Dr. Çağatay Kundak DÜZEN LABORATUVARLAR GRUBU

Kronik Böbrek Hastalığının Laboratuvar Değerlendirmesi Glomerül Filtrasyon Hızının Hesaplanması Kreatinin Standardizasyonu Albuminüri-Proteinüri Standardizasyonu ve edeğerlendirilmesie d es Diğer Belirteçler

GFR (Glomerül Filtrasyon Hızı) İnülin Klirensi (Altın Standart) Pratik uygulamada yeri yok. Kreatinin Klirensi GFR belirlenmesinde kullanılan Formüller Cockgroft Gault, MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration), Scwartz (Çocuklar) Counahan-Barratt (Çocuklar)

Serum Kreatinin Konsantrasyonunu Etkileyen Faktörler Kreatinine i Mekanizma/Yorum etkisi Böbrek Hastalığı Artış Azalmış ş GFR; artmış ş tubuler kreatinin sekresyonu ve azalmış kreatinin oluşumu nedeni ile bu artış maskelenebilir. Azalmış ş Kas Kitlesi Azalışş Azalmış Kreatinin oluşumu; Sıklıkla çocuklarda, kadınlarda, yaşlı ve beslenme bozukluğu olanlarda görülür. Pişmiş et tüketimi Artış Kreatinin oluşumunda geçici yükselme; ancak artış GFR deki geçici yükselme ile msakelenebilir. Malnütrisyon Azalış Azalmış kas kitlesi ve azalmış et almının sonucu olarak azalmış kreatinin oluşumu Trimetoprim, Simetidin Artış Tubuler Kreatinin sekresyonunun inhibisyonu Flusitozin, bazı Sefalosporinler Artış Sırası ile iminohidrolaz ve pikrik asit deneyleri ile pozitif interferans Ketoasidoz Artış Pikrik Asit deneyi için pozitif interferans

Glomerular Hastalığı olanlarda Kreatinin Klirensi ve serum kreatinin değerlerinin GFR ile ilişkisi Kidney Int 28:830-838, 1985

GFR ile karşılaştırma Serum Kreatinin Cockroft-Gault MDRD çalışması Ann Intern Med 130:461-470, 1999

Glomerüler Filtrasyon Hızının Hesaplanması Serum Kreatinin Böbrek Fonksiyonu Böbrek Fonksiyonu GFR GFR hesabı serum kreatinin yaş, cins, ırk vücut boyutu

MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) Çalışmasına göre GFR Belirleme Formulü Orijinal MDRD Çalışması formulü: GFR (ml/dk/1.73 m 2 ) = 186 x(s -1.154 cr ) x (Yaş) -0.203 x (0.742 eğer kadınsa) x (1.212 eğer siyah ırktan ise) J Am Soc Nephrol. 2000. 11: p.155a. Ann Intern Med. 1999 Mar 16;130(6):461 70.

MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) Çalışmasına göre GFR Belirleme Formulü IDMS(isotope dilution mass spectrometry)- izlenebilir metodlara göre MDRD Çalışması formulü: GFR (ml/dk/1.73 m 2 ) = 175 x (S cr ) -1.154 x (Yaş Yaş) -0.203 x (0.742 eğer kadınsa) x (1.212 eğer siyah ırktan ise) Bu formül sadece IDMS izlenebilir olarak kalibre edilen kreatinin metodları ile birlikte kullanılmalıdır. Ann Intern Med. 2006 Aug 15;145(4):247 54.

Klinik Laboratuvarlar; Serum kreatinin ile birlikte GFR sonucu da rapor edilmelidir. Üreticiler ve klinik laboratuvarlar; Serum kreatinin testlerini uluslarası standart kullanarak kalibre etmelidirler. 24 saatlik idrar toplanarak kreatinin klirensi hesabının gerekli durumlarda yapılması ve raporlanması; Olağan ğ dışı diyeti olanlarda l (vejeteryan diyetle beslenenler, l kreatin katkılı besinler alanlar) ya da kas kütlesi değişmiş olanlar (kas erimesi, ampütasyon, malnütrisyon) Diyet ve beslenme durumunun değerlendirilmesinde Diyalize başlama ihtiyacının anlaşılmasında

GFR raporlanması 60mL/dk/1.73m 2 Metodlar arasındaki kalibrasyon farkları ve imprezisyon Çalışmada Kronik Böbrek Hastalarında ve düşük GFR hastaları kullanılmış. Klinik değerlendirmeye katkı.

LabPT Kreatinin Programı Sonuçları (%CV)

Kreatinin Harmonizasyonu Katılımcı Kreatinin i CV (mg/dl) Instand Nisan 743 3,16 6,6666 Instand Nisan 743 1,03 8,45 Instand Temmuz 436 279 2,79 547 5,47 Instand Temmuz 436 1,03 7,98 Düzen 5 074 0.74 613 6.13 067079 0,67-0,79 Şubelerarası LABPT 100-10-15

Kreatinin Biyolojik Varyasyon Biyolojik Varyasyon: %7,5 Laboratuvar CV si: %2,8 İki ölçüm arasında beklenen fark: 0,15 Kreatinin i değeri:1,00 ğ i100 mg/dl /dlise 40 yaş erkek GFR GFR Kreatinin (mg/dl) CKD-EPI MDRD(tr.IDMS) 085 0,85 109 106 1,00 94 88 1,15 79 75

CKD-EPI C EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiologic Collaboration) Mevcut formülleri geliştirmek için 8254 katılımcı (formül geliştirme ş data seti) 3896 katılımcı (validasyon data seti) İotalamat klirensi ile karşılaştırılmış Özellikle yüksek/normal GFR değerlerinde daha iyi performans Dezavantajı; az sayıda yaşlı katılımcı MDRD nin yerine kullanılabilir Annals of Internal Medicine May 5, 2009 150:604-612

Cockcroft-Gault, MDRD ve CKD-EPI Formülleri Hollanda Leiden Üniversitesi CKD-EPI, MDRD ye yakın ancak en güvenilir sonuçlar Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2010 5: 1003-1009

CKD-EPI C EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiologic Collaboration) Sadece IDMS izlenebilir kreatinin metodları ile kullanılabilir egfr = 141 x min(scr/k, 1) a xmax(scr/k, 1) -1.209 x 0.993 Yaş x 1.018 [Kadın] x 1.159 [Siyah ırk] Scr=serum kreatinin, k=kadınlar için 0.7 ve erkekler için 0.9, a= kadınlar için -0.329 ve erkekler için -0.411. min=scr/k minimumu ya da 1, max=scr/k maksimumu ya da 1. Annals of Internal Medicine 2009 May 5 vol.150 no.9: 604-612

Albuminüri-Proteinüri Standardizasyonu ve değerlendirilmesi

İdrarda Albumin (Protein) Mikroalbumin = Hassas ölçülen Albumin KBH da GFR yanında idrarda Albumin ölçümü de erken tanı ve tedavide çok önemli Ancak mevcut bazı standardizasyon sorunları testin etkin kullanımını n kısıtlamaktadır.

Proteinüri Değerlendirmesi Risk Risk Standart Strip Albumin spesifik strip >1 + Negatif/Eser Negatif Pozitif Protein/Kreatinin Albumin/Kreatinin >200 mg/gr <200 mg/gr <30 mg/gr >30 mg/gr Periyodik Sağlık Kontrolünde tekrarla Tanısal Değerlendirme Tedavi Konsültasyon National Kidney Foundation. KDOQI Clinical Practice Guidelines for Kidney Disease: Evaluation, Classification and Stratification. Am J Kidney Dis 39, 2002 (suppl 1)

Total Protein Proteinüri ve Albuminüri Tanımları İdrar Toplama Mikroalbuminüri Albuminüri ya da Klinik Metodu Normal Proteinüri 24 saatlik* <300 mg/gün NA >300mg/gün Spot idrar strip <30 mg/dl NA >30mg/dL Spot idrar Pr/Kr* <200 mg/gr NA >200 mg/gr Albumin 24 saat <30 mg/gün 30 300 >300 mg/gün mg/gün Spot idrar <3mg/dL >3mg/dL NA (albumin strip) Spot idrar <17mg/gr 17 250 mg/gr >250 mg/gr Alb/Kr** (erkek) <25 mg/gr (kadın) (erkek) 25 355 mg/gr (erkek) (erkek) >355 mg/gr (kadın) (*) Metoda bağlı değişiklik gösterir. (**) Cinse ait cutoff değerleri için yeterli veri bulunmamaktadır. Amerikan Diabet Birliği; spot idrarda Alb/Kr için Mikroalbuminüri ve Albuminüri cutoff değerlerini sırasıyla 30 mg/gr ve 300 mg/gr olarak önermektedir. National Kidney Foundation. KDOQI Clinical Practice Guidelines for Kidney Disease: Evaluation, Classification and Stratification. Am J Kidney Dis 39, 2002 (suppl 1)

Albumin Standardizasyonu Değişik ğ ş test seçenekleri (albumin, Albumin/kreatinin oranı vb) İdrar numunesinin tipi konusundaki tereddütler (spot, zamanlı, gecelik, 24 saat gibi) Standardize edilmemiş albumin ölçüm prosedürleri ve uluslararası referans materyal eksikliği Standart olmayan raporlama tipleri ve birimleri Yeterince açık olmayan tek bir cut-off değeri (30mg/g). Cinsiyet, yaş ve ırka göre spesifik cut off değeri ihtiyacı

İdrar Albumin atılımını etkileyen faktörler İdrar Albumin atılımına Etkisi İdrar Albumin analizi Egzersiz Artış Ağır egzersiz sonrası test yapılmamalıdır. Ateş Artış Ateş sonrası 3 gün boyunca yapılmamalı Asemptomatik Bakteriüri Yok Asemptomatik bakteriüri için taramaya gerek yoktur. Postür Artış Adelosan ya da genç bir insanda artmış bir albumin sonucu sabah ilk idrar örneğinde tekrar edilmelidir. Hidrasyon durumu, hematüri ve alkali idrar da ölçüm sonuçlarını etkiler. Clinical Chemistry 55:1 24-38 (2009)

Proteinüri Değerlendirmesinde İdrar Toplama Metodlarının Karşılaştırılması Spot İdrar Alb/Kre Sabah ilk İdrar Zamanlı Gecelik Zamanlı 24 saatlik oranı Alb/Kre oranı İdrar albumin İdrar albumin atılımı atılımı Avantajları Tüm gün Albumin atılımı için iyi bir tahmin sağlar Gecelik Albumin atılımı için iyi bir tahmin sağlar Gecelik Albumin Atılımını gösterir Pek çok Laboratuvarda yapılabilen kolay metotlar Tüm gün Albumin atılımını gösterir Yayınlanmış Spot Alb/Kre oranları ile uyumludur Yayınlanmış gecelik atılım sonuçları ile uyumlu En Kolay Tek Numune Kolay tek Numune Kolay bir ya da birkaç numune Dezavantajları Yayınlanmış günlük atılım sonuçları ile uyumlu Kadınlarda düşük Kre atılımı sonucu yüksek oranlar Yaşlılarda düşük Kre atılımı sonucu yüksek oranlar Afrikalılarda yüksek Kre atılımı sonucu düşük oranlar Numune toplama daha karmaşık Sıklıkla eksik numune toplama Numune toplama en karmaşık vezor Sıklıkla eksik numune toplama National Kidney Foundation KDOQI Guidelines 2002

The National Kidney Disease Education Program & IFCC Conference Current Issues in Measurement & Reporting of Urinary Albumin Excretion Clinical Chemistry 55:124-38 (2009)

İdrar Albumin Ölçümü Taze, orta akım idrar tercih edilir. 2-8 C de 7 gün stabil. Bir çok avrupa ülkesinde 4 farklı raporlama birimi kullanılmakta; mg/l, mg/24saat, ug/dk, mg/g kreatinin Albumin düzeyindeki %33 lük değişikliği klinik olarak anlamlı kabul ediliyor.

Metodlar ve ölçüm hassasiyetleri İdrar stripleri 150mg/L altını tespit edemez. (150 ile 300 ü de ayıramaz) İmmünassaylar (nefelometrik, turbidometrik ve immünometrik) 2-10 mg/l hassasiyet ile ölçüm yaparlar.

Konsensüs kararları Mikroalbumin yerine ALBUMİNİ Sabah ilk ya da ikinci idrar numuneleri 2-8 C de 7 gün stabil Donmuş numune kullanılmaz (-70 C de olabilir) Oda sıcaklığında ısıtılmalı ve santrifüj edilmeli Sadece mg/l şeklinde rapo edilmemeli, Alb/kre oranı mutlaka rapor edilmeli, li Raporlama birimi i i ülkeye uygun olmalı

İleri araştırma gerektiren noktalar-1 Preanalitik ik İdrar Kaplarının etkisi Biyolojik Değişkenlik bazında numune zamanının etkisi, zamana göre farklı karar limitlerinin tespiti İdrardaki kan, seminal sıvı ve diğer fizyolojik bulaşıkların etkisi Taze idrardaki albumin moleküler formlarının etkisi Değişik saklama koşullarında albumin degradasyonunun derecesi İdrar albumin ölçümünde izin verilebilecek Total Hata Referans ölçüm metodunun geliştirilmesi İdrar albumin ve kreatinin ölçümü için sekonder referans materyal geliştirilmesi

İleri araştırma gerektiren noktalar-2 Rutin metodların karşılaştırılması için uygun EQAS materyallerinin belirlenmesi AER ve ACR karar limitlerinin itl i i tespit edilebileceği klinik çalışmalar için standardize ölçüm metodları gereklidir. ACR yaş, cins ve ırka göre değişebilir. Bu alt gruplar gupa için karar aa limitleri belirlenmelidir. e ed Hipertansiyon, diabet ve Kardiyovasküler hastalık gibi yüksek risk grupları için karar limitlerinin belirlenmesi

Sistatin C Sistatin C, GFR tahmininde ve kardiyovasküler hastalık ve ölüm riskinin belirlenmesinde serum kreatininine göre üstün bir belirteçtir Diabetes Vol 56, Kasım 2007

Sistatin C Sistatin C, 13 kda ağırlığında küçük bir protein Çekirdekli hücrelerden sabit bir hızda üretilen Sistein proteinaz inhibitör ailesinin bir üyesi Glomerülden serbestçe filtre edilir ve tübüllerden tamamen absorbe edilir Glomerülden filtrasyon özelliği sayesinde iyi bir GFR belirtecidir.

Sistatin C Yaş, cins, kas kitlesi ve ırktan bağımsız Kronik böbrek hastalığının erken döneminde Sistatin C kullanan formüller kreatinin kullananlara göre GFR belirlenmesinde daha hassastır.

Sistatin C dikkatli kullanılması gereken durumlar Tiroid Fonksiyonuna hassastır. Hipertiroidi hastalarında yüksek, hipotiroidi hastalarında düşük düzeyler. (muhtemelen oluşum hızını etkiler) J Endocrinol Invest 2005 Apr; 28(4): 346-9. Böbrek fonksiyon bozukluğu ğ olanlarda kortikostreroid kullanımından etkilenir. Bu etki; GFR azalması ile orantılı olmayan miktarda zayıf ancak anlamlı artış şeklinde olur. Clin Chem 2007 53: 2219-2221.

Sistatin C ve Klinik durumlar Akut böbrek hasarında kreatininden 1-2 gün daha erken yükselir. Kreatinin bazlı MDRD sağlıklı bireylerde GFR yi daha düşük bulur. Yaşlılarda ve BMI si <21 ve >30 olanlarda daha az güvenilirdir. Erken Kronik böbrek hastalığı dönemlerinde d 2 ve 3. aşamalarda daha hassastır.

KEEP (Kidney Early Evaluation Program) (Erken böbrek değerlendirme programı) A.B.D. de 10 yıldır 100 bin kişi ş taranmış, Ayda 2500 kişi Amaçlar; (yüksek k riskli bireylerde) Farkındalığı artırmak Ücretsiz tarama testleri tl sağlamak Bir klinisyeni ziyaret edip bir tedavi programı için cesaretlendirmek Böbrek hasarının geciktirilmesi için eğitim sağlamak Sürekli bilgi ve destek sağlamak

KEEP (Yüksek riskli bireyler) Diabet Yüksek kan basıncı Bir ebeveyni ya da kardeşi diabet, yüksek kan basıncı ya da böbrek hastası olanlar

KEEP (Tarama Programı) Kan basıncı, boy, ağırlık ve bel çevresi ölçümleri Diabet ve böbrek hastalıkları için kan ve idrar testleri Kan Şekeri Hemoglobin İdrarda albumin/kreatinin oranı (protein) Serum kreatinin GFR hesaplanması Kolesterol total, HDL, LDL ve Trigliseritler GFR < 60 ise; Kalsiyum, fosfor, PTH Diabeti olanlarda HbA1c