Endometriozisin Oluş Mekanizması, Belirtileri ve Tanısı Doç. Dr. Mete Gürol UĞUR Gaziantep Üniversitesi, Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum AD
ENDOMETRİOSİS TANIM Uterin kavite dışında fonksiyonel endometrial dokunun (bez ve stromanın) varlığı Sık görülen Benign Östrojen bağımlı Progesterona dirençli Kronik, inflamatuar hastalık Eskenazi 1998 Mismer 2003 Kennedy 2005
EPİDEMİYOLOJİ Genel popülasyondaki prevalansı? Reprodüktif çağdaki kadınlarda tahmini prevalans % 3 10 Tüm dünyada > 100 milyon kadın Tanıda ortalama yaş 25 35 Pelvik ağrısı olan kadınlarda % 50 70 İnfertilitesi olan kadınlarda % 30 50 Bulun 2009 Giudice 2004 Mismer 2004
RİSK RİSKİ ARTTIRANLAR Aile öyküsü Nulliparite Erken menarş (<10 yaş) / geç menopoz Kısa menstrüel sikluslar Uzamış mensler Müllerian anomaliler Uzun boy, ince vücut yapısı, düşük VKİ Beyaz ve asya ırkları İn utero DES maruziyeti RİSKİ AZALTANLAR Multiparite (>3) Uzamış laktasyon dönemleri (>23 ay) Geç menarş (>14 yaş) Hispanikler ve siyahi ırk Sigara Mismer 2004 Treloar 2010
Endometriosis olan kadınlarda daha sık olan bulgular: Kızıl saç? Çil Güneş maruziyetine karşı cilt hassasiyeti Displastik nevüsler Somigliana 2010 Kvaskoff 2009 Mismer 2006
PATOGENEZ Tam olarak bilinmemekte Tüm endometriosis olgularını açıklayan tek mekanizma yok
TEORİLER Retrograd menstruasyon/implantasyon Kölomik metaplazi ve indüksiyon Vasküler disseminasyon İmmün disfonksiyon Genetik faktörler Çevresel faktörler
Retrograd menstruasyon/implantasyon Menstrüasyonda dökülen endometrial hücrelerin fallop tüplerinden periton boşluğu ve pelvik yapılara ulaşması (retrograd menstrüasyon) ve implantasyon Sampson, 1921 Cerrahi skarlarda (epizyotomi, laparotomi) gelişen endometriozis (İatrojenik transplantasyon)
Endometriosis sadece menstrüasyon olan türlerde (insan ve diğer primatlarda) Obstrüktif müllerian anomali varlığında endometriosis insidansı daha yüksek D Hooghe 2002 Olive 1987 Fakat tüm kadınlarda retrograd mens +? % 10 unda endometriozis gelişir Endometriosis gelişimi için ilave faktörler gerekli Moleküler defektler ve/veya immün disfonksiyon
Kölomik metaplazi ve indüksiyon Meyer, 1903 Kölomik (peritoneal) kavite epitelinde multipotent hücrelerin endometriuma benzer hücrelere farklılanması Spontan Menstrüel akım veya başka uyaranla (indüksiyon teorisi) Premenarştaki endometriozis Plevral pulmoner, ekstremitelerde, üriner ve GİS, inguinal kanal, umblikusta Yüksek doz östrojen alan erkekler
Vasküler disseminasyon (hystero adenosis metastatica) Endometrial hücre/dokuların veya Dolaşımdaki kök hücrelerin lenfatikler veya kan damarları yoluyla dağılması Nadir ekstrapelvik lezyonların açıklanmasında (akciğer, beyin) Halban 1924 Javert 1949 Sasson 2008
İmmün disfonksiyon Endometrial dokular immün/inflamatuar Artmış ektopik yanıtlarla elimine edilmekten kaçarlar hücre sağkalımı Yetersiz hücresel immünite anormal lokasyonlardaki endometrial dokunun farkedilmesinde yetersiz NK hücre aktivitesi azalarak otolog endometrium üzerinde daha az sitotoksik etki Periton boşluğu ve ektopik yerleşimli endometriumda daha fazla; Lökosit ve makrofaj konsantrasyonu Sitokin (ör. IL 1, 6 ve 8; TNFler, RANTES) ve büyüme faktörleri salınımı İmplantların proliferasyonu Yeni kapiller oluşumuna (ör. VEGF) Dmowski 1994 Van Langerdockt 2002 Bulun 2009
Normal vs Endometriotik Endometrium Endometriozisli kadınlarda ektopik endometriumda ve ötopik endometriumda (daha hafif) fonksiyonel anormallikler (SF 1 ve ER B promoter hipometilasyonuna bağlı) Artmış lokal östrojen üretimi Artmış alfa ve beta östrojen reseptörleri COX 2 upregülasyonu, yüksek lokal prostaglandin ve sitokin Azalmış progesteron reseptörleri ve progesteron etkisine direnç Apoptoza direnç İnflamasyon Yetersiz diferansiasyon Endometriozisteki endometriuma özgü bu anormalliklere bağlı hücre sağkalımı, ektopik implantasyon, proliferasyon ve kronik inflamasyon
via CPP19A1
ENFLAMASYON NÖRONAL REJENERASYON
Genetik faktörler Genetik faktörler muhtemelen bireyin endometriosise yatkınlığını etkilemekte Multifaktöryel poligenik kalıtım
Genetik faktörler Ailevi yatkınlık bilinmektedir 1 0 yakınında endometriozis olanlarda genel topluma göre risk x 7 kat daha fazla (%7 vs %1) İkizlerde konkordans Simpson 1980 Campbell 2001 Nyholt 2012
Genetik faktörler 17 nci kromozomda artmış anöploidi ve LoH (Loss of Heterogenity) p53 ve TOB1 (tümor süpresyon genlerinde azalma) C ERBB2 artması (protoonkogen) Wilms tümör 1 transkripsiyon faktörü (WT1) ERα da Pvu2 polimorfizmindeki homozigotizm endometriozislilerde az PROGIN ler (Progesteron Reseptör Varyantı) ERβ 80 kat fazla PR B 48 kat az eksprese ediliyor HOXA10 hipometilasyonlu Azalmış Oksidatif stress genleri Azalmış WNT (Wingless related integrated site) Azalmış MAP (Mitojen aktive edilmiş protein) kinaz Azalmış Glikodelin mrna ekspresyonu Artmış EGR 1 (Early Growth Response) IL 1β > TOB1 supresyonu (tumor supressor gen) (normalde etkilenmez) Simpson 1980 Campbell 2001 Nyholt 2012
Genetik faktörler Çeşitli genetik polimorfizmler tanımlanmış fakat hastalık oluşumundaki rolleri? Günümüzde genetik çalışmaların endometriosis tanısı ve yönetiminde klinik rolü henüz yok Simpson 1980 Campbell 2001 Nyholt 2012
Nezhat 2015
Çevresel faktörler Ağır alkol tüketimi Kafein Kırmızı et, trans yağlar tüketimi Düzenli egzersiz Meyve, yeşil sebze, omega 3 uzun zincirli yağ asitleri
Hormonal olarak aktif kimyasallar (örn. dioksinler vd kimyasallar) hormon etkilerini taklit edebilir veya endokrin ve immün sistemlerde disfonksiyonlara yol açabilir Endüstrileşmiş ülkelerde puberte başlangıç yaşı küçülüyor
Çevresel faktörler Endokrin bozucu kimyasallar çevrede, gıdalarda, su kaynaklarında mevcut Etkileşimle hormon biyosentezi, metabolizmasında değişiklik ve anormal etkiler
Çevresel faktörler Endokrin bozucu kimyasallar geniş bir grup: Pestisitler (metoksiklor, klorpiriföz, DDT) Endüstriyel çözücüler / lubrikanlar Yan ürünler [poliklorine bifeniller (PCBs), polibromine bifeniller (PBBs), dioksinler] Plastikler [bisfenol A (BPA)] Plastikleştiriciler (fitalatlar) Fungisitler (vinklozolin) İlaçlar [diethylstilbestrol (DES)] Endometriozis ile ilişkisine dair giderek artan kanıt
Çevresel faktörler Fetal dişi pelvik organlarını oluşturacak öncül hücrelere in utero spesifik maruziyetlere bağlı genetik, epigenetik, moleküler veya immünolojik değişikliklerin rolü?
NE YAPILABİLİR? Plastik kod 7 az kullan Suyu cam şişede alevde su filtresi İşlenmiş gıdayı kısıtla, kendi meyve sebzeni üret Herbisit, pestisit, gübre, taze transportsuz Alışverişte pl torba, duşta pvc perde, poşet çay Çamaşır, bulaşık, temizlik sıvıları
ENDOMETRİOZİS TANISI Patogenezinin anlaşılmasındaki önemli gelişmelere rağmen tanıda laparoskopiye alternatif güvenilir noninvazif alternatif yok Klasik olarak definitif tanı L/S ve lezyonun histolojik değerlendirmesi ile (altın standart) İlk belirtiden tanıya (cerrahi) dek geçen süre 8 11 yıl
BELİRTİLER Klasik bulgular Dismenore Pelvik ağrı Disparoni ± İnfertilite Diğer bulgular (Örn. siklik bağırsak veya mesane bulguları) Tek belirti veya kombinasyonları Asemptomatik de olabilir İnsidental olarak görüntülemede endometrioma Başka bir endikasyonla yapılan cerrahide endometriotik lezyon
940 endometriosisi olan kadında Dismenore..% 79 Pelvik ağrı.% 69 Disparoni..% 45 Bağırsak değişiklikleri (kabızlık, diare).% 36 Bağırsak ağrısı..% 29 Sinaii 2008 İnfertilite %
Dismenore ve Pelvik Ağrı Yeni ortaya çıkan, progresif veya ciddi boyutta Dismenore Menstrüel akımdan tipik olarak 1 veya 2 gün önce, mens boyunca ve bazen sonrasındaki günlerde Ağrı yaygın, pelviste derin yerleşimli, künt, bele veya uyluğayayılabilen veya rektal basınçla, bulantıyla ve epizodik diare ile birliktelik Dismenorenin başlangıcı genellikle menarştan birkaç yılsonra Pelvik ağrı tipik olarak kroniktir Keskin veya künt Belirli bir lokalizasyonda veya yaygın Endometriosisin evresi ile belirtilerin varlığı veya şiddeti arasında korelasyon YOKTUR
Disparoni Tipik olarak derin penetrasyonda İntroitus veya vajinaya kısıtlı yüzeyel ağrıdan ziyade Mens öncesi en şiddetli Ciddi derin disparoni ve diskezi DİE e işaret eder Posterior douglas ve rektovajinal septum tutulumu DİE de ağrının şiddeti ile hastalığın derinliği ve hacmi ilişkili Chapron 2005
Diğer Sistemlerde Belirtiler Belirtiler tipik olarak menstrüasyonla ilişkili Üriner traktusta tutulum Asemptomatik İdrar sıklığı, urgency, mikturisyonda suprapubik ağrı veya üriner retansiyon Üreteral endometriozis asemptomatik veya kolik tarzı yan ağrısı, gross hematüri Bağırsak belirtileri diare, kabızlık, diskezi ve bağırsaklarda kramp DİE varlığında disparoni ve diskezi ve diğer belirtilerin yanısıra nadiren rektal kanama Torasik endometriozis En sık göğüs ağrısı Berlanda 2009 Ballard 2010
Tüm çalışmalar retrospektif Endometriozis varlığı için belirtilerin hiçbirinin prediktif değeri yok
FİZİK MUAYENE Pelvik muayene Tanısal sensitivite menstrüasyonda en yüksek Rektovajinal muayene önerilir Rektovajinal septum, sakrouterin ligamentler ve posterior douglas Anormal bulgu saptanamayabilir Altın standart olan cerrahi tanıya göre sensitivitesi, spesifitesi ve prediktif değeri oldukça düşük Koninckx 1996 Spaczynski 2003
FİZİK MUAYENE Pelvik muayenede en sık bulgu vajen arka forniksinde hassasiyet ve sakrouterin ligamentte kalınlaşma, endurasyon ve nodülarite Serviksin laterale yer değiştirmesi Uterusun hareketleri ile ağrı Adneksal hassas, fikse kitle Retrovert pozisyonda fikse uterus Nadiren pelvik muayenede serviks veya vajinal mukozada endometriotik lezyon saptanabilir Matorras 1996
LABORATUAR Tanı konulması amacıyla klinikte faydalı olabilecek bir laboratuar testi yok
LABORATUAR CA 125: Tarama testi olarak yeterli sensitivitesi yok Endometrioziste sıklıkla yüksek (> 35 U/ml) >35 U/ml için PPV 0.58, NPV 0.96 CA 125 endometriozis için hassas bir belirteç değil ve en iyi korelasyon ileri evre (evre III veya IV) hastalıkta Preoperatif yüksek CA 125 değeri varsa dens pelvik yapışıklıklara bağlı artan bağırsak hasarı riski nedeniyle preoperatif bağırsak hazırlığı öngörüsü? Overin epitelyal karsinomu, myomlar, adenomyosis, akut PID, GİS hastalıkları, menstrüasyon, gebelik, FM vb Mol 1998 Cheng 2002
GÖRÜNTÜLEME YÖNTEMLERI İlk basamak transvajinal USG Ovaryan endometriomalar Sensitivite: %90 Spesifite %100 Yüzeyel implantlar veya pelvik yapışıklıkları görüntülemek mümkün olamamakta DİE şüphesinde rektovajinal sakrouterin ligament veya mesane nodülü izlenebilir Transvajinal veya transrektal USG Dunselman 2014 Holland 2010
GÖRÜNTÜLEME YÖNTEMLERI İlk basamak transvajinal USG Ovaryan endometriomalar Sensitivite: %90 Spesifite %100 Yüzeyel implantlar veya pelvik yapışıklıkları görüntülemek mümkün olamamakta DİE şüphesinde rektovajinal sakrouterin ligament veya mesane nodülü izlenebilir Transvajinal veya transrektal USG Dunselman 2014 Holland 2010
GÖRÜNTÜLEME YÖNTEMLERI MRG implantları değerlendirmede USG den üstün Yine de cerrahide saptanan lezyonların sadece %30 40 ı Akut kanama dejenere kan arasında ayrım Genellikle USG ve bekleme ile ayrım
CERRAHİ TANI L/S için menstrüel siklusta optimal zamanlama belirsiz Hormonal tedavi sırasında veya tedavi sonrası ilk 3 ayda lezyonlar regrese olmuşken uygulandığında tanı Kaliteli L/S için sistematik yaklaşım: 1. Uterus ve adneksler 2. Fossa ovarica ve vezikouterin katlantı peritonu 3. Rektum ve sigmoid kolon (izole implantlar) 4. Appendiks ve çekum 5. Diafram Dunselman 2014
CERRAHİ TANI Görsel tanı cerrahın deneyimine bağlı İmplantların görüntüsü ve boyutu oldukça değişken Mavi / kahverengi (barut yanığı) Kırmızı alev benzeri Beyazımsı opak Sarı kahverengi renk değişikliği Şeffaf kabarcıklar Kırmızı, kırmızı mavi irregüler adacıklar
CERRAHİ TANI Diğer taraftan negatif bir laparoskopi endometriozisi dışlamak için oldukça güvenilir Normal görünen peritonda yine de submezotelyal olarak okült mikroskopik implantlar (% 6 13) Klinik olarak progresyon beklenmez Stegman 2008 Balasch 1996
Yeni yöntem L/S de gözlenmesi zor lezyonların tanınması Endojen floroforlar; triptofan ve kollajen Otoflöresans etkinliğini arttırıcı maddeler sonrası gözlem 5 aminolevulinik asit (5 ALA) Protoporfirin IX Non pigmente veya okült lezyon tanısı artar
SINIFLAMA ve EVRELEME Endometriozisi evrelemek için anatomik lokasyon ve hastalığın şiddetine göre çeşitli sınıflama sistemi En çok kullanılan 1979 da (AFS) ASRM; 1985 te ve 1996 da revize
SINIFLAMA ve EVRELEME ASRM sistemi endometriotik implantların boyutu, derinliği ve lokasyonlarına ve beraber olan yapışıklıklara dayanan puantaj Evre I: (minimal hastalık) izole implantlar ve adezyon yok Evre II: (hafif endometriosis) toplamda 5 cm I geçmeyen periton ve overlere dağılmış yüzeyel implantlar ve belirgin yapışıklık yok Evre III: (orta hastalık) yüzeyel ve derin çok sayıda implant, peritubal ve periovaryan yapışıklıklar olabilir Evre IV: (ciddi hastalık) yüzeyel ve derin çok sayıda implant, beraberinde büyük ovaryan endometriomalar, filmy ve dens adezyonlar genellikle mevcut
ASRM SINIFLAMASI Operatif bulguları değerlendirirken standart yaklaşım sağlamak Hastalık belirtileri ile korelasyon Gebelik oranlarıyla ilgili zayıf korelasyon Fertilite prognozu için özellikle ileri evre hastalıkta korelasyon var Yeni revizyon? sınıflama?
Teşekkür ederim