496 Kortikosteroidler Murat TURGAY Kortikosteroidler, romatizmal hastalıkların ve romatizma dışı pek çok hastalığın tedavisinde çok geniş kullanıma sahiptir. Romatoloji alanında glukokortikosteroidlerin kullanımı 1949-1950 yıllarına dayanır. Güçlü bir antiinflamatuar ve immünmodülatör etki gösterir. Sentetik kortikosteroidler, mineralokortikoid etkileri azaltılmış, buna karşın glukokortikoid etkileri güçlendirilmiş kortizon türevleridir. Klinik kullanımda en sık kullanılan glukokortikoidler, prednison, prednisolon, metilprednisolon ve deksametason'dur. Deflazokort gibi antiinflamatuar etkisi var olan, glukokortikoid yan etkileri azaltılmış bazı türevler de klinik kullanıma girmiştir. Romatoloji alanında çoğunlukla yarı ömürleri 12-36 saat arasında değişen steroid preparatları, sistemik veya lokal formlarda kullanılabilir. Triamnisolon gibi bazı kortikosteroid preparatlarından özellikle eklem içi enjeksiyonlarda faydalanılır. Etki mekanizmaları : İnflamasyon bölgesine lökosit akışını baskılar. Lökosit, fibroblast ve endotel hücre fonksiyonunu etkiler. İnflamatuar olaylarda etkili olan humoral faktörlerin etkilerini baskılar. Dolaşımdaki monositlerin, T hücrelerin, eozinofillerin ve bazofillerin sayılarını azaltır; nötrofillerin sayılarını artırır. Monositlerin ve makrofajların hücre yüzeyindeki MHC klass II moleküllerinin ve Fc reseptörlerinin ekspresyonunu azaltır ve ayrıca bu hücreler tarafından IL-2, IL-6, TNF-alfa gibi proinflamatuar sitokinlerin sentezini baskılar. Gecikmiş tip aşırı duyarlılık reaksiyonunu engeller. T lenfositler ile ilişkili olan IL-2 oluşumunu inhibe eder. B lenfositler ve antikor yapımı üzerine etkileri çelişkilidir. Ancak kronik kullanımda hipogammaglobulinemi'ye neden olabilir. İnflamasyonda önemli fonksiyona sahip, endotel hücreleri üzerine etki ederek, damar geçirgenliliğini azaltır. Ayrıca endotel hücrelerinin adezyon molekül ekspresyonunu azaltır; IL-1 ve prostaglandin oluşumunu baskılar. Hem endotel hem de düz kaslardaki endotelin reseptörlerinin ekspresyonunu inhibe eder. Özellikle yüksek doz kullanımda kronik inflamasyonda rolü olan fibroblastları baskılar. Kollajen, elastin ve glikozamin oluşumunu inhibe eder. Eritrositler dahil pek çok hücre immünglobulin Fc kısmı için, Fc reseptörü taşırlar. Kortikosteroidler, bu reseptörün ekspresyonunu azaltırlar. Retiküloendotelyal sistem hücrelerinde bu reseptörün azalması, antikor kaplı eritrositlerin ve trombositlerin klirensini azaltarak, otoimmün hemolitik anemide ve otoimmün trombositopenide faydalı etkisini ortaya çıkarır. Yüksek doz steroidler, replikasyonu inhibe ederek, kollajen ve osteokalsin sentezini baskılayarak, kemik formasyonunu azaltır. Ayrıca, PGE1 ve PGE2'nin kemikte sentezini ve anjiogeneze sebep olan vasküler endotelyal büyüme faktörünü de inhibe eder. Kortikosteroidlerin önemli klinik etkilerinden biri de antiinflamatuar etkileridir. İnflamasyonun gelişiminde pek çok humoral faktör rol alır. Bunların başında prostaglandinler ve sitokinler gelir. Glukokortikoidlerin önemli etkileri özellikle lipokortin başta olmak üzere bazı proteinlerin sentez hızını artırarak ortaya çıkar. Lipokortin'in antiinflamatuar etkisi, membrana bağlı fosfolipidlerin araşidonik asite dönüşümünü sağlayan fosfolipaz A2 enzimini inhibe etmek suretiyledir. Neticede glukokortikoidler, prostaglandinlerin, lökotrinlerin ve oksijen radikallerinin oluşumunu etkiler. Kortikosteroidler, lipokortin oluşumunu uyararak IL-1, IL-2, IL-2 reseptör, INF-alfa, TNF gibi sitokinlerin oluşumunu da inhibe eder. Kortikosteroidler, kollajenaz, elastaz ve plazminojen aktivatör gibi proinflamatuar enzimlerin sentezini de baskılar.
497 Klinik Kullanımı Romatoloji alanında en sık kullanılan kortikosteroidler, prednison, prednisolon ve metilprednisolon'dur. Prednison inaktiftir ve organizmada prednisolon'a dönüşerek etkisi ortaya çıkar. Türkiye'de prednison preparatı yoktur (Tablo 1). Prednisolon gastrointestinal yoldan emildikten sonra, albümine ve transkortine bağlanır. Transkortin doymuş hale geldiğinde serbest prednisolon miktarı artar. Hipoalbüminemi ile seyreden durumlarda serbest ilaç miktarı artar ve yan etki riski yükselir. Prednisolon karaciğerden metabolize olur. Metilprednisolon ve deksametason, transkortin'e az bağlanır ve plazma protein düzeylerindeki değişikliklerden pek etkilenmez. Tablo 2'de kortikosteroidlerin yarılanma ömrüne göre sınıflandırılması verilmiştir. Tablo 1: Romatizmal hastalıklarda kullanılan kortikosteroidler Eşdeğer doz (mg) Prednizon 5 Prednizolon 5 Metilprednizolon 4 Fluokortolon 5 Tablo 2: Kortikosteroidlerin yarılanma zamanlarına göre ayrımı 1- Kısa etkili (<12 saat ):Hidrokortizon, Kortizon 2- Orta etkili (12-36 saat):prednison, prednisolon, metilprednisolon ve triamnisolon 3- Uzun etkili (>36 saat):parametazon, deksametazon, betametason Kollajen vasküler hastalıklar, glikokortikoidlerin kullanımı için esas endikasyon alanını teşkil eder. Bu hastalıkların her birinde hasta ve hastanın klinik durumuna bağlı olarak dozaj, veriliş şekli ve süresi farklılık gösterir. Tedavide genellikle orta etkili olanlar kullanılır. Kortikosteroidler, oral, intravenöz ve intraartiküler yollardan verilebilir. Bazı vakalarda pulse tedavi denilen, 1-3 günlük 1 gr /gün dozunda intravenöz metilprednisolon kullanımı gerekebilir. Bunu verirken 150 ml serum fizyolojik içinde en az 30-45 dakikada verilmelidir. Pulse tedavi endikasyonları içinde ciddi santral sinir sistemi veya böbrek tutulumlu SLE vakaları ile ağır vaskülitli hastalar sayılabilir. Yüksek doz oral kullanımda ise günlük dozun 2/3'ü sabah, 1/3'ü ise akşam verilmelidir. SLE'de bazı tutulumlar, vaskülitlerin çoğunluğunda, polimiyozit ve dermetomiyozit vakaları ile adült Still hastalığında yüksek doz kortikosteroid kullanım gerekliliği vardır. SLE'li olgularda nefrit, santral sinir sistemi tutulumu, otoimmün trombositopeni, otoimmün hemolitik anemi, lupus pnömönitis gibi durumlar yüksek doz kortikosteroid tedavisi gerektirir. Romatoid artritli vakalarda genellikle düşük doz kortikosteroid dozu (7,5 mg prednison) yeterlidir. Bu doz esasında yan etki açısından sınır kabul edilir. Kullanılacak kortikosteroid dozu olarak; 7.5 mg altı düşük doz 7.5-30 mg orta doz 30-100 mg yüksek doz 100 mg üstü çok yüksek doz 250 mg ve üstü dozun bir veya birkaç gün verilmesi, pulse tedavi olarak nitelendirilir.
498 Genel olarak yüksek dozlarda kullanımdan sonra, hastalık aktivitesinin kontrol altına alınmasını takiben dozlar yavaş yavaş azaltılır. Bazen de alternatif doz denilen gün aşırı dozlara geçilebilir. Bu yöntem daha az yan etki riskini beraberinde getirir. Buradaki esas amaç, hastalığı kontrol altına alan en düşük doza ulaşmaktır. Bunun içinde 10 mg dozuna indirildiğinde doz azaltılması biraz daha yavaş yapılır. Hastalığın ve hastanın durumuna göre kortikosteroid kullanımına ilave edilen immünsüpressif ilaçlar, doz azaltılmasında veya kortikosteroidlerin kesilmesinde fayda sağlar. Kortikosteroidleri başlamak kadar azaltmak-kesmek de hüner ister. Çünkü bu aşamada kesilme sendromu veya psödoromatizma denilen halsizlik, bulantı, iştahsızlık ve hastalık şikayetlerinde artış ile karakterize bir tablo gelişebilir. Diğer yandan kronik kortikosteroid kullanımına bağlı sekonder sürrenal yetmezlikler oluşur ve stres durumunda ilave steroid tedavisi gerektirebilir. Kortikosteroidler, intraartiküler enjeksiyonlar şeklinde de kullanılabilir. Monoartiküler ve bazen da oligioartiküler olgularda intraartiküler enjeksiyonlar yapılabilir. Oligoartiküler seyirli seronegatif spondilartropatilerde, osteoartritlerde, romatoid artritli bir olguda sebat eden tek eklem tutulumu var ise intraartiküler kortikosteroid uygulanabilir. Triamnisolon bu amaçla kullanılan en iyi kortikosteroid preparatıdır. Kullanım aralıkları 4-12 hafta olup, senede en fazla 3 kez uygulanmalıdır. Hastalara kortikosteroid vermeden önce, enfeksiyon açısından özellikle de tüberküloz ve zona zoster açısından araştırılmalıdır. Hasta diabetes mellitus, osteoporoz açısından ele alınmalı ve uzun süreli kortikosteroid kullanacak hastalarda aralıklı kan şekeri bakılmalı ve osteoporoz için proflaktik tedavi verilmelidir. Peptid ülser hikayesi bulunanlara tedavi verilirken de çok dikkatli davranmalıdır. Yan etkileri: Kortikosteroidleri başlamadan önce hastaya ilacın kullanım esasları, yan etkileri ve tedavideki yeri detaylı bir şekilde anlatılmalıdır. Çünkü hastalarda genellikle ilacın kullanımı için bir direnç vardır. İlaç bilinçli bir şekilde başlanmalı ve kesilirken de bilinçli bir şekilde kesilmelidir. Aşağıda kortikosteroidlerin bilinen yan etkileri verilmiştir. Genel: İştah açılması, kilo alma, huzursuzluk, öfori İatrojenik Cushing: Aydede yüzü, bufalo boyun vb Derinin ince ve frajil bir hal alması ile ilgili olarak, ekimoz ve peteşilerin görülmesi, striaların görülmesi, yaraların geç iyileşmesi, akneler, kıllanma, yüzde eritem Hiperglisemi, diabetes mellitus, hiperlipidemi, ateroskleroz, hipopotasemi, sodyum tutulumu, ödem, hipervolemi, menstruasyon düzensizliği, amenore, empotans Osteoporoz, aseptik nekroz, miyopati Enfeksiyon riskinde artış Psikoz gibi psikiyatrik bozukluklar Posterior subkapsüler katarakt gelişimi Glokom, psödotümör serebri Peptik ülser kanaması, perforasyon, gastrit, özofajit Ateroskleroza ve venöz tromboza eğilim Çocuklarda büyümenin baskılanması. Kaynaklar 1. van Vollenhoven, R.F., Corticosteroids in rheumatic disease Understanding their effects is key to their use. Postgrad Med, 1998; 103 (2):137-42. 2. Morand, E.F., Corticosteroids in the treatment of rheumatological disease Curr Opin Rheumatol, 2000; 12(3): 171-7 3. Weiss MM. Corticosteroids in rheu. arthritis Semin Arthritis Rheum 1989;19(1):9-21 4. Moeser P. J. Corticosteroid therapy for rheumatoit arthritis. Benefits and limitations. Postgrad Med, 1991;90 (8): 175-6 178-82.