Non-alkolik ya l karaci er hastal (NAYKH)

folia 2004/1 14/6/04 11:57 Page 2 Non-alkolik ya l karaci er hastal (NAYKH) Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi, Dahiliye Anabilim Dalı, Gastroenteroloji Bilim Dalı, Kocaeli Tan m Nonalkolik steatohepatit (NASH) terimi ilk olarak Mayo klinikten Ludwig ve ark. [1] taraf ndan ciddi alkol tüketimi olmaks z n karaci er biyopsisinde steatohepatiti olan hastalarda tan mlanm flt r. Bununla beraber bu tan mlamada biyopsi ve bunun sonucunda da ciddi steatohepatite olan ihtiyaç, öte yandan bu bulgular olmaks z n olas alkol d fl ya lanmay içermemesi yeni tan mlamalar gündeme getirmifltir. Bu amaçla öne sürülen de iflik adlardan (psödoalkolik hepatit, diyabetik hepatit, metabolik steatohepatit, vb) bugün için en yayg n kullan lan nonalkolik ya l karaci er hastal (NAYKH) olmufltur [2,3]. NAYKH, ya miktar n n karaci er a rl n n %5-10 undan fazla olmas veya histopatolojik incelemede hepatositlerin %5 ten fazlas n n ya vakuolleri ile dolu olmas olarak tan mlan r [4]. Ne kadar alkol tüketiminin bu tan mlaman n d fl nda tutulaca tart flmal olmakla beraber erkeklerde günde 30, kad nlarda ise 20 grama kadar olan miktarlar nonalkolik olarak kabul edilmektedir [5]. NAYKH ayr ca hepatit ile birlikte veya onsuz steatoz yapan di er nedenlerden (ilaçlar, hepatotoksinler, gastointestinal sistem cerrahisi, viral ve otoimmun hastal klardan) ayr lmal d r [6]. NAYKH ile s kl kla birlikte olan ikincil faktörler Tablo 1 de özetlenmifltir. Tablo 1. NAYKH ile birlikte olan durumlar laçlar Glukokortikosteroidler Sentetik östrojen Amiodaron Perheksilen Diltiazem/Nifedipin Aspirin Tamoksifen Tetrasiklin Metotreksat Valproik asid Antiviral ajanlar Zidovudine Didanosin Fialuridin Nütrisyonel Protein kalori malnütrisyonu Açl k TPN (özellikle glukozsuz) H zl kilo verme Cerrahi ifllemler Gastropleksi Afl r ince barsak rezeksiyonu Jejuno-ileal bypass Biliopankreatik diversiyon Metabolik/Genetik Lipodistrofi Disbetalipoproteinemi Weber-Christian hastal Wolman hastal Gebeli in akut ya l karaci eri Di er nflamatuar barsak hastal HIV infeksiyonu Çevresel hepatotoksinler Fosfor Organik çözücüler Petrokimyasallar Toksik mantarlar Bakteriyel afl r ço alma ile birlikte olan ince barsak divertikülozisi 1 Folia, Y l 4, Say 1, Ocak 2004

folia 2004/1 14/6/04 11:57 Page 3 Non-alkolik ya l karaci er hastal (NAYKH) Epidemiyolojik özellikler NAYKH oldukça yayg n görülen bir durumdur. Ultrasonografi (USG) veya bilgisayarl tomografi (BT) ile yap - lan genel taramalarda s kl k %15-39 oran nda bulunmufltur [7-10]. Postmortem çal flmalarda da saptanan sonuçlar (%20) benzerdir [11]. Belirli gruplarda s kl oldukça artm flt r. Beden kitle indeksi (BK ) 30 ve üzerinde olanlarda %60-95, tip 2 diyabetiklerde %28-55 ve hiperlipidemisi olanlarda (özellikle hipertrigliseridemi) %20-92 oranlar nda görülür [1,12-15]. Bu hastal k için olan risk faktörleri Tablo 2 de özetlenmifltir. Klinik özellikler Her ne kadar NAYKH çocuklarda görülebilirse de hastal k tipik olarak hayat n 4. ve 5. dekat nda saptan r [16]. Cinsiyet ayr m ile ilgili çal flmalarda bulgular farkl olup, baz çal flmalarda [14] erkek, baz çal flmalarda [1-13] ise kad n cinsiyette daha fazla görüldü ü bildirilmektedir. Hastalar n ço u tan kondu unda karaci er hastal - ile ilgili semptom ve belirti göstermez. Bununla beraber hastalar n büyük bir k sm nda yorgunluk, k rg nl k ve sa üst kadranda hassasiyet veya dolgunluk mevcuttur [14]. Hepatomegali hemen daima tek fizik muayene bulgusu olup, hastalar n yaklafl k %25 inde saptan r [17]. NAYKH l çocuklarda acantosis nigricans bulunabilir [18]. Kronik karaci er hastal na ait bulgular (örn. jinekomasti, telenjiektazi, palmar eritem, arteriyel örümcek gibi) son dönem karaci er hastal oluflmadan görülmez. Esasen kriptojenik sirozlu hastalar n büyük bir k sm NAYKH olan hastalarla benzer klinik ve demografik özellikler tafl d ndan bu hastalar n tan s konulmam fl bir NAYKH oldu u ileri sürülmektedir [19,20]. NAYKH olan hastalar n ço unda s kl kla saptanan tek laboratuvar bulgusu ALT, AST veya her ikisinde birden olan hafif veya orta derecede art flt r. Hastalar n baz lar nda enzimler normaldir [21]. AST/ALT oran genellikle 1 in alt ndad r, fibrozisin ilerlemesi ve siroz geliflimi ile oran 1 in üzerine ç kar [22,23]. Hastalar n yar s na yak n nda alkalen fosfataz ve/veya g-glutamiltransferaz bir miktar (iki kattan daha az) artm fl olarak bulunur [24]. Hipoalbüminemi, protrombin zaman nda uzama ve hiperbilirubinemi sirotik dönemdeki NAYKH da ortaya ç kar. Hastalar n %50 sinde serum ferritin düzeyleri, %6-11 inde transferin saturasyonu artm fl olarak bulunur. Bununla beraber hastalar n ço unda hepatik demir indeksi ve hepatik demir düzeyleri normaldir [14,15,23]. Alkolik steatohepatiti NAYKH dan ay ran spesifik bir laboratuvar bulgusu olmamakla beraber AST/ALT oran n n 3 ün üzerinde olmas, MCV (mean corpuscular hemoglobin), g-glutamiltransferaz ve desialylated transferin düzeylerinde art fl bu amaçla kullan labilir [25]. Tablo 2. NAYKH için risk faktörleri Diyabet, özellikle tip 2 (NIDDM), NIDDM aile öyküsü, glukoz entolerans Obezite (BK >30 kg/m 2 ) Santral obezite (bel/kalça oran 0.85 kad nlar (K) için, 0.90 erkekler (E) için, bel çevresi >97 cm E, >85 cm K) Hipertrigliseridemi (tip 2b, tip 4), düflük HDL düzeyleri 45 yafl üzeri H zl kilo verme Ultrasonografide karaci erde ya birikimi diffüz olarak ekojenitede art fla (böbreklerle karfl laflt r ld nda) yol açar. Steatozu saptamada USG nin duyarl l %89, özgüllü ü %93 tür. Neden ne olursa olsun siroz geliflti inde ultrasonografik bulgular benzerdir [26,27]. Karaci- erde ya birikimi BT de karaci er dansitesinde azalmaya neden olur [28]. NAYKH da karaci erde oluflan ya lanma hastalar n ço unda diffüz olmakla beraber bazen fokal de olabilir. Bunun sonucu olarak USG ve BT bazen malign karaci er kütlelerinin ayr m nda yanl fll a neden olabilir. Böylesi olgularda manyetik rezonans görüntülemeden yararlan labilir [29,30]. Patoloji Her ne kadar karaci er biyopsisi NAYKH da en iyi tan - sal yöntem ise de, hastal n etkili bir tedavi yöntemi olmamas nedeniyle bu ifllem rutin olarak önerilmez [31]. Ancak yine de hastal n n fliddeti ve prognozun belirlenmesinde karaci er biyopsisi en önemli role sahiptir. NAYKH histolojik olarak alkole ba l oluflan karaci er hastal ndan ay rt edilemez. Biyopside makroveziküler ya lanma mixt inflamatuvar infiltrasyon görülür. nflamasyon a rl kl olarak zone 3 te lokalizedir. Ayr ca de iflik miktarlarda Mallory hyalin cisimleri, glikojenize nukleus ve fokal hepatosit dejenerasyonu da görülebilir. Bafllang çta fibrozis perivenüler ve perisinüsoidal iken daha sonra köprüleflme fibrozisi ve siroza ilerler [13,14,20]. Bu hastalarda hepatosellüler karsinom geliflebilir [32]. Burada obezite ile iliflkili hücre proliferasyonu ve apoptozisde de ifliklik öne sürülen faktörlerdir. Histopatolojik yorum patologlar aras nda farkl olabilir. Basit steatozun steatohepatitten kesin olarak hangi histolojik kriterle ayr laca hala tart flmal d r. Hastal n histopatolojik olarak de erlendirilmesinde [evrelendirme ve derecelendirme] Brunt ve ark. [33] taraf ndan önerilen sistem en yayg n kullan land r. Patogenez NAYKH n n patogenezi hala tam olarak aç k de ildir. Bugün için NAYKH gelifliminde temel patofizyolojik Folia, Y l 4, Say 1, Ocak 2004 2

folia 2004/1 14/6/04 11:57 Page 4 fiekil 1. nsülin direnci temelinde karaci erde ya lanma nsülin Direnci fiekil 2. Karaci erde ya lanma ve bunu takip eden olaylar Serbest ya asitleri TNF-a Di er peptid mediatörler Genetik predispozisyon Diyabet Steatoz Obezite nsülin direnci Di er faktörler - mutasyonlar (örn.apob, MTTP) - eksiklikler (örn.kolin) - afl r karbonhidrat (örn.tpn) - ilaçlar (örn.tamoksifen) - toksinler (örn.hidrokarbonlar) 1. "hit" faktör olarak insülin direnci kabul edilmektedir [34]. Esasen hepatik steatozun insülin direnci sendromunun (tip 2 diyabet, santral obezite, hiperlipidemi ve hipertansiyon ile birlikte) bir parças olmas gerekti i de ileri sürülmüfltür [35] (fiekil 1). nsülinin antilipolitik etkisine direnç vard r ve ya asitlerinin viseral ya dokusundan mobilizasyonu ve karaci- er hücrelerine gelifli artar. nsulin direncine ba l olarak; hepatositlerde glikoliz ile ya asidi oluflumu artar, mitokondriyal ya asidi oksidasyonu inhibe olur, ya asidi y k m azal r ve sonuçta karaci er hücrelerinde ya birikimi olur. Ya Birikimi (NAYK) Hücre Hasar (steatohepatit) - lipid peroksidayonu? - oksidatif stres? 2. "hit" 3. "hit" Normalde karaci erdeki lipidlerin %15 ini oluflturan trigliseridler ya lanma ile beraber %50 ye ç kar. Kolesterol, kolesterol esterleri ve fosfolipidlerdeki art fl daha geri plandad r. Trigliseridler hepatositlerde ya asitlerinden sentezlenir. Karaci ere gelen ya asitleri açl kta periferik ya dokusundan hidroliz ile oluflurken, toklukta diyetle al nan trigliseridler veya flilomikronlardan serbestleflmek suretiyle oluflur. Hepatositlere gelen ya asitleri ya oksidasyona u rayarak enerji oluflumunda kullan lmakta, veya di er moleküllerin sentezinde de erlendirilmektedir. Hepatositlerde sentezlenen trigliserid VLDL içerisinde dolafl ma dönmektedir. Sonuç olarak ya lanmaya neden olan olaylar: 1. Hepatositlere ulaflan ya asidi miktar nda art fla (örn. diyabet, obezite, akut açl k, TPN ve protein kalori malnütrisyonu gibi ), 2. Ya asidi oksidasyonunda azalmaya (örn. hiperinsülinemi ve toksisite durumlar gibi ) veya 3. Trigliseridlerin hepatosit d fl na tafl nmas nda azalmaya (örn. jejuno-ileal bypass, TPN ve protein kalori malnütrisyonu gibi ) yol açmak suretiyle bu olayda rol oynarlar [36]. Karaci erde ya lanma sonras ortaya ç kan do al seyirdeki farkl l k, steatoz olay ndan sonra patofizyolojinin Morfolojik nflamasyon de ifliklikler (örn.balonlaflma, Mallory cisimleri) Fibrozis/Siroz daha kompleks oldu u ve birçok faktörün burada rol ald düflüncesini do urmaktad r. Bu amaçla ileri sürülen [37] "two hits hipotez" de ya lanmaya neden olan metabolik faktörler "first hit"i, mikrozomal CYP2E1 indüksiyonu, serbest radikallerin sal n m, oksidatif stres ve lipid peroksidasyonu gibi olaylar ise steatozdan steatohepatite dönüflümde rol oynayan "second hit"i oluflturmaktad r. (Son zamanlarda hangi faktörlerin rol oynad net olarak ifade edilmemifl olsa da "three/four hit" ile de siroz ve hepatosellüler kanserin geliflti i ileri sürülmektedir) [32] (fiekil 2). Birikmifl ya asidinin kendisi toksiktir ve çeflitli mekanizmalar ile oksidatif stres ve lipid peroksidasyonuna yol açar. Oksidatif stres ve lipid peroksidasyonundaki art fl sonucu salg lanan medyatörler ve sitokinler hücrede; Kollajen sentezinde art fla, Dokuda inflamasyon ve hücre ölümüne, 3 Folia, Y l 4, Say 1, Ocak 2004

Bu bulgulara sahip olan hastalarda di er nedenlerin (vifolia 2004/1 14/6/04 11:57 Page 5 Non-alkolik ya l karaci er hastal (NAYKH) fiekil 3. Non-alkolik steatohepatitte hepatosit hasar mekanizmalar Reaktif Oksijen Türleri Lipid Peroksidasyonu Fas Ligand Sitokin Sal n m MDA/HNE MDA/HNE MDA/HNE HNE Hücre ölümü Fibrozis Mallory Hiyalin PNL infiltrasyonu TNF-a TGF-b TGF-b MDA;malondialdehit, HNE; hidroksinonenal, TGF; transforme edici büyüme faktörü, TNF; tümör nekroz faktörü, IL-8; interlökin 8 IL-8 Karaci er hücrelerinde koruyucu etkinlik sa layan antioksidan kapasitede azalmaya neden olurlar [36] (fiekil 3). Hepatosteatozisden fibrozise gidiflte ise leptin, ferritin ve demirdeki art fl rol oynar [31] (fiekil. 4). Tan NAYKH genellikle; asemptomatik aminotransferaz yüksekli i, radyolojik olarak karaci er ya lanma bulgusu veya aç klanamayan persistan hepatomegalili olgularda düflünülür. fiekil 4. Steatoz, fibrozis ve leptin Hasar Yara iyileflmesi (leptin +) ral, metabolik, ilaç vb gibi) ekarte edilmesi ile tan konulabilir. Her fleyden önce kiflinin alkol almad mutlaka ekarte edilmesi gerekir (erkeklerde 30, kad nlarda ise 20 gram/gün kadar al nan alkol miktarlar nonalkolik olarak kabul edilmektedir) [5]. Bu ayr mda klinik bulgulara ilaveten biyokimyasal, radyolojik ve histopatolojik verilerden yararlan l r. Klinik bulgular ve karaci er testleri histolojik tutulumu yans tmaz ve de herhangi bir nedenle oluflan di er karaci er hastal klar ndan farkl l k göstermezler. Keza görüntüleme yöntemleri de karaci erdeki ya infiltrasyonunu ve derecesini yans tmada yard mc olsa bile karaci er hasar n n fliddetini do ru olarak ortaya koyamaz. Bundan da önemlisi radyolojik yöntemlerle gösterilen karaci erdeki ya lanma, olay n spesifik olarak NAYKH oldu unu ortaya koyamaz. Dolay s yla, klinik olarak NAYKH flüphesinin hem teyit edilmesi ve hem de hastal n fliddetinin ortaya konmas aç s ndan (ayr ca prognozun belirlenmesi ve ayr c tan - lar n yap labilmesine de olanak sa lar) karaci er biyopsisine gereksinim vard r. Karaci er biyopsi ayr ca tedavinin de erlendirilmesinde de faydal d r. Burada önemli bir nokta her hastaya biyopsinin gerekli olup olmad - d r. Her hastaya olmasa da özellikle fibrozis riski tafl yan hastalara (daha önce de belirtildi i gibi 45 yafl üzeri, obezite veya tip 2 diyabeti olanlar ve de AS/ALT oran 1 in üzerinde olanlar gibi ) yap lacak karaci er biyopsisi oldukça fayda sa layacakt r. fiekil 5 te NAYKH düflünülen olgulara uygulanabilecek pratik bir algoritma özetlenmifltir [38]. Do al seyir Hastal n do al seyrine bakt m zda pek de masum olmayan bir hastal k oldu u anlafl l r. Bu konu ile ilgili yap lan çal flmalar n hemen tamam retrospektif olmakla birlikte, takip süresince (1-9 y l; ortalama 3.7 y l) seri olarak karaci er biyopsinin yap ld bir çal flmada; olgular n %53 ünün stabil kald, %43 ünün histolojik progresyon gösterdi i, %4 ünde ise siroz geliflti i saptanm flt r [13]. Bu bulgular baflka araflt r c lar taraf ndan da desteklenmifltir [12,14]. Esasen burada önemli olan nokta hangi hastalar n progresyon gösterece idir. Bununla ilgili yap lan de iflik çal flmalarda bir dizi risk faktörü belirlenmifltir [21,23,38-41] (Tablo 3). Steatozis (-) Oksidatif stres Fibrozis Tablo 3. NAYKH da fibrozisin göstergeleri (Leptin anti-lipotoksisite) nfilamasyon (Leptin) leri yafl Obezite Diyabet nflamasyonun derecesinde artma Sistemik hipertansiyon AST/ALT >1 Karaci er demir yükünde artma Steatozun derecesi Trigliseridler >1.7 mmol/l ALT art fl (iki kattan fazla) Folia, Y l 4, Say 1, Ocak 2004 4

folia 2004/1 14/6/04 11:57 Page 6 Tablo 4. NAYKH da ilaç d fl tedavi yaklafl mlar nsülin direncinin düzeltilmesinde faydal olabilecek öneriler egzersiz/fiziksel aktivite diyet; az ya l, doymufl ya oran az, yüksek lifli, taze sebze ve meyve Günde en az 30 dakika yürüyüfl (veya eflde er aerobik hareket) Santral obezitenin düzeltilmesi (kilo verilmesi) Lipid bozukluklar n n düzeltilmesi (diyet, statinler, gemfibrozil, probukol ) Optimal kan glukoz kontrolü Morbid obezlerde ilave önlemler (lipaz inhibitörleri ) NAYKH na neden olabilecek ilaçlar n kesilmesi (sentetik östrojenler, amiodaron, nifedipin ) Alkol kullan m n n tamamen kesilmesi Tedavi I. laçs z tedavi ve birlikte olan durumlar n düzeltilmesi (Tablo 4) NAYKH ço u zaman kendisine efllik eden baz metabolik bozukluklarla birliktedir ve bu olgulardaki tedavinin öncelikli amac altta yatan metabolik sorunlar n giderilmesi olmaktad r. Diyabet veya hiperlipidemisi olan hastalarda düzgün bir metabolik kontrol daima sa lanmal - d r; ancak bunun sonucu olarak her zaman NAYKH düzelmeyebilece i bilinmelidir. Obez yetiflkin ve çocuklarda kilo verilmesi hemen daima transaminazlarda normalleflme sa lar. Kilo verme ile genellikle karaci erde olan ya infiltrasyonunun derecesi de azal r. Ancak h zl kilo vermeden sak n lmal d r. Bu amaçla çocuklarda haftal k 500 gram, yetiflkinlerde ise 1600 gram kilo verilmesi önerilmektedir [42,43]. II. NAYKH da ilaç tedavisi A. Lipid düflürücü ajanlar B. nsülin duyarl l n art ran ajanlar C. Hepatoprotektif ajanlar D. Di er tedaviler A. Lipid düflürücü ajanlar 1. Klofibrat: 12 ay süreyle kullan lan hastalarda olumlu bir etki görülmemifltir [44]. 2. Gemfibrozil: Trigliserid üretimini azalt rken VLDL klirensini art r r. 600 mg/gün 4 hafta süreyle kullan lan hastalarda ALT düzeylerinde anfiekil 5. NAYKH olan hastalar takip ve de erlendirme algoritmas NAYK flüphesi (Klinik ve radyolojik) Karaci er enzimleri Normal Persistan yüksek 6 ayl k aralarla transaminaz takibi Risk faktörleri (Obezite vs. ) Yok Var Di er nedenleri tekrar araflt r lgili durumu tedavi et Transaminazlar hala yüksek Klinik takip Potansiyel benign Yok Var Yok Tedavi protokolü Potansiyel progresif Var NASH Karaci er biyopsisi 6 ayl k aralarla transaminaz takibi 5 Folia, Y l 4, Say 1, Ocak 2004

folia 2004/1 14/6/04 11:57 Page 7 Non-alkolik ya l karaci er hastal (NAYKH) laml düflüfller sa lad gösterilmifltir. Bu hastalara kontrol biyopsisi yap lmam flt r [45]. 3. Atorvastatin (HMG-CoA redüktaz inhibitörü): NASH ve hiperlipidemisi olan hastalarda yap lan çal flmada (biyopsi kontrollü) steatozu düzeltti i, nekroinflamatuvar aktivite ve fibrozisde gerileme yaparken ALT düzeylerinde ise minimal düflmeye yol açt ileri sürülmüfltür [46]. B. nsülin duyarl l n art ran ajanlar 1. Metformin De iflik etki mekanizmalar (glikoz kullan m n art r r, serum lipid düzeylerini düflürür, lipid ve glikoz metabolizmas nda hücresel düzenleyici rolü olan protein kinaz aktive eder, ya asidi oksidasyonunu art r r, lipojenik enzim sal n m n azalt r, insülin direncini iyilefltirir) sonucu hem NASH oluflturulmufl olan ratlarda ve hem de NASH lu insanlarda metforminin olumlu etkileri görülmüfltür. Ratlarda yap lan çal flmada [47] hepatomegalide gerileme, aminotransferaz yüksekliklerinde düzelme ve hepatik TNF-a sal n m nda azalmaya yol açt ; insanlardaki çal flmada ise; -transaminaz de erlerinde normale dönüfl -insülin direncinde iyileflme ve -karaci er hacminde %20 azalma sa lanm flt r [48,49]. 2. Tiyazolidinler Peroksizom aktive edici proliferatör reseptör-gligand olarak etki eden ve ya dokuda insülin duyarl l n art ran ilaçlard r. Ayr ca leptin ve TNF-a n n ekspresyonunu inhibe ederler. Bu grupta troglitazon (oluflturdu u karaci er hasar nedeniyle piyasadan çekildi), piaglitazon ve rosiglitazon say labilir. Bu ilaçlarla ilgili çal flmalar halen devam etmekte olup yay nlanm fl olan birkaç çal flma mevcuttur [50,51]. Rosiglitazon Insülin direnci NAYKH da hemen ço u kez olay n bafl sorumlusu kabul edilmesi nedeniyle buna etkili ilac n da tedavide baflar yla kullan labilece i düflünülebilir. Rosiglitazon ile yap lan çal flmalarda ilac n insülin sensitivitesini düzeltti i, inflamatuvar kaskad ve fibrozis üzerine direkt down-regülasyon etki gösterdi i ortaya konmufltur. Tedavi süresi ve tedavinin kesilmesinden 6 ay sonras na kadar transaminazlarda düzelme sa larken, bundan sonra enzimler tekrar tedavi öncesi düzeylere ulaflm flt r [51]. C. Hepatoprotektif ajanlar 1. Ursodeoksikolik asit (UDKA) Birçok potansiyel etki mekanizmas olan bir safra asididir. Bu etkiler aras nda; -immunomodülatör, -direkt sitoprotektif etki (karaci er hücre membran stabilizasyonu), -toksik hidrofobik safra tuzlar n n klirensini sa lar ve -antiapopitotik etki say labilir [52]. NASH tedavisine yönelik olarak yap lan ilaç çal flmalar aras nda en fazla kullan lan ajan UDKA d r. Bu çal flmalarda yaklafl k benzer sonuçlar elde edilmifl olup (13-15 mg/kg dozunda 12 ay süreyle) transaminaz düzeyleri ve hepatik steatozda anlaml iyileflmeler sa lanm fl, histopatoloji üzerine olan etkiler ise farkl bulunmufltur [44,53,54]. 2. Demirin azaltılması Demir NASH n patogenezinde oksidatif stres ve hepatik fibrozis üzerine rol oynayabilir. Di er yandan bu hastalarda hiperferritinemi ve hafif demir overloadu s kl kla bulunur [55,56]. Bu aç dan demirin azalt lmas teorik olarak ifle yarayabilir. Konu ile ilgili yap lan çal flmalarda flebotomi ile demirin azalt lmas n n NAYKH na sahip hastalarda olumlu sonuçlara yol açt (transaminazlarda düflme, histolojik düzelme) bulunmufltur [57]. D. Tedavide kullan lan di er ilaçlar 1. Barsak kaynaklı endotoksin oluşumunun azaltılması (TPN kullan m nda) a) Polymixin B (ratlarda steatozu önlemede etkili bulunmufltur) [58] b) Metronidazol (ratlarda steatozu önlemede etkili bulunmufltur) [59] 2. Anti-sitokin tedavi (pentoksifilin) (esasen bu amaçla en uygun ilaç infliximabt r. Ancak oldukça pahal olmas nedeniyle alkolik hepatitte etkili oldu u gösterilen pentoksifilin burada kullan - labilir) [60]. 3. Karnitin Karnitin ile yap lan çal flmalarda farkl sonuçlar bildirilmifltir. TPN solüsyonlar na karnitin ilavesinin transaminaz düzeylerini normallefltirdi i bildirilmekle beraber [61], baflka bir çal flmada ise ne aminotransferaz düzeylerinde ve ne de histolojik steatozda herhangi bir iyileflme yapmad - ifade edilmifltir [62]. 4. Kolin (TPN kullan m na ba l oluflan steatozda etkili) [63] Folia, Y l 4, Say 1, Ocak 2004 6

1 Ludwig J, Viggiano TR, McGill DB, Ott BJ. Nonalcoholic steatohepatitis. Mayo Clinic Proc 1980; 55:434-438. 2 Younnossi Z. Non-alcoholic fatty liver disease: a review. Curr Rev Gastroenterol 1999; 1:21-4. 3 Dixon JB, O Brein PE, Bhatal PS. A wider view on diagnostic criteria of nonalcoholic steatohepatitis. Gastroenterology 2002; 122:841-2. 4 Cairns SR, Peters TJ. Biochemical analysis of hepatic lipid in alcoholic and diabetic and control subjects. Clin Sci 1983; 65:645-52. 5 Becker U, Deis A, Sorenson TL, et al. Prediction of risk of liver disease by alcohol intake, sex and age: a prospective population study. Hepatology 1996; 23:1025-29. 6 Angulo P. Non-alcoholic fatty liver disease. N Engl J Med 2002; 346:1221-28. 7 Nomura H, Kashiwagi S, Hayashi J, et al. Prevalence of fatty liver in a general population of Okinawa, Japan. Jpn J Med 1988; 27:142-9. 8 Araujo LMB, DeOliveira A, Nunes DS. Liver and biliary ultrasonography in diabetic and non-diabetic obese women. Diabetes Metab 1998; 24:458-62. 9 Ballentani S, Saccoccio G, Masutti F, et al. Prevalence of and risk factors for hepatic steatosis in northern Italy. Ann Inten Med 2000; 132:112-7. 10 El-Hassan AY, brahim EM, Al-Mulhim FA, et al. Fatty infiltration of the liver: analysis of prevalence, radiological and clinical features and influence on patient management. Br J Radiol 1992; 65:774-8. 11 Hilden M, Christoffersen P, Juhle E, et al. Liver histology in a "normal" population-examinations of 503 consecutive fatal traffic casualties. Scand J Gastroenterol 1977; 12:593-7. 12 Lee RG. Non alcoholic steatohepatitis. A study of 49 patients. Hum Pathol 1989; 20:594-8. 13 Powell EE, Cooksley GE, Hanson R, Scarle J, Halliday JW, Powell LW. The natural history of nonalcoholic steatohepatitis: a follow-up study of forty-two patients for up to 21 years. Hepatology 1990; 11:74-80. 14 Bacon BR, Farahvash MJ, Janney CG, Neuschwander-Tetri BA. Nonalcoholic steatohepatitis: an expanded clinical entity. Gastroenterology 1994; 107:1103-9. 15 Matteoni CA, Younossi ZM, Gramlich T, Boparal N, Liu YC, McCullough AJ. Non-alcoholic fatty liver disease. A spectrum of clinical and pathological severity. Gastroenterology 1999; 116:1413-9. 16 Kumar KS, Malet PF. Nonalcoholic steatohepatitis. Mayo Clinic Proc 2000; 75:733-9. 17 Diehl AM. Nonalcoholic steatohepatitis. Semi Liver Dis 1999; 19:221-8. 18 Rashid M, Roberts EA. Nonalcoholic steatohepatitis in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000; 30:48-53. 19 Cantos MJ, Cales W, Sterling RK, et al. Development of Nonalcohofolia 2004/1 14/6/04 11:57 Page 8 Özet 5. Betaine Biyopsi kontrollü yap lan bir çal flmada hastalar n yar s nda ALT düzeylerini düflürürken, steatoz, nekroinflamatuar aktivite ve fibrozisde de düzelme sa lad gösterilmifltir [64]. 6. Bezafibrat (ilaçla oluflturulan HASH tedavisinde etkili) [65] 7. Jejunoileal bypass ın düzeltilmesi (morbid obezitede etkili olabilir) [66,67] 8. Antioksidan tedavi a) E-vitamini NASH patogenezinde p450 2E1 gibi enzim aktivasyonu, karaci er dokusunda birikimi, serbest radikallere ba l hepatoselüler hasar n gösterilmifl olmas tedavide antioksidanlar n kullan labilece i fikrini do urmufltur. E-vitamini önemli bir endojen antioksidan olup oksidatif stresi azaltabilir. E-vitamini ile yap lan iki ayr çal flmada hastalarda (400-1200 IU/gün, 4-10 ay süreyle) transaminaz düzeylerinde normalleflme saptanm fl (kontrol biyopsileri yap lmam fl), ancak USG ile ya lanmada belirgin bir azalma bulunmam flt r [68,69]. b) N-asetilsistein N-asetilsistein karaci erde glutatyon düzeylerini art r r, organ oksidatif stresten korur. Biyopsi kontrollü yap lan bir çal flmada (1000 mg/gün 3 ay süreyle) hastalarda enzimatik ve histolojik düzelme sa land bildirilmifltir [70]. c) Silmarin Alkolik sirozlu diyabetik hastalarda silmarinin lipid peroksidasyonu azaltt ve insülin direncini düzeltti i gösterilmiflse de [71] NAYKH da bununla ilgili (en az ndan dökümante edilmifl) bir çal flma yoktur. 9. Karaciğer transplantasyonu NASH siroza yol açabilece inden hastalara bu evrede karaci er transplantasyonu düflünülebilir. Ancak yap lan çal flmalarda NASH li hastalar transplantasyon sonras da NASH geliflti i ortaya konmufltur [72,73] (NASH e neden olan metabolik durum düzelmiyor!). Nonalkolik ya l karaci er hastal (NAYKH) diffüz ya infiltrasyonu, lobuler inflamasyon ve perisinüzoidal fibrozis ile karakterize kronik bir karaci er hastal d r. nsülin direnci temelinde bir dizi metabolik bozukluk sonucu meydana geldi i düflünülmektedir. Gerçek s kl bilinmemekle beraber, oldukça yayg n oldu u düflünülmektedir. Genellikle benign olmas na karfl n yaklafl k %15-20 olguda progresyon gösterebilir. Obezite, diyabet ve hiperlipidemi en önemli risk faktörlerini oluflturur. Tümüyle patogenezi anlafl lm fl de ildir. Prognozun belirlenmesinde karaci er biyopsisi en duyarl yöntemdir. Spesifik bir tedavisi olmamakla beraber insülin direncini düzeltmeye yönelik tedavilerde baflar l sonuçlar al nmaktad r. Bu aç dan ilaç tedavisi yan nda diyabetiklerde glisemik kontrolün sa lanmas, hiperlipideminin kontrolü ve de kilonun azalt lmas önemli noktalar oluflturur. Bugün için kriptojenik siroz ve bu zeminde karaci er karsinomuna yol açmas nedeniyle son dönem karaci er hastalar nda alternatif tedavi olarak karaci er transplantasyonu uygulanabilir, ancak unutulmamal d r ki bu hastalarda transplant sonras ya lanma tekrar oluflabilir. Kaynaklar 7 Folia, Y l 4, Say 1, Ocak 2004

folia 2004/1 14/6/04 11:57 Page 9 Non-alkolik ya l karaci er hastal (NAYKH) lic fatty liver disease after orthotopic liver transplant for cryptogenic cirrhosis. Liver Transpl 2001; 7:363-73. 20 Harrison SA, Kadakia S, Lang KA, Schenker S. Nonalcoholic steatohepatitis: What we know in the new millennium. Am J Gastroenterol 2002; 97:2714-24. 21 Garcia-Monzon C, Martin-Perez E, Iacono OL, et al. Characterization of pathogenic and prognostic factors of nonalcoholic steatohepatitis associated with obesity. J Hepatol 2000; 33:716-24. 22 Falck-Ytter Y, Younossi ZM, Marchesini G, et al. Clinical features and natural history non-alcoholic steatosis syndromes. Semin Liver Dis 2001; 21:17-26. 23 Angulo P, Keach JC, Batts KP, Lindor KD. Independent predictors of liver fibrosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology 1999; 30:1356-62. 24 Pinto HC, Baptista A, Camilo ME, Valente A, Saragoca A, de Moura MC. Nonalcoholic steatohepatitis: clinicopathological comparison with alcoholic hepatitis in ambulatory and hospitalized patients. Dig Dis Sci 1996; 41:172-9. 25 Diehl AM, Goodman Z, Ihsak KG. Alcohol like liver disease in nonalcoholics. A clinical and histologic comparison with alcohol-induced liver injury. Gastroenterology 1988; 95:1056-60. 26 Siegelman ES, Rosen MA. Imaging of hepatic steatosis. Semin Liver Dis 2001; 21:71-80. 27 Joseph AEA, Saverymuttu SH, Al-Sam S, Cook MG, Maxwell JD. Comparison of liver histology with ultrasonographyin assessing diffuse parenchymal liver disease. Clin Radiol 1991; 43:26-31. 28 Bydder GM, Kreel L, Chapman RW, Harry D, Sherlock S, Bassan L. Accuracy of computed tomography in diagnosis of fatty liver. BMJ 1980; 281:1042. 29 Levenson H, Greensite F, Hoefs J, et al. Fatty infiltration of the liver: Quantification with phase-contrast MR imaging at 1,5 T vs biopsy. AJR 1991; 156:307-312. 30 Joy D, Thava VR, Scott BB. Diagnosis of fatty liver disease: Is biopsy necessary? Eur J Gastroenterol Hepatol; 15:539-43. 31 Farrell GC. Non-alcoholic steatohepatitis: What is it, and why is it important in the Asia-Pacific region? J Gastroenterol Hepatol 2003; 18:124-138. 32 Ratziu V, Bonyhay L, Di Martino V, et al. Survival, liver failure, and hepatocellular carcinoma in obesity-related cryptogenic cirrhosis. Hepatology 2002; 35:1485-93. 33 Brunt EM. Nonalcoholic steatohepatitis: Definition and pathology. Semin Liver Dis 2001; 21:3-16. 34 Neuschwander-Tetri BA, Caldwell SH. Nonalcoholic steatohepatitis: Summary of an AASLD single topic conference. Hepatology 2003; 37:1202-19. 35 Marceau P, Biron S, Hould FS, et al. Liver pathology and metabolic syndrome X in severe obesity. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84:1513-17. 36 McCullough AJ. Update on nonalcoholic fatty liver disease. J Clin Gastroenterol 2002; 34:255-62. 36 Mezey E. Fatty liver, in Shiff ER, Sorell MF, Maddrey WC, ed. Disease of the liver: 8 th ed Philadelphia: Lippincott-Raven 1999;185-204. 37 Day CP, James OFW. Steatohepatitis: A tale of two "hits"? Gastroenterology 1998; 114:842-5. 38 Younossi ZM, Diehl MA, Ong JP. Nonalcoholic fatty liver disease: An agenda for clinical research. Hepatology 2002; 35:746-52. 39 Wanless IR, Lentz JS. Fatty liver hepatitis (steatohepatitis) and obesity: An autopsy study with analysis of risk factors. Hepatology 1990; 12:1106-10. 40 Ratziu V, Giral P, Charlotte F, et al. Liver fibrosis in over-weight patients. Gastroenterology 2000; 118:1117-23. 41 Willner IR, Waters B, Patil SR. Ninety patients with non-alcoholic steatohepatitis: insulin resistance, familial tendency, and severity of disease. Am J Gastroenterol 2001; 96:2957-61. 42 Vajro P, Fontanella A, Perna C, Orso G, Tedesco M, De Vincenzo A. Persistent hyperaminotransferasemia resolving after weight reduction in obese children. J Pediatr 1994; 125:239-41. 43 Andersen T, Gluud C, Franzmann MB, Christoffersen P. Hepatic effects of dietary weight loss in morbidity obese subjects. J Hepatol 1991; 12:224-9. 44 Laurin J, Lindor KD, Crippin JS, et al. Ursodeoxycholic acid or clofibrate in the treatment of non-alcohol-induced steatohepatitis: a pilot study. Hepatology 1996; 23:1464-7. 45 Basaranoglu M, Acbay O, Sonsuz A. A controlled trial of gemfibrozil in the treatment of patients with nonalcoholic steatohepatitis. J Hepatol 1999; 31:384. 46 Horlander J, Kwo P. Atorvastatin for the treatment of NASH [Abstract]. Hepatology 1997; 26:544A. 47 Lin HZ, Yan SQ, Chuckare C, Kuhajda F, Ronnet G, Diehl AM. Metformin reverses fatty liver disease in obese, leptin-deficient mice. Nat Med 2000; 6:998-1003. 48 Marchesini G, Brizi M, Bianchi G, Tomassetti S, Zoli M, Melchionda N. Metformin in non-alcoholic steatohepatitis [Letter]. Lancet 2001; 358:893-894. 49 Urso R, Visco-Comandini U. Metformin in non-alcoholic steatohepatitis [Letter]. Lancet 2002; 359:355-56. 50 Caldwell SH, Hespendheide EE, Redick JA, et al. A pilot study of thiazolidinedione, troglitazone in nonalcoholic steatohepatitis. Am J Gastroenterol 2001; 96:519-25. 51 Neuschwander-Tetri BA, Brunt EM, Wehmeier KR, Oliver D, Bacon BR. Improved nonalcoholic steatohepatitis after 48 weeks of treatment with the PPAR-g ligand rosiglitazone. Hepatology 2003; 38:1008-1017. 52 Stiehl A, Benz C, Sauer P. Mechanism of hepatoprotective action of bile acids in liver disease. Gastroenterol Clin N Am 1999; 28:195-209. 53 Guma G, Viola L, Thome M, Galdame O, Alvarez E. Ursodeoxycholic acid in the treatment of nonalcoholic steatohepatitis: results of a prospective clinical controlled trial [Abstract]. Hepatology 1997; 26:387A. 54 Ceriani R, Bunati S, Morini L, Sacchi E, Colombo G. Effect of ursodeoxycholic acid plus diet in patients with nonalcoholic steatohepatitis [Abstract]. Hepatology 1998; 28:386A. 55 George DK, Goldwurm S, MacDonald GA, et al. Increased hepatic iron cocentration in NASH is associated with increased fibrosis. Gastroenterology 1998; 114:311-18. 56 Bonkovsky HL, Zivny J, Tortorelli K, et al. Non-alcoholic steatohepatitis with iron: part of insulin resistance-associated hepatic iron overload? J Hepatol 2000; 33:1025-26. 57 Nitecki J, Jackson FW, Allen ML, et al. Effect of phlebotomy on nonalcoholic steatohepatitis [Abstract]. Gastroenterology 2000; 118:A1474. 58 Pappo I, Becovier H, Berry EM, et al. Polymyxin B reduces cecal flora, TNF production and steatosis during total parenteral nutrition in rat. J Clin Res 1991; 51:106-12. 59 Freud HR, Muggia-Sullan M, LaFrance R, et al. A possible effect of metronidazole in reducing TPN-associated liver function derangements. J Surg Res 1985; 38:356-63. 60 Akriviadis E, Botla R, Briggs W, wt al. Pentoxifylline improves shortterm survival in severe acute alcoholic hepatitis a double-blind, placebo-controlled trial. Gastroenterology 2000; 119:1637-48. 61 Palombo JD, Schnure F, Bistrian BR, et al. Improvement of liver function tests by administration of L-carnitine to a carnitine-deficient patient receiving home parenteral nutrition: a case report. J Parenteral Enteral Nutr 1987; 11:88-92. 62 Bowyer BA, Miles JM, Haymond MW, et al. L-carnitine therapy in home parenteral nutrition patients with abnormal liver tests and low plasma carnitine concentrations. Gastroenterology 1988; 94:434-38. 63 Buchman AL, Dubin MD, Moukarzel AA, et al. Choline deficiency: a cause of hepatic steatosis during parenteral nutrition that can be reversed with intravenous choline supplementation. Hepatology 1995; 22:1399-403. 64 Abdelmalek M, Angulo P, Jorgensen RA, et al. Betaine, a promising new agent for patients with nonalcoholic steatohepatitis: results of a pilot study. Am J Gastroenterol 2001; 96:2711-7. Folia, Y l 4, Say 1, Ocak 2004 8

folia 2004/1 14/6/04 11:57 Page 10 65 Saibara T, Onishi S, Ogawa Y, et al. Bezafibrate for tamoxifen-induced nonalcoholic steatohepatitis. Lancet 1999; 353:1802. 66 Sugerman HJ, Wolper JL. Failed gastroplasty for morbid obesity. Revised gastroplasty versus Roux-Y gastric bypass. Am J Surg 1984; 148:331-6. 67 Hall JC, Watts JM, O Brien PE, et al. Gastric surgery for morbid obesity. Ann Surg 1990; 211:419-27. 68 Lavine JE. Vitamin E treatment on nonalcoholic steatohepatitis in children: a pilot study. J Pediatr 2000; 136:734-38. 69 Hasegawa T, Yoneda M, Nakamura K, Makino I, Terano A. Plasma transforming growth factor-b1 level and efficacy of a-tocopherol in patients with nonalcoholic steatohepatitis: a pilot study. Aliment Pharmacol Ther 2001; 15:1667-72. 70 Gulbahar O, Karasu Z, Ersoz G, Akarca US. Treatment of nonalcoholic steatohepatitis with N-acetylcysteine. Gastroenterology 2000; 118:A1444. 71 Velussi M, Cernigoi AM, De Monte A, et al. Long term treatment with an anti-oxidant drug (silymarin) is effective on hyperinsulinemia, exogenous insulin need, and malondialdehyde levels in cirrhotic diabetic patients. J Hepatol 1997; 26:871-9. 72 Kim WR, Poterucha JJ, Porayko MK, et al. Recurrence of nonalcoholic steatohepatitis following liver transplantation. Transplantation 1996; 62:1802-5. 73 Ong JP, Reddy V, Gramlich TL, et al. Cryptogenic cirrhosis and recurrence of non-alcoholic fatty liver disease after liver transplantation [Abstract]. Gastroenterology 2000; 118:A973. Editörler Prof. Dr. Hüsrev Hatemi / stanbul Üniversitesi, Cerrahpafla T p Fakültesi, ç Hastal klar Anabilim Dal. Endokrinoloji, Metabolizma ve Diyabet Bilim Dal Prof. Dr. Aytekin O uz / SSK Göztepe E itim Hastanesi ç Hastal klar Klini i, stanbul Medikal Direktör Dr. Cengiz Sepkin Copyright 2004 CSA Global Yay n Ajans. Bu Dergi nin Türkçe yay n haklar CSA E itim, letiflim, Bas m, Org ve Dan. Ltd. fiti ne aittir. Dergi nin tamam veya bir bölümü hiçbir biçimde ço alt lamaz, da t lamaz, yeniden elde edilmek üzere saklanamaz. Ali Rafi laç Sanayi A.fi nin hekimlerimize arma an d r.