Serum 25 (OH)D düzeyi için öneriler İntoksikasyon riski Vit D Yeterli Vit D Yetersizliği Vit D Eksikliği >150 ng/ml 30 ng/ml( 75 nmol/l) 21-29 ng/ml 20 ng/ml ( 50 nmol/l) < 11 ng/ml(aap ve IOM,1997) Holick MF, Am J Clin Nutr,2008
Lokal 1- Hydroxylase(CYP27B) Aktivitesi Gösteren Dokular Böbrek Paratiroid bez Beyin, kolon, meme, prostat dokusu Solunum yolu epitel hücresi Monosit,Makrofaj Dendritik hücre Handsdottir S, J Immunol, 2008
Aktif Vit D İskelet Sistemi Dışı Etkileri Hücre diferansiyasyon ve proliferasyon kontrolü Renin regülasyonu Doğal Bağışıklık İmmün Modülasyon
Vitamin D ve İmmun Sistem 1988 yılında VDR klonlanmış ve Nükleer Reseptör ailesinin bir üyesi olduğu gösterilmiştir. VDR insan vücudunda periferal kan mononükleer hücreler ve aktive T hücreleri de içeren çok çeşitli hücre ve dokularda lokalizedir.
Doğal immunite Monositlerde VitD nin TLR2-4 ekspresyonunu azalttığı gösterilmiştir. VitD nin antimikrobiyal fonksiyonlarından sorumlu olan peptid hcap-18 nötrofillerde, alveolar makrofajlarda, keratinositlerde bulunur. hcap-18 gen promoter bölgesi VDRE içerir, kalsitriol çeşitli hücre dizelerinde bunun ekpresyonunu arttırır.
Sitokinler ve T hücreler üzerine etkileri Aktif olan ve olmayan CD4 + T lenfositlerinin VDRs eksprese ettiklerini gösterdiler. Ayrıca 1-25 (OH) 2 vitd nin Th1 ve Th2 nin proliferasyonunu, IFN-gama, IL-5, IL-2 üretimini azalttığı, IL-4 üretimini ise arttırdığı gösterilmiştir. Science 1984:221 (4656):1438-40 Pikomolar konsantrasyonda VitD nin IL-2 aktivitesini azalttığı ve mitojenle aktive edilen lenfositlerin proliferasyonunu azalttığı gösterilmiştir. J Cell Biochem 2003:89(5):922-33.
Sitokinler ve T hücreler üzerine etkileri VDR knockout (KO) fareler ile wild tip olan fareler karşılaştırıldığında KO farelerde daha fazla IFN-gama üretildiği, IL-2, IL-4, IL-5 in üretiminde azalma olduğu gösterilmiştir. Bir başka çalışmada vitd nin IFN-gama üretimini inhibe ettiği IL-4, IL-5,IL-10 üretimini ise arttırdığı gösterilmiştir. Bu çalışmalarda VitDnin Th1 yanıtı süprese ederken Th2 yanıtı arttırdığı ileri sürülmektedir. Mol Endocrinol. 2003:17(12);2386-92 J Immunol 2001:167(9):4974-80
Sitokinler ve T hücreler üzerine etkileri VitD nin Th2 yanıtta inhibitör rol oynadığını gösteren çalışmalarda vardır. murin modelinde pulmoner eozinofilik infiltrasyon oluşturulmuş allerjenin indüklediği T hücre proliferasyonu VitD ile erken dönemde desteklendiğinde BAL ve akciğer dokusunda eozinofil göçünde azalma ve IL-5 düzeylerinde düşme saptanmıştır. Pediatr Res 2002;52(1):12 8.
İnsan kord hücre kültüründe yapılan bir başka çalışmada naive CD4 + Th hücrelerine 1-25 (OH) 2 vitd nin eklenmesi ile IL-4 tarafından indüklenen IL-4, IL-13 düzeyinde ve IL-12 nin indüklediği IFN-Gama üzerine inhibitör etki yaptığı gösterilmiştir. J Allergy Clin Immunol 2003;112(3):585 92
VitD, DC antijen sunan moleküllerin yüzey gösterimini azaltmıştır (CD1a ve MHC klas-ii ve ko stimülatör moleküller CD40, CD80, CD86). Bu durum maturasyon yetersizliğine neden olur. Pro-inflamatuar sitokin IL-12 nin üretimi azalmıştır, anti-inflamatuar sitokin IL-10 nun üretimi artmıştır. Handb. Exp. Pharmacol 2009:188;251-273
Kalsitrolle işlem gören DCler T hücreleri uyarmayabilir, böylece cevapsızlığa neden olur. Ayrıca süpresif etkili CD4+ FoxP3+Treg lerin indüksiyonuna neden olur Blood 2005:106(10):3490-3497
VitD nin Th hücreler üzerindeki etkisinin Th1 fonksiyonu baskılama ya da Th2 yi arttırma yönünde olup olmadığı çok açık değildir. Treg ler üzerinde de etkili gözükmektedir. Bu değişken sonuçların nedeni, alınan VitD miktarı, bazal VitD düzeyi, maruziyetin zamanıyla ilişkili olabilir. Immunol Allergy Clin N Am 2010: 30:397-409.
Bir çok hücrede VDR varlığının saptanması ve VitD eksikliğinin yaygınlığı nedeni ile vitd nin iskelet dışı etkilerine dikkat çekildi. Bu hastalıklar; Kanser, enfeksiyonlar, immun kaynaklı hastalıklar (MS, insulin bağımlı DM, astım)
Vitamin D ve Allerji Alerjik hastalıkların artışından VitD mi sorumlu? VitD eksikliği nedeni ile mi allerjik hastalıklar artıyor? Allergy 1999;54:757-759. JAllergy Clin ImmunoL 2007:120;1031-1035.
Astım gelişimini önler mi? İn utero ve yaşamın erken döneminde vitd eksikliği astım riskinde artışla birliktedir. Doğum kohort çalışması ; maternal vitd alımı ile çocukluk çağında 3 yaşında vizing ve astım arasında ters ilişki saptanmış. Camargo CA;Am J Clin Nutr 2007:85:788-95 Yeni Zelenda doğum kohort çalışması kord kanı 25(OH)vitD düzeyi ile 5 yaşında astım çıkma insidansı arasında fark saptanmamış. Camargo CA; Am J Respir Crit Care 2008:177;A993
İnfant döneminde düzenli yüksek doz ( 2000IU) vitd alımı 31 yaşında AD ve astım insidansında artışa eşlik ediyor. Hypponene E, AnnNY Acad Sci 2004;1037:84-95. Yüksek serum maternal vitd 9 aylıkta egzemada artışa ve 9 yaşında astımda artışa eşlik ediyor. Gale CR,Eur J Clin Nutr 2008;62;68-77
Astımın fenotipik özelliklerine etkili mi? Hava yolu duyarlılığı Akciğer fonksiyon testleri Tedaviye yanıt Atak riski
100 ASTIMLI ÇOCUK hastaların %47 sinde serum vitd düzeyi yetersiz VitD düzeyi ile kullanılan total steroid dozu ve IgE arasında ters yönde ilişki FEV1 ve FEV1/FVC arasında ise pozitif bir ilişki olduğu gösterilmiştir. 54 ERİŞKİN ASTIMLI HASTA J Allergy Clin Immunol. 2010:125:995-1000. VitD düzeyi arttıkca FEV1 de artış,ahr azalma, GC yanıtında artış saptanmıştır. Am J Respir Crit Care Med 2010; 181:699-704.
DOĞUM KOHORT ÇALIŞMASI 7288 KİŞİDE IgE düzeyi ile vitd arasında lineer olmayan bir ilişki saptanmış, IgE düzeyleri çok düşük olanlarda ve yüksek olanlarda VitD düzeyinin düşük olduğu saptanmıştır (eşik etkisi) Allergy 2009:64:613-620. Costa Rika 616 hasta 6-14 yaş %28 vitd düzeyi yetersiz VitD de görülen her Log10 luk artış ile hastaneye başvuru oranı, antiinflamatuar ilaç kullanımı arasında, total eozinofil ve IgE düzeyi arasında negatif yönde bir ilişki saptanmış. Am J Respir Crit Care Med 2009:179:765-771.
VitD yetersizliği ve astım arasında orta düzeyde bir ilişki olduğunu ve bununda hayatın erken döneminde geçirilen respiratuar enfeksiyonlarda artış yoluyla olabileceğini ileri sürmüşlerdir. NHANES verilerinde VitD düzeyi düşük olanlarda USYE daha sık olarak saptanmış, astımlılar da ise bu ilişki daha belirgin bulunmuştur. Current Allergy and Asthma Reports 2009:9;81-87 Arch Intern Med. 2009 Feb 23;169(4):384-90.
CAMP (Chilhood Asthma Management Program) 1024 orta-ağır astımlı Kuzey Amerikalı çocuk %35 inde VitD düzeyi yetersiz düşük olanların 4 yıllık izlem periyodunda acile başvuru sıklığının daha fazla J Allergy Clin Immunol 2010;126:52-8.
Astımlı kişiler solunum yolu enfeksiyonlarının alt düzeye inmesine, uzamasına ve ağır seyretmesine daha yatkın, VitD nin doğal immunitedeki rolü duyarlı kişilerde astım atakları ve enfeksiyonlara yatkınlığı açıklayabilir. VitD nin solunum yolu enfeksiyonlarını azaltarak hem astımın başlamasına hem de atakları üzerine etkili olabileceği ileri sürülmektedir.
Tedavide VitD nin Rolü Var mı? Steroidlerin antiinflamatuar mekanizmalarında rol oynayan bir yolakta bulunan Mitojen aktive protein (MAPK) aktivitesini vitd nin arttırdığı saptanmıştır. J Allergy Clin Immunol 2009;123(2):121
VitD 30ng/ml, GC kullanan çocuklarda astım atakları daha az saptanmış.» Am J Respir Crit Care Med 2009:179:765-771 SR ASTMATİK HASTALARDA CD4 + T lenfositlerinde dexametazon + VitD eklenmesinin IL-10 salınımını arttırdığı saptanmıştır.» J Clin Invest 2006; 116(1): 146 55.
PBMNC den hazırlanan kültür ortamına dexametazon+1,25(oh) 2 D eklenmesi MAPK-1 ve IL-10 mrna da tek Dexametazon verilmesine göre daha belirgin artış saptanmıştır. T hücre populasyonunda önemli oranda doza bağlı süpresyon gözlenmiştir.» J Allergy Clin Immunol. 2010:125:995-1000
Effektör immun yanıt kontrolü VĠTAMĠN D Regulatuar immun yanıtın artırılması DOĞAL immun yanıtın harekete geçirilmesi APC CD4+hücre APC CD4+hücre Doğal immun hücreler ve respiratuvar epitel TLR2-4, MHCI-II CD80,86 IL-12 IL-2, IFNδ IL-4,5, IL-13, IL-17 IL-10 IL-10 FOXP3 KATHELİSİDİN DEFENSİN AC SAĞLIĞININ KORUNMASI
Anaflakside VitD ABD nin kuzeyinde Epipen Kullanma oranı daha yüksek Neden? Yüksek enlem bölgesinde yaşayanların güneş ışığına maruziyeti az, bu da VitD düzeyini düşürmekte. Melanoma insidansında da Epipen kullanımı ile ters orantılı olarak bulunmuştur. J Allergy Clin Immunol 2007;120:128-130.
VDR yok edilen ile edilmeyen fareler KO farelerde IFN-δ daha fazla IL-2, IL-4, IL-5 in üretiminde azalma VitD nin IFN-δ üretimini inhibe ettiği IL-4, IL-5,IL-10 üretiminde artma Bu çalışmalarda VitDnin Th1 yanıtı süprese ederken Th2 yanıtı arttırdığı ileri sürülmektedir. Mol Endocrinol. 2003:17(12);2386-92 J Immunol 2001:167(9):4974-80.
VitD nin Th2 yanıtta inhibitör rol oynar Murin modelinde allerjenin indüklediği pulmoner eozinofilik infiltrasyon oluşturulmuş T hücre proliferasyonu VitD ile erken dönemde desteklendiğinde BAL ve akciğer dokusunda eozinofil göçünde azalma ve IL-5 düzeylerinde düşme saptanmıştır. Pediatr Res 2002;52(1):12 8.
Gıda Allerjisi VitD eksikliği İmmun toleransı baskılayarak, İnfeksiyonlara yatkınlığı arttırarak, Gastrointestinal traktusta mukozal yüzeyde mikrobial yapıyı değiştirerek etkili olabilir. J Allergy Clin Immunol 2010;126:217-22
Atopik dermatit AD hastalarda AMP lerin düşük olması bakteriyal ve viral enfeksiyonlara duyarlılığını arttırır. VitD kathelisidin düzeylerini arttırarak etkili olabilir. Dermatologic Therapy 2010:23;13-22.
14 AD, 14 normal 4000U/g (3 hafta) vitd3 Kathelisidin düzeylerinde AD lilerde 6 kat artış Keratinositlerde bulunan CYP27B1 enzimi yaralanma ve enfeksiyonlarda artar. Yeterli substrat varlığında keratonistler lokal 1,25(OH) 2 vitd yaparak kathelisidin düzeyini arttırmaktadırlar J Allergy Clin Immunol 2008; 122(4):828-831
Vitamin D doğal immun yanıtı arttırarak solunum yolu infeksiyonlarına karşı koruyucu rol oynayabilir. Bu mekanizmada Kathelisidin önemli rol oynamaktadır. Ayrıca Th1-Th2 ayarında kritik rol oynayan Treg hücre aktivitesini ve IL-10 salınımını düzenler.
SONUÇ Gelecek çalışmalarda otoimmun hastalıklar, astım ve allerjik hastalıkların önlenmesinde ya da kontrolünün sağlanmasında vitd nin gelişimin hangi basamaklarında, ne kadar dozda ve ne kadar süre verileceği açıklığa kavuşturulacaktır.