşebilir. Sıklıkla diş ağrısı, farenjit ya da otitle karıştırılır ve yutkunma ya da başa çevirmeyle şiddetlenir. Hastalığın ilk döneminde zedelenmiş foliküllerden hormonun açığa çıkması nedeniyle hipertiroidi sık görülür. Diğer tiroid bozukluklarında olduğundan daha fazla bitkinlik görülür. Fizik muayenede tiroid asimetrik olarak büyümüş, sert ve duyarlıdır. Bu hastalık genelde kendi kendini sınırlayıcıdır (15). Tanı Hastalığın ilk dönemlerindeki laboratuvar bulgularından bazıları T3 ve T4 te artış, TSH'da azalma ve sedimantasyonda yükselmedir. Hastalığın seyri boyunca zayıf tiroid antikoru pozitifliği olabilir (15). 27

Tedavi Tedavide yüksek dozda aspirin yada diğer nonsteroid anti enflamatuarlar verilebilir; daha ağır vakalarda ise kortikosteroidler verilebilir (günde 30-40 mg prednizolon, doz 6 haftada aşamalı olarak azaltılır). Tiroidde radyoaktif iyot tutulumu normale dönünce tedavi kesilmelidir (15). Hashimoto Tiroiditi (Kronik Lenfositer Tiroidit,Otoimmün Tiroidit) Tiroidte otoimmün faktörlerin neden olduğu lenfositer infiltrasyonla birlikte kronik inflamasyonun olmasıdır. Bu bozukluğun primer hipotiroidinin en sık rastlanan nedeni olduğu düşünülmektedir. Kadınlarda erkeklerden daha sk görülür (8:1), insidansı yaşla birlikte artar. Ailede sıklıkla tiroid bozukluğu öyküsü vardır. Turner, Down ve Klinefelter sendromları gibi kromozom bozuklukları olan hastalarda insidans artmıştır. Histolojik incelemelerde tiroidte lenfoid foliküllerle birlikte yaygın lenfosit infiltrasyonu görülür (15). Semptomlar ve Belirtiler Hastalar tiroid bezinde ağrısız büyümeden ya da boğazda doluluk hissinden yakınır. Muayenede ağrısız guatrın yanı sıra tiroidin düzgün ya da nodüler, sert ve normalden daha lastiksi olduğu görülür; pek çok hastada ilk muayenede hipotiroidi vadır. Otoimmün hastalığın pernisyöz anemi, RA, SLE ve Sjögren Sendromu gibi diğer formları sık görülür. Addison Hastalığı (adrenal yetersizlik), hipoparatiroidi ve insüline bağımlı diabetes mellitus gibi başka otoimmün endokrin bozukluklar da bulunabilir. Schmidt sendromu Hashimoto Tiroiditine bağlı Addison Hastalığı ve hipotiroididir. Özellikle papiller karsinom ve tiroid lenfoması olmak üzere tiroid neoplazisi insidansi yükselmiş olabilmektedir (15). 28

Tanı Hastalığın başlarında laboratuvar bulgularında T4 ve TSH düzeyleri normal, tiroid peroksidaz antikor ve daha seyrek olarak antitiroglobulinantikor titreleri yüksektir. Tiroidte radyoaktif iyot tutulumu, iyot tutmayı sürdüren bir bezde iyodun organofikasyonundaki bozukluk nedeniyle artmış olabilir. Hastalığın daha ileri dönemlerinde hastada T4 azalması, tiroidde radyoaktif iyot tutulumunda azalma ve TSH'de artmayla birlikte hipotiroidi gelişir (15). Tedavi Hashimoto Tiroiditinin tedavisinde guatrın küçülmesini sağlamak ve hipotiroidiyi tedavi etmek için genelde yaşam boyu tiroid hormonu replasmanı gereklidir (15). II.3. Gebelik ve Tiroid II.3.1. Gebelikte Tiroid Fizyolojisi Gebeliğin maternal tiroid fizyolojisine etkisi önemlidir. Bezin yapısı ve fonksiyonunda gebeliğe bağlı olarak değişiklikler meydana gelir. Bu sebeple tiroid bozukluklarının tanısını koymada problemler çıkabilmektedir. Gebelikte glandüler hiperplazi ve artmış vaskülarizasyon sonucunda tiroidte orta derece bir büyüme vardır. Ultrasonla yapılan incelemelerde tiroidin ekojenitesinin değişmediği fakat boyutunun arttığı izlenmiştir (45). Gebelikte maternal tiroid bezinde radyoiyot tutulumu artmıştır. 2. aydan başlayarak, serum tiroksin ve triiyodotironin konsantrasyonları hızla artar (46). Günlük tiroksin salınımı plasental yıkıma bağlı olarak artmıştır. Enzim defekti veya tiroid agenezi sine bağlı fetal hipotiroidi durumlarında önemli miktarda tiroksin anneden fetusa geçer (47). Gebelik te tiroid hormonunun en fazla taşındığı protein olan tiroid binding protein nin (TBG) serum konsantrasyonu artar, özellikle gebeliğin 16. ve 20. 29

haftalarında 2 katına kadar yükselebilmektedir (48). Bu östrojenin karaciğer üzerindeki etkisine bağlı olarak gerçekleştirilmektedir. Tirotropin releasing hormon (TRH) maternal serumda tespit edilemez ve salınımı gebelikte değişmez(14). Gebelikte fetus büyüdükçe fetal TRH fetus serumunda tespit edilebilir fakat artış göstermemektedir, maternal serum TRH ise minimal olarak plasentayı geçebilmektedir (49). TSH ın gebelik boyunca kan konsantrasyonu değişmez ve plasentayı geçemez. Human koryonik gonadotropin (hcg) orta derecede tirotropik aktiviteye sahiptir. hcg nin en yüsek konsantrasyonda olduğu ilk trimesterde serum TSH düzeyi düşer. Bu düşüş normal düzeyler içindedir (50). II.3.2. Gebelikte Tiroid Hastalıkları II.3.2.1 Gebelikte Hipertiroidizm Tirotoksikoz veya hipertiroidizm 2000: 1 olarak gebelikte olarak ortaya çıkar (51). Özellikle hafif tirotoksikozun tanısı gebelik sırasında oldukça güçtür. Bazı önemli belirtiler arasında: 1. Tiromegali 2. Normal gebelikteki artışın da üzerinde bir taşikardi 3. Egzoftalmi 4. Uykuda nabız hızında anormal artış 5. Normal veya artmış gıda almaya rağmen kilo alamama, bulunur (51). Artmış serum tiroksin düzeylerini tespit eden yöntemler ile birlikte güvenilir bir şekilde 0,1 mu/l düzeyinin bile altındaki tirotropin düzeylerini ölçen yeni yöntemlerin geliştirilmesi tanıyı kolaylaştırmıştır. Hatta bu gelişme sublinik hipertiroidinin keşfine neden olmuştur. Daha genç bireylerde eksojen tiroksin replasmanı bazen tirotoksikoza neden olabilir fakat yaşlılar, %5'lere varan oranlarda spontan olarak etkilenebilirler. Nadir olarak hipertiroidizmde anormal serum triiyodotironin düzeyleri olup normal serum tiroksin değerleri izlenebilir ve bu durum 30

T3-toksikozu adını alır (51). Tirotoksikoz ve Gebelik Gebelikteki tirotoksikozun en sık nedenlerinden biri Graves Hastalığıdır: tiroid stimulan antikorların eşlik ettiği organ spesifik otoimmun bir hastalıktır (52). Bu otoantikorlar tirotropinin tiroid fonksiyonlarını stimüle etme yeteneğini taklit ederler ve hem tiroidin hiperfonksiyonundan hem de Graves Hastalığındaki tiroid bezinin büyümesinden sorumludurlar. Yapılan bir çalışmaya göre, tiroid stimülan antikorlarının aktivitesinin Graves Hastalığı olan 41 kadında gebelik sırasında azaldığı bildirilmiştir. Bu duruma hemen hemen tüm gebelikler sırasında kimyasal gerileme de eşlik etmiştir (52). Postpartum birinci ve dördüncü aylar arasında pek çok kadında hipertiroksinemi ile birlikte antitiroid antikorlarda remisyon gelişmiştir. Son zamanlarda, gebelik sırasında antikor düzeylerindeki düşüşe, tiroid stimüle bloke eden antikor düzeylerinde aksi bir artışın eşlik ettiği doğrulanmıştır (53). Bu değişiklikler gebelikte azalıp postpartum dördüncü ayda bazal değerlere geri dönüş gösteren tiroksin düzeyleri ile birliktedir. Gebeliğin iyileştirici etkisi, tiroid stimülan antikorlar üzerinde blokan antikorların üretiminden kaynaklanıyor görünmektedir. Tedavi Gebelikte tirotoksikoz genelde medikal olarak tedavi edilmektedir. Hipertiroidizm tioamid ilaçlarıyla hemen her zaman kontrol altına alınabilir (54). Bazı klinesyenler propiltiourasili tercih eder çünkü T4 ün T3 e dönüşümünü kısmen inhibe eder. Plasentayı metimazole kıyasla daha yavaş geçer ve metimazole atfedilen aplasia cutis ile de ilişkilendirilmemiştir. Yapılan bir çalışmada, 185 tirotoksik gebe kadında her iki ilacın etkin ve güvenli olduğu kanıtlamıştır (55). Geçici lökopeni tioamid alan hastaların %10'unda ortaya çıkar ancak bu durum tedavinin sonlandırılmasını gerektirmez. %0.2'sinde aniden agranülositoz gelişip ilacın kesilmesini gerektirebilir. Bu, doza bağımlı değildir ve akut başlangıcından dolayı 31

seri lökosit sayımlarının tedavide bir yararı yoktur (56). Hastalar ateş veya boğaz ağrısı gelişmesi durumunda ilacı hemen kesmeleri ve tam kan sayımı için başvurmaları konusunda bilgilendirilirler (57). Her ne kadar tioamidin fetotoksisite potansiyeli bulunsa da neonatal tiroid anormalliklerinin tamamını tioamide bağlamak güçtür. Çünkü tirotropin blokan antikorlar da plasentayı geçip fetal tiroid dokusu ile birleşerek neonatal dönemde sorunlara yol açabilirler. Propiltiourasil dozu ampiriktir ve gebe olmayan kadınlarda Amerikan Tiroid Birliği nce önerilen başlangıç dozu propiltiourasil için 100 ile 600 mg arası, metimazol için 10 ile 40 mg arasındadır (58). Gebe kadınlarda, American College of Obstetricians and Gynecologists'in önerisi ise propiltiourasil için günlük başlangıç dozunun 300 ile 450 mg arasında olmasıdır. Yapılan bir çalışmada 509 gebe olmayan tirotoksik hastaya randomize ederek 10 veya 40 mg metimazol ile tedavi edilmiştir. Bunlardan sırasıyla %68 ve %83'ü 3 hafta içinde ötiroid hale gelmiştir. Altıncı haftada, bu oranlar %85 ve %92 olarak tespit edilmiştir (59). Gebe kadınlarda serbest tiroksin indeksinin metimazol veya propiltiourasil ile normale dönüşünün medyan süresinin 7 ile 8 hafta arasında olduğu bildirilmiştir (60). Tiroidektomi, tirotoksikoz tibbi olarak kontrol altına alındıktan sonra uygulanabilir. Tiroid dokusunun gebelikte artan vaskülaritesinden dolayı bu tip bir cerrahi girişim gebe olmayanlara kıyasla daha zordur. Tıbbi tedaviye uyum sağlayamayan veya ilaç tedavisinin zararlı olduğu kanıtlanan kadınlarda tiroidektomi uygun bir seçenek olabilmektedir. Miccoli ve arkadaşları(61) cerrahiden sonra %2 vokal kord felci ve %3 hipoparatiroidizm insidansı tespit etmişlerdir. Gebelik Sonuçları Tirotoksik kadınlarda gebeliğin sonucu metabolik kontrolün sağlanıp sağlanamamasına baglıdır. Tedaviye rağmen hipertiroidisi devam eden kadınlarda ve hastalığı tedavi olamayan gebelerde preeklamsi ve kalp yetmezliğinin yanısıra kötü perinatal sonuçların insidansı yüksektir (62,63). Yapılan bir çalışmada tirotoksikozu olan 92 kadında perinatal mortaliteyi %8 olarak ve benzer durumdaki 32 kadınla yapılan bir çalışmada fetal mortalite %12 olarak bildirilmiştir.(62,63) 32