İSKEMİK İNMELİ HASTALARDA GEÇİCİ HİPERGLİSEMİN PROGNOZA ETGİSİ

T.C Sağlık Bakanlığı Okmeydanı Eğitim ve Araştırma Hastanesi Nöroloji Kliniği Klinik Şefi: Prof.Dr.Osman Tanık İSKEMİK İNMELİ HASTALARDA GEÇİCİ HİPERGLİSEMİN PROGNOZA ETGİSİ (Uzmanlık Tezi) Dr.SEVİNÇ ÇELİK İstanbul - 2005 1

GİRİŞ İnme, tıptaki tüm gelişmelere rağmen en önemli sağlık sorunlarından biri durumundadır. Gelişmiş ülkelerde kardiyovasküler hastalıklar ve kanserden sonra en sık üçüncü ölüm nedenidir. İnme yada miyokard infarktüsü gibi akut bir stres ile karşılaştığında hastaların bir kısmında hiperglisemi gelişebilir ve bu hastalarda önceden tanı konmuş diyabet öyküsü bulunmaz. Hayvan ve insan çalışmaları bu durumun benign bir tabiat içermediğini, stresle indüklenen hipergliseminin inme sonrası mortalite riskini arttırdığını göstermiştir. Bazı klinik serilerde hiperglisemi ile beraber kötü bir prognoz olduğu gösterilmiş; ancak diğer bazı çalışmalar bunu doğrulamamıştır. Ayrıca, hipergliseminin kötü bir prognoza mı sebebiyet verdiği yoksa beyin lezyonunun şiddetinin değişkenliğinden mi kaynaklandığı da henüz karanlıkta kalan bir noktadır. Son çalışmalar, hayvan deneylerinde oluşturulan inmeden sonra artmış glukozun insülin ile düşürülmesinin, iskemik beyin harabiyetini azalttığını göstermektedir. Bu da stresle indüklenen hipergliseminin beyin harabiyetinde değiştirilebilir bir risk faktörü olduğunu göstermektedir. Sonuç olarak diyabetik ve diyabetik olmayan hastalardaki inme iyileşmesi ile glukoz seviyeleri arasındaki ilişki tam olarak anlaşılamamış, bu konuda yapılan araştırmalar çelişkili sonuçlar vermiştir. Biz bu çalışmamızda diyabetik ve diyabetik olmayan akut iskemik inme hastalarında nörolojik defisit farkını göstermeyi ve inmeden sonraki kısa dönem mortalite ve fonksiyonel iyileşmenin, başvuru sırasındaki hiperglisemi ile ilişkisini incelemeyi amaçladık. 2

GENEL BİLGİLER İNME İnme; aynı zamanda serebrovasküler aksedan veya beyin atağı olarak da bilinen, bir serebral damarın tıkanması (aterotrombotik veya embolik) sonucu bir infarkt ve anormal bir damarın (anevrizma, AVM) yırtılması veya beyin parenkiminde arteryel yırtılma sonucu spontan kanama ile gelişen bir sendromdur (1). Dünya Sağlık Organizasyonu kriterlerine göre inme hızla gelişen serebral işlevlerin fokal, bazen global kaybına bağlı klinik semptom ve/veya bulgulardır ve semptomlar 24 saatten uzun sürer yada ölüm gelişir; vasküler orjin dışında açık bir neden saptanmaz şeklinde tanımlanmıştır (2). Bu tanımla serebral infarkt, primer intraserebral hemoraji, intraventriküler hemoraji ve subaraknoid kanamaların çoğu inme kapsamına girer. Subdural ve epidural kanama yada enfeksiyon, tümör gibi nedenlere bağlı kanama ve infarktlar inme kapsamına dahil edilmemiştir. Sonuç olarak inme, sonuçları, insidans oranları ve risk profilleri farklı olan, değişik yaklaşım gerektiren birbirinden ayrı klinik alt tiplerin bir karışımıdır (3). İNME EPİDEMİYOLOJİSİ Batı toplumlarındaki epidemiyolojik veriler, toplumların %0,2 sinin (2000/milyon) her yıl inme geçirdiğini göstermektedir (4,5). Bunların üçte biri ertesi yıl ölmekte, üçte biri özürlü kalmakta, üçte biri de kısmen iyileşmektedir. Toplam olarak her yıl 666/milyon kişi inme nedeni ile ölmektedir. Bu ölüm oranı inmeyi dünyada üçüncü ana ölüm nedeni yapmaktadır (6,7). Ayrıca yaşayan 1300/milyon kişide inmeye bağlı değişik 3

derecelerde sekel kalmaktadır. Bu oran inmeyi en fazla sakatlık ve bağımlılığa yol açan hastalık kategorisine sokar (4,5). Epidemiyolojide coğrafya ve toplumların yaş, cinsiyet ve ırk gibi özellikleri önemlidir (8,9). Siyah ırkta inme insidansı beyaz ırktan daha yüksektir (10). Türkiye de inme epidemiyolojisine ait sağlıklı veriler yoktur. Dünyada en yüksek insidanslar, erkeklerde Rusya da (285/100000) ve kadınlarda Finlandiya da (198/100000); en düşük oranlar ise erkeklerde 101/100000 ve kadınlarda 47/100000 ile Güney ve Orta Avrupa da saptanmıştır (11). Serebral infarktın yaşa spesifik insidansı 15-44 yaş için 7-25/100000, 45-54 yaş için 22-82/100000, 55-64 yaş için ise 165-216/100000 olarak bildirilmiştir (3,12,13). Geniş çaplı epidemiyolojik çalışmalarda inmeden ilk 28 günde ölüm oranı yaklaşık % 30 olarak saptanmıştır (14,15). İlk 28 günde mortalite altta yatan inme etyolojisi tarafından etkilenirken, akut inmeyi izleyen 180 günlük mortalite en sık komorbid hastalıklara bağlıdır. Yaşa özel mortalite oranları 45 yaşından sonra artar ve her beş yılda bir ikiye katlanır (11,16,17). Batı ülkelerindeki epidemiyolojik çalışmalarda, son 25 yılda inmeye bağlı mortalitede %7 lik düşüş saptanmıştır. Bu düşüş özellikle 30 günlük olgumortalitesi oranında belirgindir (18,19). Son yıllarda, akut iskemik inmede trombolitik ve nöroprotektif ilaçlardaki yenilikler, yakın zamanda, erken dönemde inmeye bağlı ölüm ve sakatlıkların azalacağı konusundaki ümitleri arttırmaktadır (20). Yapılan epidemiyolojik çalışmalarda, yaş, cins ve ırk açısından dünyanın çeşitli ülkelerinde değişik inme oran ve tipleri vardır. Ancak, WHO MONİCA (World Health Organization Monitoring Trends and Determinants in Cardiovascular Disease) çalışmasının sonuçlarına göre Batı ülkelerinde 28 günlük inmeye bağlı olgu ölüm oranları, Doğu ülkelerinden üç kat daha azdır (14). Özellikle İsveç te olgu ölüm oranı, akut dönemde en düşük düzeydedir (21). 4

İNMEDE RİSK FAKTÖRLERİ Bir hastalığın oluşmasında yatkınlık yaratan etkenler risk faktörü olarak tanımlanır. İnme risk faktörleri; inmenin subtipi, risk faktörünün değiştirilebilirliği ve inme ile ilişkisinin bilimsel kesinliği dikkate alınarak sınıflanabilir. İSKEMİK İNME RİSK FAKTÖRLERİ I-İnme ile ilişkisi kesin risk faktörleri 1-Değiştirilemeyen risk faktörleri a) Yaş b) Cins c) Herediter/ailesel özellikler d) Irk/etnisite e) Coğrafi bölge 2-Değiştirilmesi ile inme önlenmesinde değeri kanıtlanmış risk faktörleri a) Hipertansiyon b) Kalp hastalıkları (Atrial fibrilasyon, infektif endokardit, mitral stenoz, yakın tarihli geniş miyokard infarktüsü) c) Sigara d) Yüksek kan kolesterolü ve lipitler e) Orak hücreli anemi f) Geçici iskemik ataklar g) Asemptomatik karotis stenozu 3-Değiştirilmesi ile inme önlenmesinde olası (henüz kanıtlanmamış) yararı olan risk faktörleri a) Diabetes mellitus b) Hiperhomosistinemi c) Sol ventrikül hipertrofisi (EKG ile) 5

II-İnme ile ilişkisi kesin olmayan risk faktörleri a) Kalp hastalıkları (kardiyomyopati, segmental hareket bozuklukları, nonbakteriyel endokardit, mitral anüler kalsifikasyon, mitral valv prolapsusu, spontan ekografik kontrast, aort stenozu, patent foramen ovale, atrial septal anevrizma) b) Oral kontraseptif kullanımı c) Alkol kullanımı d) Zararlı madde kullanımı e) Fizik inaktivite f) Obezite g) Yüksek hematokrit h) Diyet i) Hiperinsülinemi ve insülin rezistansı j) Stres k) Migren l) Uyku apnesi m) Hiperkoagülabilite ve inflamasyon (Fibrin oluşumu ve fibrinoliz, fibrinojen, antikardiyolipin antikorları) n) Subklinik hastalıklar (artmış intima-media kalınlığı, aort aterom plakları, azalmış bilek-kol kan basıncı oranı, MRI/BT de infarkt benzeri lezyonlar) o) Sosyoekonomik özellikler p) Mevsim ve iklim 6

1-Değiştirilemeyen risk faktörleri a)yaş: İnmedeki en önemli risk faktörüdür. 55 yaşından sonra her on yılda inme riski hem erkek hem kadınlarda iki kat artar (8,22). b)cinsiyet: İnme insidansı erkeklerde 1,25 kez daha fazla olmasına rağmen, kadınlarda yaşam süresi daha uzun olduğundan, her yıl daha fazla kadın inme nedeni ile ölmektedir. c)herediter-ailesel özellikler: Bazı ailelerde artmış inme insidansı bildirilmiştir. Potansiyel sebepler, inme için genetik yatkınlık, diğer risk faktörlerine ait genetik belirlemeler ve çevresel yada yaşam tarzındaki risklere ailesel olarak maruz kalmadır (23). d)irk- etnik köken: İnme insidansı ve mortalite oranları etnik gruplar arasında değişkenlik gösterir. Siyah ırkta inmeden ölüm beyaz ırka göre neredeyse iki kat fazladır (24). 45-55 yaş arasında mortalite oranları zencilerde beyazlara göre 4-5 kez daha yüksektir (25). e)coğrafi bölge: Asyalılarda özellikle Çinliler ve Japonlarda inme insidansı yüksektir (26). İnme insidansı ve mortalite oranı, bu yüzyılda Japonlarda çok yüksektir ve kalp hastalıklarından daha fazladır (27). faktörleri 2-Değiştirilmesi ile inme önlenmesinde değeri kanıtlanmış risk a)hipertansiyon: İskemik inme için en önemli değiştirilebilir risk faktörüdür. Sistolik > 160mmHg ve/veya diastolik > 95mmHg ise rölatif inme riskinin dört kat arttığı tahmin edilmektedir. Yedi çalışmanın bir özetinde ılımlı hipertansiyonda inme için rölatif risk bir kat artmaktadır. Kan basıncı 136/84mmHg olduğunda bu risk 0,5 ;123/76mmHg olduğunda ise 0,35 e düşmektedir (28). Bu çalışmalarda en düşük ve en yüksek kan basıncı seviyeleri arasında inme riski on kat artmaktadır. Yaşlılıkta da önem taşımasına rağmen, hipertansiyonun etkisi yaşla beraber azalabilir. Örneğin; 7

50 yaşında inmeyi dört kat arttıran hipertansiyon, 90 yaşında bir kat arttırır (29). Zencilerde hipertansiyonun prevalansı beyazlara göre daha fazladır. Antihipertansif tedavinin inmeye olan etkisi klinik çalışmalarla oldukça iyi bir şekilde gösterilmiştir. 50000 hastayı kapsayan 17 çalışmanın toplam değerlendirilmesinde antihipertansif tedavi ile tüm inme riskinde %38 azalma, ölümcül inmede ise %40 azalma görülmüştür (28). Bu sonuç yaş ve ırk farkından etkilenmemektedir. İzole sistolik hipertansiyonu olan yaşlı hastalarda hipertansiyon tedavisi inmeden korunmada çok etkilidir (30). b)kalp hastalıkları: Pek çok kalp hastalığının inme riskini attırdığı gösterilmiştir. Atrial fibrilasyon (AF) inme için risk faktörü olan, en güçlü ve tedavi edilebilir kalp hastalığıdır. Atrial fibrilasyonun insidansı ve prevalansı yaş ile artar. 55 yaş üstünde insidans iki katına çıkar (31). 65 yaş üstünde %5,9 kişide AF bulunduğu tahmin edilmektedir. Yaklaşık olarak kardiyoembolik inmelerin yarısı AF zemininde gelişmektedir (32). Hipertansiyon, koroner kalp hastalığı ve kardiyak yetmezlikte inme riski yaşla beraber azalırken, atrial fibrilasyonlu hastalarda yaşla birlikte inme riski artmaktadır (33). Warfarinle yapılan antikoagülan tedavi atrial fibrilasyonlu hastalarda inme riskini %68 oranında azaltmaktadır. Aspirinin atrial fibrilasyonlu hastalarda inmeden koruyabilirliği şüphelidir. Aspirin, kalpten kaynaklanan inmeleri engellemekte yetersiz fakat nonkardiyak inmelerde etkili gibi görünmektedir (34,35). Kalp kapak hastalıkları özellikle mitral stenoz, inme için oldukça önemli bir risk faktörüdür. Mitral valv prolapsusunda ise, eğer endokardit veya AF ile komplike olmamışsa inme riski düşüktür. Mitral annuler kalsifikasyon, inme riskini arttıran bir diğer kapak hastalığıdır. Son yıllarda yapılmış transözofagial ekokardiyografi çalışmaları sonucunda valvüler bağların da inme için risk faktörü olabileceği düşünülmüştür. Kardiyak yapısal anormallikler olan sol atrial genişleme, patent foramen ovale, atrial septal anevrizmalar da inme riskini arttırmaktadır. Myokard hastalıkları, eskiden beri bilinen inme risk faktörüdür. Klinik çalışmalar, koroner kalp hastalığı olanlarda inme riskinin iki kat, sol ventrikül 8

hipertrofisi olanlarda üç kat, kalp yetmezliği olanlarda dört kat arttığını göstermiştir (33). Kardiyak kateterizasyon ve anjioplasti sonrası inme riski % 0,2-0,3 arasındadır. c)sigara: Doza bağlı olarak inme riskini iki kat arttırır (36). Sigaranın bırakılması inme riskinde belirgin bir düşmeye neden olur. Bu düşme ilk 2-4 yıl içinde oldukça belirgindir (37,38). d)yüksek kan kolesterolü ve lipitler: Hiperkolesteroleminin koroner kalp hastalığı için önemli bir risk faktörü olduğunun bilinmesine karşın iskemik inme ile ilişkisi kesin değildir (39,40). Son çalışmalar, total kolesterolün ekstrakranial karotis arter aterosklerozunu arttırdığını; HDL kolesterolün ise koruyucu etkisi olduğunu göstermektedir (41). Ayrıca simvastatin gibi kolesterol düşürücü ilaçların, fatal yada fatal olmayan inme insidansını azalttığı gösterilmiştir (42). e)transient İskemik Atak (TİA): TİA geçiren hastalarda inme riski ortalama %4 tür. TİA, hem inme hem miyokard infarktüsü için bağımsız bir risk faktörüdür (43). Son zamanlarda geçirilmiş TİA, iskemik inme için daha yüksek bir risk taşır. Antiplatelet tedavinin inme riskini, TİA geçirmiş hastalarda dahi belirgin olarak düşürdüğü bilinmektedir (44). f)asemptomatik karotis stenozu: 45 yaşından büyük bireylerde asemptomatik karotis stenozu oranı %45 arasındadır. Bu bireylerde yıllık inme riski %1-2 dir. Hızlı progresyon gösteren ciddi stenozu olan hastalarda bu risk oranı daha da artmaktadır (45). faktörleri 3-Değiştirilmesi ile inme önlenmesinde olası yararı olan risk a)diabetes mellitus: Diyabeti olan hastalarda ateroskleroza artmış bir eğilim, belirgin bir hipertansiyon, obezite ve anormal kan lipitleri gibi risk faktörleri de bulunur. Diyabetlilerde iskemik inme riski %1,8-3 oranında artmaktadır. Bu da diyabetin bağımsız bir risk faktörü olduğunu 9

göstermektedir (46). Framingham çalışmasına göre, glukoz toleransı bozuk hastalar, nondiyabetik kişilere göre iki kat daha fazla iskemik inme riski taşımaktadır. Diğer yandan glukoz metabolizmasındaki bazı bozukluklar, örneğin hiperinsülinemi ve artmış insülin direnci de iskemik inme için kanıtlanmış risk faktörleridir (47). b)hiperhomosistinemi: Kandaki homosistein yüksekliğinin inme ile güçlü bir ilişkisinin olduğu, ayrıca iskemik kalp hastalığı ve ekstrakranial karotis stenozu ile de ilişkili olduğu gösterilmiştir (48). Olgu kontrollü ve prospektif çalışmalarda, homosisteinin, özellikle orta yaşlı erkeklerde inme için bağımsız bir risk faktörü olduğu gösterilmiştir (49). Diyetle alınan B6, B12 ve folik asit, kandaki homosistein düzeyini düşürmekle birlikte, inme insidansını azalttıkları kesin olarak gösterilememiştir (50). İNME İLE İLİŞKİSİ KESİN OLMAYAN RİSK FAKTÖRLERİ a)kalp hastalıkları: Bunlar kardiyomyopati, segmental hareket bozuklukları, nonbakteriyel endokardit, mitral anüler kalsifikasyon, mitral valv prolapsusu, aort stenozu, patent foramen ovale ve atrial septal anevrizmadır. b)oral kontraseptif kullanımı: 50µg üzerinde östrojen içeren oral kontraseptifler 1960 ve 1970 li yıllarda sıklıkla kullanılmış ve inme için güçlü bir risk faktörü olmuşlardır. Son zamanlarda yapılan bir çalışmada, düşük doz östrojen içeren kontraseptiflerin (<50µg östrojen) inme risk artışına sebep olmadığı gösterilmiştir (51). d)alkol: Ilımlı alkol tüketimi, kardiyovasküler hastalık ve inme insidansını azaltmaktadır. Epidemiyolojik çalışmalardaki ılımlı alkol tüketimi ile iskemik inme arasındaki ilişki J şeklinde bir eğri ile ifade edilebilir (52). Aşırı alkol tüketimi, iskemik inme riskini arttırdığı gibi, hemorajik inme riskini de arttırır (53). 10

e)zararlı madde kullanımı: İnme ile en çok ilişkili görünen madde, kokaindir (54). İnme ile bağlantılı diğer maddeler, eroin, amfetaminler, LSD dir. f)yaşam tarzına bağlı faktörler (Obezite, fiziksel inaktivite, diyet, emosyonel stres): Bunlar, artmış bir inme riski ile beraberdir. Obezite, kan basıncı, kan glukozu ve serum lipitlerinin yüksekliği ile birliktedir ki; bunların hepsi inme için bağımsız birer risk faktörüdür. Ayrıca abdominal yağ birikimi ile birlikte olan santral obezite, aterosklerozla daha yakından ilişkilidir. Orta derecede fiziksel aktivitenin, inme riskini azalttığına dair destekleyici kanıtlar mevcuttur (55,56). Fiziksel aktivite, kan basıncı, vücut ağırlığı ve nabız hızını düşürür; HDL-kolesterolu yükseltir; LDL-kolesterolü düşürür; platelet agregasyonunu azaltır; insülin hassasiyetini azaltarak glukoz toleransını düzeltir. Diyetle ilgili detaylı çalışma olmasa bile balık, yeşil çay ve sütün inme için koruyucu; yüksek miktarda yağ ve kolesterol içeren diyetin ise riskli olduğu düşünülmektedir (57). g)migren: Migren, bir çalışmada 40 yaş üzerindeki erkeklerde inme için bağımsız bir risk faktörü olarak bulunmuştur, ancak diğer çalışmalar bunu doğrulamamıştır (58). h)hiperkoagülabilite ve inflamasyon: İki prospektif çalışmada artmış fibrinojen düzeyleri ile inme arasında ilişki gösterilmiştir (59,60). Fibrinojen yüksekliği, hem karotis arter stenozunda, hem de tekrarlayan inmede bir risk faktörüdür. Fibrinojenin bu etkisi, vizkozite, trombositler ve aterogenezisle ilişkili olabileceği gibi, pıhtı oluşumundaki direkt rolü ile de ilişkili olabilir (61). Özellikle aterosklerotik bölgelerde, endotelin intrasellüler adhezyon molekülleri eksprese etmesi, endarterektomi preparatlarında aktif T lenfositleri ve makrofajların bulunması, inme gelişiminde inflamasyonun rolünü düşündürmektedir. Aterosklerotik karotis plaklarında Chlamidia pneumoniae adlı bakterinin bulunması, plak destabilizasyonunda enfeksiyonun rolünü göstermektedir (62). 11

İNTRASEREBRAL HEMORAJİ İÇİN RİSK FAKTÖRLERİ Yaş, en önemli risk faktörüdür. İleri yaşla birlikte insidans gittikçe artış gösterir (63). Erkekler ve siyah ırkta daha fazladır (64). Hipertansiyon, en güçlü değiştirilebilir risk faktörüdür. Kanama riski, sistolik kan basıncının artışıyla birlikte artar (65). Diğer değiştirilebilir risk faktörleri geçirilmiş inme, aşırı alkol kullanımı, kokain, antikoagülan ve trombolitik tedavidir (63). Yaşlılarda amiloid anjiopati, rekürren hemorajilere neden olan bir risk faktörüdür. Olası diğer risk faktörleri de çok düşük serum kolesterol düzeyleri ve sigaradır. AKUT İSKEMİK İNMENİN PATOFİZYOLOJİSİ Son bulgular, iskemik beyin hasarının inanılandan daha uzun sürede gerçekleştiğini göstermektedir. Beyin kan akımının orta derecede (penumbra) ve ağır derecede düştüğü bölgelerde bu süreç farklı gelişmektedir (66-67). Penumbra alanında nöronlar elektriksel olarak sessizdir; yapısal bütünlüğün korunduğu iskemik koşullar mevcuttur. İskemik penumbra, serebral arter tıkanıklığında infarktın geliştiği ağır iskemik çekirdeği çevreleyen, kollateral dolaşımın sağladığı rezidüel serebral kan akımı nedeni ile akut hücre nekrozunun görülmediği bölgedir (68). Beyin kan akımı tekrar sağlandığında, potansiyel olarak kurtarılabileceği öne sürülür. Serebral kan akımı normalin %18-20 sinin altına indiğinde, 2-3 saat içerisinde infarkt oluşmaktadır (69). İskemik alanın merkezinde, rezidüel kan akımının olmaması nedeni ile ağır enerji yoksunluğu ve hızlı hücre ölümü görülür. Kan akımının daha az düştüğü iskemik penumbrada ise hücreler daha uzun süre yaşayabilmektedir (68,70,71). Bu nedenle inme tedavisinde iskemik penumbranın kurtarılması hedeflenmektedir (72). Günümüzde fazla miktarda eksitatör aminoasit ve analoglarının nörodejenerasyona neden olduğu iyi bilinmektedir (73). İskemik inmede, 12

ekstrasellüler glutamat ve aspartat seviyelerinin yüksek bulunması, eksitotoksisitenin patogenezde önemli rol oynadığını düşündürmüş ve N- Metil D Aspartat (NMDA) ve non-nmda tip glutamat reseptör antagonistlerinin deneysel fokal iskemi modellerinde infarkt hacmini azalttığı tespit edilmiştir (72,74). Eksitatuar aminoasitler ve analogları, non-nmda ve NMDA reseptörlerinin aktivasyonu ile hücre içine Na ++, Cl - ve su girişine ve buna bağlı şişmeye neden olur. NMDA reseptörlerinin uzun süreli uyarımı sonucunda hücre içine giren Ca, gecikmiş hücre ölümüne, fosfolipaz A2 ve kalpain gibi Ca a bağımlı enzimlerin aktivasyonu ve serbest radikal oluşumuna neden olur. NMDA reseptörünün bulunduğu bölgedeki lokalize Ca ++ artışı, nitrik oksit sentetaz (NOS) aktivasyonu ve nitrik oksit (NO) yapımına yol açar (75). İskemi ile tetiklenen depolarizasyon, NMDA reseptör aktivasyonu için uygun ortam hazırlarken, hücre ve doku asiditesi ise bu reseptörün aşırı aktivitesini inhibe eder. İnvivo ve invitro çalışmalarda iskeminin ilerleyen dakikalarında NMDA akımlarının kaybolduğu gösterilmiştir (76,77,78). Buna rağmen iskeminin başlangıcında, reseptör inaktivasyonundan önce NMDA reseptör iyon kanalından hücre içine çok miktarda Ca ++ girmesi hücre ölümüne kadar giden hadiseleri tetiklemeye yetebilir (79). 13

İNMEDE ETYOLOJİ VE SINIFLANDIRMA Tüm inmeler lezyon patolojisine göre iskemik ve hemorajik inmeler olmak üzere iki gruba ayrılır. İskemik inmeler tüm inmelerin %80 ini, hemorajik inmeler de %20 sini oluşturur. (80,81) Hemorajik inmeler Subaraknoid hemoraji ve intraserebral (intraparenkimal) hemoraji bu gruptadır. Subaraknoid kanama (SAK) damar içindeki kanın, beyin omurilik sıvısının dolaştığı subaraknoid aralığa açılması demektir (82). SAK, tüm serebrovasküler hastalıkların yaklaşık %10-11 ini oluşturur. Olguların %85 inde kanama nedeni Willis poligonunu oluşturan büyük arterler üzerindeki anevrizmalardır (83). İntraparenkimal kanamalar serebrum, serebellum ve beyin sapı lokalizasyonlarını kapsar. Bu kanamalar, küçük damarların duvarında muhtemelen hipertansiyona bağlı lipohyalin dejenerasyon ve/veya fibrinoid nekroz sonucu meydana gelen defektler ve incelmeler neticesinde zayıf noktalarından yırtılan damarlardan meydana gelmektedir (84). İskemik İnmeler İskemik inmeler, kan akımı bozulan damar ve bu damarın suladığı beyin bölgesinin fonksiyonuna bağlı olarak farklı nörolojik sendromlarla kendini gösterir. Temel nörolojik bulgular değerlendirilerek, infarkt yeri ve genişliğini yansıtan infarkt subtiplerinin belirlenmesi ve dolayısı ile prognozun tahmin edilmesi mümkündür. Bamford ve arkadaşları tarafından 1991 de geliştirilen sınıflama bu temele dayanarak yapılmıştır (85). Etyolojiye yer vermeyen bu sınıflama ile iskemik inmeler 4 subtipe ayrılır. 14

İnme klinik alt tipleri (Bamford ve ark. larına göre) 1-Total anterior dolaşım infarktları (TACI) 2-Parsiyel anterior dolaşım infarktları (PACI) 3-Posterior dolaşım infarktı (POCI) 4-Laküner infarktlar (LACI) 1-TACI (Total Anterior Sirkülasyon İnfarktları): Akut gelişen hemiparezi (duyu kusuru ile birlikte veya değil), yeni gelişen kortikal defisit (örneğin afazi, ihmal) ve homonim hemianopsi bulgularının hepsinin bir arada bulunması ile tanınır ve a. serebri media alanının büyük bir bölümünü kapsayan bir infarktın varlığına güvenilir bir şekilde işaret eder. Bilinç bozukluğu gibi nedenlerle bir bulgu (sıklıkla hemianopsi) yeterince test edilemezse bu bulgunun var olduğu kabul edilir. Bu genişlikte bir infarktın a. serebri media nın proksimal oklüzyonu veya a. karotis interna oklüzyonu sonucu gelişmesi beklenir. 2-PACI (Parsiyel Anterior Sirkülasyon İnfarktları): Daha sınırlı bir klinik sendromdur. TACI sendromu oluşturan üç komponentin (motor/duyusal, kortikal bulgular, hemianopsi) sadece ikisinin varlığı (sağ hemiparezi, afazi veya sol hemiparezi, ihmal gibi) veya motor duyusal bulguların bir vücut parçasında sınırlı kalması (monoparezi gibi) veya yeni gelişmiş izole kortikal disfonksiyon bulgusu (izole afazi gibi) ile tanınır ve a. serebri media dallarından birinin veya nadiren a. serebri anterior un tıkanmasına bağlı bir infarkta güvenilir bir şekilde işaret eder. 3-POCI (Posterior sirkülasyon infarktları): Vertebrobaziler sistemin suladığı oksipital loblar ile beyin sapı ve serebellum tutulumunu gösterir. Hemianopsi, beyin sapı bulguları ve serebellum bulgularının herhangi bir 15

kombinasyonunun görülmesi ile tanınır ve vertebrobaziler sistemi oluşturan arterlerin proksimal veya distal oklüzyonuna işaret eder. İskemik inmeler; trombotik, embolik ve hemodinamik olmak üzere üç temel mekanizma sonucu gelişirler. Trombotik infarktlar genellikle aterosklerotik bir plak üzerine trombüs yerleşmesi ile oluşur. Bazen damar duvarına ait bir bozukluk olmaksızın pıhtılaşma bozukluğu nedeni ile trombotik infarkt gelişebilir. Embolik infarkt, bir arterin uygun kollateral kan akımı bulunan bölgenin distalindeki bir noktada emboli ile tıkanması sonucu oluşur. Hemodinamik infarktlar nadirdir ve en sık olarak proksimal arterlerde ciddi darlık veya tıkanma ile birlikte global serebral perfüzyonun kritik olarak düşmesi (örneğin kardiyak output azalması) sonucu oluşurlar. 4-LACI (Laküner infarktlar): Laküner infarkt terimi, patolojik bir tanım olmasına karşın, sıklıkla küçük, derin penetran arterlerin tutulumu sonucu oluşan küçük lezyonlara ait bir klinik kategori olarak kullanılır. Bu arterler, ana dallardan 90 derecelik bir açı ile çıkar ve hemisferin derin beyaz ve gri maddelerini (lentikülostriat arterler gibi) ve beyin sapını sularlar. Kollateral olanakları kötü olan bu arterlerden birinde kan akımının durması, o arterin sınırlı sulama alanında infarkta yol açar. Zamanla normal doku ile çevrelenmiş, içi sıvı dolu bir kavite oluşur. Lakün ismi bu görünüşü yansıtır. Lakünler asemptomatik kalabilirler veya bilinç bozukluğu, kortikal bulgu (afazi, ihmal gibi), görme alanı defekti gibi bulgular olmaksızın sadece motor ve/veya duyusal belirtilerle giden tipik sendromlara yol açarlar. Küçük derin infarkt sonucu oluştuğu iddia edilen çok sayıda klinik sendrom varsa da, klinikte çoğu kez pür motor hemiparezi, ataksik hemiparezi, sensorimotor inme ve pür duyusal inme olarak isimlendirilen dört sendrom ile karşılaşılır. Laküner sendrom tanısı konulabilmesi için motor ve/veya duyusal bulgular vücut parçalarının (yüz, kol, bacak) en az ikisini tutacak kadar geniş olmalıdır. Laküner infarkt tanısının temelini, klinik olarak klasik laküner sendromlardan birinin varlığı; BT/MRI ile 15mm den küçük, derin infarkt görülmesi veya incelemelerin negatif kalması ve diğer iskemik inme 16

nedenlerinin (büyük damar aterosklerozu, kardiyak emboli kaynağı) dışlanmış olması oluşturmaktadır (86). 1993 yılında yayınlanan TOAST (Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment ) çalışmasında kullanılan sınıflandırma, klinik bulguların yanısıra etyolojiye de yer verdiğinden günümüzde yaygın olarak kullanılmaktadır (87,88). İskemik inmede TOAST sınıflaması % 1-Büyük arter aterosklerozu 30 2-Kardiyoembolizm 25 3-Küçük damar oklüzyonu (lakün) 25 4-Diğer belirlenebilir nedenler 5 5-Nedeni belirlenemeyenler 15 1-Aterosklerotik İnfarktlar: Ekstrakranial ve major intrakranial arterlerin belirli bölgelerinin aterosklerotik lezyonları sonucu oluşur. İki yolla gelişir: a) Aterom plağı, arter lümenini önemli ölçüde daraltacak şekilde büyüyebilir. Fakat lümen sıklıkla lezyonun üzerine oturan trombüs yolu ile daralır veya tıkanır. Damar tıkandığında akım durmasına bağlı pıhtı oluşur ve distale doğru ilerleyebilir. Tıkanan damar distalinde kollateral akım yetersizse veya distale uzanan pıhtı kollateral akımın ulaştığı bölgenin ötesine geçerse veya nadiren hemodinamik mekanizmalarla infarkt gelişir. b) İnfarkt, trombüs veya plak fragmanlarının distal embolizasyonu (arterden artere emboli) sonucu gelişir (89). Geçici iskemik atak, servikal üfürüm ve klinik bulguların progresyonu, aterotrombotik infarktlı hastalarda kardiyoembolik infarktlı hastalara göre daha sıktır. Aterotrombotik infarktlı hastalar da kardiyoembolik infarktlı hastalarda olduğu gibi PACI, TACI veya POCI tablolarından biri ile ortaya 17

çıkar. Aterotrombotik beyin infarktı tanısı, ateroskleroza bağlı olduğu düşünülen arteriel daralma ve tıkanmaların varlığını kanıtlayan Doppler ultrasonografi gibi noninvazif veya anjiografi gibi invazif inceleme yöntemleri ile elde edilen bulgulara ve diğer inme nedenlerinin dışlanmış olmasına dayanır. 2- Kardiyoembolik İnfarktlar: İskemik inmelerin yaklaşık %25 ini oluşturur. Tanı, kardiyak emboli kaynağının gösterilmesi ve diğer inme nedenlerinin dışlanmış olmasına (klinikoradyolojik olarak nonlaküner infarkt, büyük damarlara ait anlamlı ateroskerotik darlık bulgusu yok) dayanır. Emboli kaynağı olabilecek kalp hastalıkları sıklık sırasına göre nonvalvüler atrial fibrilasyon (%45), akut miyokard infarktüsü (%15), geç dönem miyokard infarktüsü (%10), romatizmal kalp hastalığı (%10), protez kalp kapakçığı (%10) ve diğer nedenlerdir (%10) (90). Kardiyak emboli kaynakları risk açısından yüksek ve orta dereceli riskli olarak da ayrılabilirler (Tablo 1). Tablo 1:TOAST sınıflamasına göre kardiyoemboli kaynakları Yüksek riskli nedenler Orta riskli nedenler Mekanik protez kapakçık Mitral kapakçık prolapsusu Mitral stenoz ve atrial fibrilasyon Mitral anulus kalsifikasyonu Atrial fibrilasyon (AF)- lone AF hariç AF olmaksızın mitral stenoz Sol atrium/atrium appendiksinde trombüs Sol atrial türbülans Taze miyokard infarktüsü (< 4 hafta) Atrial septal anevrizma Sol ventriküler trombüs Patent foramen ovale Dilate kardiyomiyopati Atrial flutter Akinetik sol ventrikül segmenti Lone AF Atrial miksoma Bioprostetik kalp kapakçığı İnfektif endokardit Hipokinetik sol ventrikül segmenti Miyokard inf. (>4 hafta <6 ay) Konjestif kalp yetmezliği Nonbakteriyel tromboendokardit 18

3-Laküner infarktlar: Tüm iskemik inmelerin %25 inden sorumludur. Büyük serebral arterlerin derin delici dallarının tıkanması sonucu beynin derin bölümlerinde veya beyin sapında oluşan küçük infarktlardır. Büyük çoğunluğu bazal ganglionlar, kapsula interna veya ponsta görülür. Lakünler asemptomatik olabilir veya kortikal bulgu, görme alanı defektleri ve bilinç kaybı yapmadan motor ve/veya duyusal belirtilerle giden tipik sendromlara yol açarlar. Klasik laküner sendromların (pür motor inme, pür sensorial inme, ataksik hemiparezi, dizartri beceriksiz el sendromu) yanında nöroradyolojik olarak 15mm den küçük, derin infarktların görülmesi ile tanı konur. Bazı olgularda görüntüleme yöntemleri negatif kalabilir (86). 4- Diğer belirlenebilir nedenler: İskemik inmelerin %5 inden azını oluşturan santral sinir sistemi vaskülitleri, disseksiyon, travma, mitokondrial hastalıklar, konjenital damar hastalıkları, CADASIL gibi hastalıklardır. 5- Nedeni belirlenemeyenler: Bazı yazarlar, infarktın büyük olasılıkla aterosklerotik lezyonlara bağlı olması gerektiği varsayımı ile nedeni belirlenemeyen olguları aterotrombotik infarkt grubuna dahil etmektedir. TOAST sınıflamasında ise yeterince incelenmeyen veya nedeni saptanamayan inmeler, ayrıca iki veya daha fazla nedenin içinde etyolojisi belirlenemeyen tüm olgular nedeni belirlenemeyenler kategorisinde yer almaktadır. 19

DİABETES MELLİTUS TANIM Diabetes Mellitus (DM); insulin hormon sekresyonunun ve/veya insulin etkisinin mutlak veya göreceli azlığı sonucu karbonhidrat, protein ve yağ metabolizmasında bozukluklara yol açan, kronik hiperglisemik bir grup metabolizma hastalığıdır. Diabetes mellitus klinik olarak polidipsi, polifaji, poliüri, pruritus, ağırlık kaybı gibi klasik belirtiler ve hastalığa spesifik retinopati, nöropati, nefropati gibi komplikasyonlar ile tanınabilir (91). Özellikle insüline bağımlı olmayan diyabet, bu belirtileri göstermeyebilir; bu durumda tanı kan ve idrar analizleri ile konur. İnsüline bağımlı diyabet ise klasik belirtiler ile hemen tanınır. DİABETES MELLİTUS UN TANI KRİTERLERİ 1979 da National Diabetes Data Group (NDDG), 1985 yılında WHO, 1998 yılında American Diabetes Association (ADA) ve European Diabetes Policy Group (EDPG) tarafından tanı göstergeleri gözden geçirilerek diyabet tanısında yeni kurallar getirilmiştir. Bunlara göre; 1- Günün herhangi bir saatinde ölçülen plazma kan glukozunun 200mg/dl (11,1mmol/L) olması ve diyabetin poliüri, polidipsi, kilo kaybı gibi major semptomlarının varlığı, 2- En az 8 saatlik açlığı takiben açlık kan glukozunun 126 mg/dl (7,0 mmol/l) olması, 3-75 gram glukoz ile yapılan OGTT ile ilk iki saat içinde herhangi bir değerin 200 mg/dl olması koşulları aranmaktadır (92). Açlık kan glukozu< 110 mg/dl normal, 110-126mg/dl ise bozulmuş açlık glukozu olarak değerlendirilir ve bu durumda OGTT ile 2. saat kan glukozuna 20

bakılır. Bu değerin 140 mg/dl den küçük olması normal, 140-200mg/dl arasında bozulmuş glukoz toleransı olarak yorumlanır (92). DİABETES MELLİTUS SINIFLAMASI Dünya Sağlık Örgütü (WHO) tarafından 1999 yılında önerilen sınıflandırmaya göre: 1- Tip 1 Diabetes Mellitus A. İmmün nedenli B. İdyopatik 2- Tip 2 Diabetes Mellitus A. Periferik insülin direnci ön planda B. İnsülin sekresyonu yetmezliği ön planda 3-Diğer spesifik diyabet tipleri 4-Gestasyonel Diabetes Mellitus (91). TİP I DİABETES MELLİTUS Tip I Diabetes mellitus, B hücre yıkımına sekonder olarak gelişen pankreastan salgılanan endojen insülin eksikliği veya yokluğu ile karakterizedir. Bu yüzden tedavide mutlaka insülin gereklidir (93). Genellikle otoimmün kaynaklı gelişen hastalık, çoğunlukla çocukluk çağı ve genç erişkin yaşlarda ortaya çıkar. Ancak erişkin yaşlarda da görülebilir (94). Tüm dünyada her yıl 50.000 yeni vakaya tip I DM tanısı konulmaktadır. Beyaz ırkta 20 yaş altındaki çocuk ve gençlerde yıllık tip I diyabet insidansı binde 1-3 civarındadır (95). Tip I Diabetes mellitus ta, pankreastaki tipik lezyonda diğer adacık hücre tipleri (A, D ve PP hücreleri) sağlam olmasına rağmen B hücrelerin selektif harabiyeti söz konusudur (96). Yakın zamana kadar akut başladığı düşünülen 21

semptomların, aslında beta hücrelerine yönelik otoimmun destrüksiyonun geliştiği uzun süreli preklinik dönemi takiben ortaya çıktığı anlaşılmıştır (97). Klinik semptomlar, ancak geç inflamatuar dönemin sonunda, sağlam beta hücre oranı %20 civarına indikten sonra başlar. Bu şekilde Tip I diyabetin uygun genetik bir zeminde, çevresel faktörlerin etkisi ile beta hücrelerine yönelik otoimmun destüksiyon sonucu ortaya çıktığı gösterilmiştir. Başlangıçta polidipsi, poliüri, kilo kaybı yakınmaları, bitkinlik veya ketoasidoz ilk bulgu olabilir. Beta hücre yedeği henüz yeterli olanlarda ketoasidoz olmayabilir. Hastalığın tanısı ilk kez konulduğunda hastalar zayıftır ve kural olarak kronik komplikasyonlar yoktur. Diyabet henüz başladığında insülinle yapılan intensif tedavi sonrası hiperglisemi, metabolik asidoz ve ketozun düzelmesi ile bir yıl veya daha fazla sürebilen, insülin gereksiniminin olmadığı bir dönem oluşur. Buna balayı dönemi adı verilir. Fakat bir süre sonra tekrar insüline gereksinim başlar ve hasta insüline bağımlı hale gelir. Daha sonra beta hücre yedeği giderek azalır ve klinik başlangıçtan 10 yıl sonra başlangıç yaşına bakmaksızın beta hücre harabiyeti tamamlanır (98). TİP II DİABETES MELLİTUS Tip 2 diyabet, tüm dünyada en sık rastlanan diyabet formudur. Hastalık ilk yıllarda genellikle asemptomatik olduğu için gelişmiş ülkelerde bile, bilinen diyabetlilerin, bilinmeyen diyabetlilere oranı 2/1 dir (99). Buna karşılık, bazı etnik gruplarda bilinen her diyabetliye karşılık bir farkına varılmamış diyabetli bulunduğu epidemiyolojik çalışmalar ile gösterilmiştir (100). WHO ve epidemiyoloji otoritelerinin 1993 ve 1995 yıllarında yapmış olduğu tahminlere dayanarak, gelişmekte olan toplumlar başta olmak üzere, dünyanın hemen her yanında Tip 2 diyabet epidemisinden bahsedilmeye başlanmıştır. Bu çalışmalara göre 100 milyon civarındaki diyabetli sayısının önümüzdeki 10 yılın sonunda 200 milyona ve 21. yüzyılın ilk çeyreğinde ise 300 milyona ulaşacağı beklenmektedir (101,102). 22

Tip 2 diyabet genel olarak orta yaş grubu ve yaşlıların hastalığıdır (103). Ancak son yıllarda bazı etnik gruplarda genç erişkin ve adelosan gruplarda da sıklığı artmaktadır (99,104). A.B.D. de yapılan çalışmalarda 20-74 yaş grubu toplumda diyabet prevalansı %6,6 bulunmuş ve bilinmeyen diyabet olgularının %50 civarında olduğu bildirilmiştir (105). Ülkemizde ise 1997-1998 yıllarında yapılan Türkiye Diyabet Epidemiyolojisi Çalışması (TÜDEP) e göre 20-80 yaş grubu diyabet sıklığı %7,2; IGT (Bozulmuş glukoz toleransı) sıklığı ise %6,7 olarak bulunmuştur (106). Diğer taraftan, yakın zamanda Kuzey Kıbrıs Türk Toplumu nda TÜDEP çalışması ile aynı yöntemin kullanıldığı çalışmada ise diyabet sıklığının %11,3; IGT sıklığının da %13,5 olduğu saptanmıştır (107). Her iki çalışmada da bilinmeyen (yeni) diyabet oranının %30 civarında olduğu gözlenmiştir (108). Heterojen bir hastalık olan insüline bağımlı olmayan diyabetin patogenezinden beta hücre fonksiyon bozukluğu, insülin direnci ve hepatik glukoz üretimi artışı gibi üç ana metabolik bozukluk sorumludur (109). Normal glukoz toleransından bozulmuş glukoz toleransına ve hafif NIDDM e geçildiğinde hiperinsülinemi oluşur. Açlık glukoz düzeyi 80mg/dl den 140mg/dl ye yükseldiğinde insülin düzeyi normal sağlıklı bireylere göre 2-2,5 kat artar. Açlık glukoz düzeyi 140mg/dl i geçtiğinde ise beta hücrelerinden insülin salgılanması daha fazla artamaz ve açlık hiperglisemisi arttıkça insülin salgılanması da kademeli olarak azalmaya başlar. İnsülin salgısının azalmaya başladığı bu sırada hepatik glukoz üretimi artmaya başlayarak açlık glisemisinin yükselmesine büyük katkıda bulunur. 250-300mg/dl arasındaki açlık glisemi düzeyinde ise insülin salgılanması ciddi olarak azalır. İnsülin direnci ile birlikte olsun veya olmasın eğer mutlak bir insülin eksikliği varsa NIDDM kaçınılmazdır. İnsülin direnci, normal konsantrasyondaki insülinin normalden daha az biyolojik yanıt oluşturması; başka bir anlatımla glukoz kullanımını uyarma etkisinin azalmasıdır. İnsülin direnci primer olabileceği gibi başlangıçta azalmış insülin salgılanmasına sekonder olarak gelişen bir hiperinsülinemiye bağlı da olabilir. Tip 2 diyabetin patogenezindeki üçüncü 23

ana metabolik bozukluk, artmış hepatik glukoz üretimidir. Bu artış açlık kan glukozunun artmasına yol açar. Hatta açlık hiperglisemisinin tamamının karaciğer glukoz yapımındaki artışa bağlı olduğu kabul edilmektedir (110). Diabetes mellituslu hastalarda doku ve organlarda biyokimyasal morfolojik ve fonksiyonel bir takım değişiklikler meydana gelir. Akut dönemde oluşan metabolik bozukluk yaşamı tehdit edecek düzeyde hatta fatal olabilir. Fakat bugün için asıl sorun uzun sürede oluşan, küçük ve büyük damarların hastalığıdır ki buna Kronik vasküler sendrom da denir. 1983 yılında başlayan Diyabet Kontrol ve Komplikasyonları Çalışması (DCCT) 1993 yılında bitirildi ve sonuçlarına göre Tip 1 diyabet hastalarında yoğun insülin tedavisi ile normal aralıklara olabildiğince yakın kan glukoz değerlerine ulaşılabilmesinin; diyabetik retinopati, nefropati ve nöropatinin ortaya çıkışını geciktirebileceği ve gelişiminin yavaşlatılabileceği ortaya konuldu (111). Bu konu ile ilgili bir diğer çalışma UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), Tip 2 diyabet için aynı sonuçları verdi. Diyabet, aterosklerotik hastalık ve özellikle koroner kalp hastalığı açısından yatkınlık oluşturan önemli bir faktördür. Diyabetiklerde iki cinsiyette ve bütün yaşlarda kardiyovasküler hastalık insidansı daha yüksektir; bu risk erkeklerde ortalama iki kat, kadınlarda ise üç kat fazladır (111,112,113). Koroner arter hastalığı, periferik damar hastalığı ve serebrovasküler hastalık gibi aterosklerotik komplikasyonlar, diyabet hastalarında en sık morbidite ve mortaliteye yol açan nedenlerdir. Diyabet hastalarında bu komplikasyonların riski, nondiyabetik hastalara oranla 2-4 kat daha yüksektir. Hipertansiyon, sigara kullanımı ve lipid anormallikleri, diyabetik ve nondiyabetik hastalardaki ateroskleroz riski üzerinde benzer rol oynamaktadır. Aterosklerozda rol oynayan diyabete özgü diğer faktörler arasında fibrinojen düzeylerinde artış, trombosit hiperagregasyonu, trombositlerin tromboksan üretiminde artış, lipoprotein glukolizasyonu ve proteinüri sayılabilir. Kan basıncı, total kolesterol/hdl kolesterol oranı, trigliseridler, VLDL kolesterolü, ürik asit, sol ventrikül hipertrofisi, hematokrit 24

ve kan fibrinojeni gibi öteki aterojenik risk faktörleri de, diyabetlilerde, diyabetli olmayanlara göre daha yüksek düzeydedir (114,115,116). Çeşitli araştırmaların verilerinin diabetes mellitus ile kronik kardiyovasküler hastalık oluşması arasındaki ilgiyi kesinleştirdiği bilinmektedir. Diabetes mellitus süresi ile diyabetik kardiyovasküler komplikasyon gelişimi genelde paralellik göstermektedir. Bu teori diyabetik makrovasküler olaylar için kesinlikle geçerli olmasına rağmen; diyabetik mikroanjiopatik bulgular (retinopati, nöropati) için çok anlamlı değildir. Mikroanjiopatik diyabetik komplikasyonların ortaya çıkmasının bazen diabetes mellitus veya glukoz tolerans bozukluğu gelişiminden önce olması, komplikasyonların diyabete eşlik eden farklı genetik özelliklere bağlı olduğunu düşündürür. Diyabetik kardiyovasküler komplikasyonların ana hatları diyabetik mikroanjiopati ve diyabetik makroanjiopatik değişimlerle izah edilir. Makroanjiopatik değişimler, diyabetik metabolik bozukluklarla hızlanmış ateroskleroz ve arterioskleroz tablosudur demek yanlış olmaz. Buna karşılık diyabetik mikroanjiopatik değişimler, genelde diyabete has ve tespit edildiğinde diyabet varlığını akla getiren patolojik damar bozukluklarıdır (112,114,117). Diabetes mellituslu bireylerde makrovasküler lezyonların sıklığı oldukça yüksektir. En önemli klinik belirtiler koroner yetersizliği, serebral iskemi veya inmedir. Bu tip klinik tablolar diyabetiklerde %65-70 oranında ölüm nedenidir. Diğer ölüm sebeplerinin başında hiperglisemik ve hipoglisemik komalar ve enfeksiyonlar gelmektedir. Framingham çalışmasında, aterosklerotik beyin inmeleri, diyabetli olanlarda, olmayanlara göre, erkeklerde 2,7; kadınlarda 3,8 kat daha fazla bulunmuştur (111,112,113,118). Ateroskleroz, muskuler arterlerin yavaş seyreden progresif bir hastalığıdır. Arteriel duvarın en iç tabakası, yağ depozitleri ve fibroz doku ile kalınlaşmıştır. En sık yerleştiği arterler; orta boyutlu muskuler arterler (koroner, karotis, baziler ve vertebral arterler) ve alt ekstremitelerin iliak ve 25

femoral arterleridir. Daha büyük arterler, örneğin aort da tutulabilir ve bu büyük arterlerdeki klinik sekel, genellikle anevrizmal dilatasyon ve ona bağlı etkilerdir (119). Ateroskleroza bağlı olarak gelişen makrovasküler komplikasyonlar diyabetik populasyondaki morbidite ve mortalitenin önemli kısmından sorumludur (120). Diyabetiklerde görülen ateroskleroz daha erken başlar ve daha ciddidir. Keen, tip I diyabetiklerde koroner, periferik ve serebrovasküler hastalık oranının normal populasyondan 4-8 kat daha fazla olduğunu bildirmiştir (121). Ayrıca diyabet, inme sonrası mortalite ve morbiditeyi de arttırmaktadır (122) DİABETES MELLİTUS UN KRONİK KOMPLİKASYONLARI 1-Mikrovasküler A. Göz Hastalıkları Retinopati(nonproliferatif, proliferatif) Makuler ödem B. Nöropati Sensoriel ve motor (mono ve polinöropati) Otonomik C. Nefropati 2-Makrovasküler A. Koroner arter hastalıkları B. Periferal vasküler hastalıklar C. Serebrovasküler hastalıklar 3-Diğerleri A. Gastrointestinal (Gastroparezi, diyare) B. Genitoüriner (Üropati, seksuel disfonksiyon) C. Dermatolojik D. İnfeksiyonlar E. Katarakt, glokom 26

Birçok epidemiyolojik çalışma diyabetin inme için en önemli risk faktörlerinden biri olduğunu göstermiştir. Diyabeti olan populasyonda inme riski, erkeklerde %18, kadınlarda %22 oranındadır (123). Yaşlı diyabetik hastalarda inme, malignensiden sonra 2. sıradaki ölüm nedenidir (124). Serebrovasküler hastalıklardan kaynaklanan tedavi maliyetlerinin %15 i diyabetle ilgilidir (125). Diyabet, genç yada yaşlı olsun bütün hasta gruplarında inme için aynı derecede etkili bir risk faktörüdür (126,127). İnme için olan geleneksel risk faktörleri, örneğin arteriel hipertansiyon, dislipidemi, atrial fibrilasyon, kalp yetmezliği ve myokard infarktüsü diyabetli hastalarda zaten daha sık bulunmaktadır (123,128). Tüm bu risk faktörleri elimine edilse dahi, inmeli hastada diyabetin mortalite ve morbidite riskini iki kat arttırdığı gösterilmiştir (129,130). Hipergliseminin de fatal yada fatal olmayan inme için belirgin bir risk faktörü olduğu gösterilmiştir (131-134). Açlık kan şekeri 13,4mmol/L ve HbA1 düzeyleri %10,7 nin üzerinde olan hastalarda, iyi bir metabolik kontrol olsa da inme riski iki kat artmıştır (135). Diyabetik retinopati ve albüminüri gibi komplikasyonlar, diyabetik hastalardaki inmede yüksek bir mortalite ile beraberdir (136). Retinopati bulunan diyabetik hastalarda iskemik inme geçirme riski 2,8 kat artmıştır (137). Diyabetik hastalarda iskemik inme riski artmakla beraber, hemorajik inme riskinde bir değişiklik saptanmamıştır (138). İskemik/hemorajik inme oranı normal populasyonda 5/1 iken, diyabetik populasyonda 11/1 olarak saptanmıştır (139). İskemik inmede diyabet prevalansı %26,1 iken, hemorajik inmede %11,9 olmaktadır (123). 5017 hasta ile yapılan bir çalışmada diyabetlilerin oranı, özellikle küçük damar serebrovasküler hastalığında yüksek bulunmuştur (%35,5) (140). Diyabeti olan hastalar daha yüksek bir hastanede kalma süresine, daha kötü bir morbiditeye, artmış nörolojik defisit oranına ve yüksek bir mortaliteye sahiptir (138,141,142,143). Birçok çalışma, diyabetli hastalarda inme mortalitesinin kadınlarda daha yüksek olduğunu göstermiştir; sadece bir çalışma erkeklerdeki mortaliteyi daha yüksek 27

bulmuştur (136). Diyabet, inmenin uzun süreli prognozunu da olumsuz etkiler. İnme başlangıcından bir hafta, bir ay veya üç aylık mortalite diyabetli hastalarda daha yüksektir (144). Bir yıllık mortalite diyabetik olgularda iki kat artmıştır (145). Diyabet, özellikle beyin sapı ve serebellar infarkt veya laküner infarkt gibi spesifik tip inmelerde kötü bir prognozla birliktedir (146,147). İlk çalışmalar, diyabet ve hemorajik inme (intraserebral veya subaraknoidal) veya transient iskemik atak (TIA) (148-150) prognozu arasında bir ilişki göstermese de; son çalışmalar, diyabetin intraserebral hemoraji, minor inme ve TIA da mortalitede bağımsız bir belirleyici olduğunu göstermiştir (151-154). Diyabet, ayrıca tekrarlayıcı serebrovasküler olaylar için de bir risk faktörüdür (123,135). Diyabetik inme hastalarındaki kötü prognozun sebebi tam olarak anlaşılmasa da atrial fibrilasyon, hipertansiyon, kalp yetmezliği ve myokard infarktüsü gibi risk faktörlerinin diyabetlilerdeki artmış prevalansı suçlanmıştır (123,128,155). HİPERGLİSEMİ VE BEYİN Akut hiperglisemi, beyin iskemisi ortaya çıktıktan sonraki nöron harabiyetini daha da arttırır (156-160). Hayvan çalışmalarındaki bazı göstergeler, irreversibl iskemi veya terminal arter iskemisinin hiperglisemi tarafından etkilenmediğine işaret etmektedir (158,161,162). Beyinde hiperglisemi harabiyetine en duyarlı bölge, iskemik merkezi çevreleyen iskemik penumbra alanıdır. İnme gelişimi boyunca iskemik penumbra, infarkt alanına dönüşebileceği gibi yaşayan bir doku olarak da gelişebilir (158,161,163,164). Hiperglisemi ile artmış serebral harabiyet arasındaki ana bağlantılardan biri, artmış glukoz konsantrasyonu ile doku asidozunun ve laktat seviyesinin artması gibi görünmektedir. Bu durum birkaç istisna dışında hemen bütün hayvan deneylerinde gösterilmiştir (164,165,166). Laktat artışı nöron, astrosit ve endotelial hücre harabiyetine neden olur (167). Parsons ve 28

arkadaşlarının çalışmaları, proton manyetik rezonans spektroskopi (MRS) ile laktat-kolin oranının belirlendiğini ve bunun da akut inme sonrası infarkt büyüklüğünü ve klinik iyileşmeyi belirlediğini göstermişlerdir. Daha sonraları aynı araştırmacılar bu yöntemle, glukoz yükselmesi ve laktat üretimi arasında pozitif bir korelasyon olduğunu ortaya koymuşlardır (168). Bu mekanizmalar ile hiperglisemi, riskli hipoperfüze dokunun infarkta doğru progresyonuna neden olmaktadır. Hayvan çalışmaları, hiperglisemi ile birlikte yan etkilere sebep olabilecek ara durumların da olabileceğini göstermiştir. Örneğin, hiperglisemi neokortekste ekstrasellüler glutamat birikimine sebep olmaktadır. Artmış glutamat seviyelerinin de nöronal harabiyet yapabileceği düşünülmektedir (169). Hiperglisemi, artmış glutamat aktivitesi ve artmış intrasellüler kalsiyum ile birlikte gelişen hücre ölümüne neden olmaktadır (170). Ayrıca hiperglisemi, DNA parçalanması, kan beyin bariyerinin harabiyeti, ciddi hipoperfüzyonda kalmış penumbra dokusunun daha hızlı repolarizasyonu, beta amiloid prekürsor protein artışı ve nöronal dokuda artmış superoksit seviyeleri ile birliktedir (171). Hiperglisemi ile kardiyovasküler hastalıkların prognozu arasındaki bağlantıyı açıklamak için öne sürülen birçok faktörün, hiperglisemi ile akut serebrovasküler hastalık prognozu arasındaki ilişkiye de katkıda bulunması olasıdır. Spesifik olarak hiperglisemiye tabi tutulan beyin iskemi modellerinde hidroksil serbest radikaller artmakta; bu da doku harabiyeti ile pozitif korelasyon göstermektedir (172). Antioksidanlar bu şekilde nöroprotektif etkiye sahiptir (173). Artmış glukoz seviyeleri, nitrik oksid üretiminin baskılanması ile bağlantılı olup, IL-6 mrna da artış, serebral kan akımında azalma ve vasküler endotelial harabiyete neden olmaktadır (174). 29

MATERYAL VE METOD Bu çalışmada Sağlık Bakanlığı Okmeydanı Eğitim ve Araştırma Hastanesi Nöroloji Kliniğine 1 Şubat 2005 ile 31 Mayıs 2005 tarihleri arasında, ardışık olarak iskemik inme tanısı ile yatırılarak izlenen 110 hasta prospektif olarak incelendi. İnme başlangıcından itibaren 24 saat içerisinde başvuran ve bilgisayarlı beyin tomografisi (BBT) ile iskemik inme tanısı doğrulanmış hastalar çalışmaya alındı. Yaşları 36 ile 87 arasında değişen (ortalama 67.31±11.08 ) 47 kadın ve 63 erkek hasta mevcuttu. Antihipertansif tedavi, glukoz düşürücü tedavi, antibiyotikler ve diğer ilaçlar klinik endikasyon bulunduğu durumlarda kullanıldılar. Steroidler, glukoz preparatları ve dekstroz içeren sıvılar kullanılmadı. Normal HbA1c düzeyine sahip ve diabetes mellitus öyküsü bulunmayan hastalar glukoz düşürücü tedavi almadılar. Bütün hastaların taburcu olduktan sonra 1. ayda kontrol muayeneleri yapıldı. Aşağıdaki iskemik inme risk faktörleri değerlendirildi. 1-Hipertansiyon: İnme geçirmeden önce hipertansif olduğu bilinenler 2-Kardiyak risk faktörleri: İskemik kalp hastalığı, atrial fibrilasyon ve diğer disritmiler 3-Geçici iskemik atak öyküsü 4-Sigara alışkanlığı: Halen kullanan yada son birkaç yıl içinde bırakmış kronik içiciler. 5-Alkol alışkanlığı: Kronik alkol kullanıcıları ve aşırı miktarda alkol alan sosyal içiciler. 6-Obezite: Vücut ağırlık indeksi > 30 kg/m 2 olanlar Hastalarda nörolojik defisit varlığı NIHS Skalası (National Institutes of Health Stroke Scale) (175) ile başvuru esnasında ve 7. günde değerlendirildi. İyileşme ölçümleri ise 30. günde, mortalitenin bütün sebeplerini içerecek şekilde ve günlük yaşam aktiviteleri performansını ölçen Barthel indeksi (176) esas alınarak saptandı. İlk kranial BT tetkiki nörolojik defisite sebep 30

olabilecek diğer nedenleri ekarte etmek için hemen başvuru esnasında çekildi. İnfarkt volümünün ölçülmesi 3.-14. günler arasında çekilen kranial BT ler esas alınarak gerçekleştirildi. İnfarkt boyutları 1-Büyük: Semptomatik lezyonun en büyük çapı > 15mm, 2-Küçük: Semptomatik lezyonun en büyük çapı <15mm veya kranial BT de görülemiyorsa, şeklinde değerlendirildi. Kan glukoz seviyeleri tüm hastalarda hemen başvuru esnasında ve 1.,2.,3.,5., ve 7. günlerde en az 8 saatlik açlık sonrası geceyi takiben hızlandırılmış otomatik analizatörle ölçüldü. Serum HbA1c ölçümü 1. günde, turbidimerik immmunoinhibisyon metodu kullanılarak ölçüldü (Synchron LX, Beckman Coulter, CA, USA). Diğer biyokimyasal analizler ve lipid profili enzimatik metod kullanılarak otoanalizatör yardımı ile ölçüldü (Thermo Electron, CA, USA). Fibrinojen düzeyi 1. günde Clauss metodu ile enzimatik yolla ölçüldü (Amax, Trinity Biotech, MO, USA). Diabetes mellitus tanısı, yeni diyabet tanı kriterleri (177) ile konuldu. Geçici hiperglisemi tanımı, diyabet öyküsü olmayan ve normal HbA1c düzeyine sahip hastalarda başvuru esnasında herhangi bir ölçümde glukoz konsantrasyonunun 140mg/dl üzerinde olması veya başvuru gününden sonraki günlerde ölçülen açlık kan glukoz değerinin 110mg/dl üzerinde olması şeklinde tanımlandı. Normoglisemi tanımı ise, diyabet öyküsü olmayan, normal HbA1c düzeyine sahip ve kan glukoz düzeyi başvuru esnasında 140mg/dl nin altında ve takip eden ölçümlerde açlık kan glukoz düzeyi 110mg/dl nin altında tespit edilen hastalar için kullanıldı. HbA1c nin normal değeri %4,6- %6,2 olarak belirlendi. Yukarıda belirtilen kriterlere bakılarak hastalar 3 gruba ayrıldı: Diyabetikler (A), geçici hiperglisemikler (B) ve normoglisemikler (C). Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için SPSS (Statistical Package for Social Sciences) for Windows 10.0 proramı kullanıldı. Çalışma verileri değerlendirilirken tanımlayıcı istatistiksel metodların (Ortalama, Standart sapma) yanısıra niceliksel verilerin karşılaştırılmasında, normal dağılım gösteren parametrelerin gruplar arası 31