T2DM-Metabolik Sendrom-Obezite Şeytan Üçgeni Doç. Dr. Ayşenur YEĞİN Antalya Eğitim ve Araştırma Hastanesi Tıbbi Biyokimya
Obezite İnsülin direnci Oksidatif stres Metabolik Sendrom Tip 2 Diyabet (T2DM) Obezite ve ilişkili olan T2DM ve kardiyovasküler hastalık oranlarının düşürülmesi konusunda henüz başarılı değiliz. VE Bu bozuklukların hepsi metabolik sendromla ilişkili olup, altta yatan nedenler de henüz tam olarak gösterilememiştir. McGill AT. Causes of metabolic syndrome and obesity-related co-morbidities Part 1: A composite unifying theory review of humanspecific co-adaptations to brain energy consumption.arch Public Health. 2014 Sep 1;72(1):30.
1941 e kadar yağ ve karbohidrat metabolizmaları ile ilgili net fotoğraf, bu mekanizmaların varlığı ve ilişkileri bilinmesine rağmen, tam olarak çıkarılamamış. Diyabetik obezite teriminin ilk kullanımı. Pubmed taramasında konuyla (şeytan üçgeniyle) ilgili ilk yayın. 1941-1965 ~1 yayın/yıl 1988-1990 ~5 yayın/yıl 1998-2002 ~100 yayın/yıl 2011-2014 ~900 yayın/yıl Lawrence RD. Interactions of Fat and Carbohydrate Metabolism-New Aspects and Therapies: (Section of Therapeutics and Pharmacology). Proc R Soc Med. 1941 Nov;35(1):1-10.
Diyabet-oksidatif stres-inflamasyon: Diyabet patogenezinde bozulmuş bir inflamatuar aktivitenin ya da oksidatif stresin önemli bir rol oynadığı konsepti Diyabetle ilişkili mikro ve makrovasküler komplikasyonların altında, kronik, subklinik ve proinflamatuar bir durumun yer aldığı artık bilinmekte Galassetti P. Inflammation and oxidative stress in obesity, metabolic syndrome, and diabetes. Exp Diabetes Res. 2012;2012:943706.
Tanımlamalar: T2DM, global olarak prevalansı en yüksek metabolik hastalıktır ve insülin salınımında bozukluklar (pankreas) ve periferik insülin direnci (iskelet kası, yağ dokusu ve karaciğer) ile karakterizedir. Kronik düşük-dereceli inflamasyon, bir immün sistem aktivasyonu olup, abdominal obezitede gözlenir ve obezite ile ilişkili metabolik bozuklukların patogenezinde rolü olduğu düşünülmektedir. Esser N,et al. Inflammation as a link between obesity, metabolic syndrome and type 2 diabetes. Diabetes Res Clin Pract. 2014 Aug;105(2):141-50.
Obezite: Epidemik oranlara ulaşmış, önemli bir halk sağlığı problemi. 2014- WHO tarifine göre obezite: yağ dokusunun sağlığı bozacak boyutta birikmesi. Kilo fazlalığı, genellikle vücut kütle indeksi (BMI) ile tanımlanmakta. Depolanan yağ dokusunun dağılımı, daha önemli. Dolayısıyla, yağın gövdede ve karın boşluğunda (mezenter bölgede ve GİS organları çevresinde) biriktiği santral veya viseral obezite, ciltaltı yağ birikiminden çok daha yüksek bir risk faktörü. Poher AL, et al. Brown adipose tissue activity as a target for the treatment of obesity/insulin resistance.front Physiol. 2015 Jan 30;6:4.
Viseral obezite: Abdominal obezite göstergeleri: Önceleri bel/kalça oranı, daha sonra bel çevresi Viseral adipositler, insülin direncine katkıda bulunacak şekilde, yağ asitlerinin portal venaya doğrudan akmasının eşlik ettiği yüksek lipoliz olayı ile karakterize Ülkemizdeki abdominal obezite göstergelerini inceleyen TEKHARF (Türk Erişkinlerinde Kalp Hastalığı ve Risk Faktörleri) çalışması: 2350 kişide bel çevreleri ölçülmüş ve bel çevresinin, daha sonra gelişen koroner kalp hastalığı için bağımsız bir risk faktörü olduğu gösterilmiştir. Onat A, ve ark. Yetişkinlerimizde abdominal obezite ve obezite göstergeleri: insülin, glukoz intolerans, inflamasyona etkileri, Türk Kardiyol Dern Arş 2003; 31:65-73.
Obezite ve diyabet: Özellikle viseral obezite ile T2DM arasındaki epidemiyolojik ilişki son onyıllardır bilinmekte. Dünya Sağlık Örgütü, diyabeti 2030 yılında 7. ölüm nedeni olarak öngörmekte (WHO-2014). Obezite epidemiğinin anahtar komponenti, enerji dengesindeki bozukluk: artmış enerji alımı ve/veya azalmış enerji harcanması. Poher AL, et al. Brown adipose tissue activity as a target for the treatment of obesity/insulin resistance.front Physiol. 2015 Jan 30;6:4.
Metabolik sendrom: insulin direnci sendromu, sendrom X, polimetabolik sendrom, ölümcül dörtlü ve uygarlık sendromu gibi farklı terimlerle de tanımlanmakta. Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği, Metabolik Sendrom Çalışma Grubu, Metabolik Sendrom Kılavuzu, 2009.
Metabolik sendrom: Metabolik sendromun tanımlama kriterleri: Abdominal obezite: bel çevresi erkeklerde >94 (veya >102) cm, kadınlarda >80 (veya >88) cm, Trigliserid yüksekliği ( 150 mg/dl), HDL kolesterol düşüklüğü (erkeklerde<40 mg/dl, kadınlarda <50 mg/dl), Kan şekeri yüksekliği (açlık plazma glukozu 100 mg/dl), Kan basıncı yüksekliği ( 135/80 mmhg) Proinflamatuvar ve protrombotik durum da metabolik sendrom başlığı altına alınmıştır. Metabolik Sendrom, Prof. Dr. Aytekin Oğuz, Metabolik Sendrom Derneği Başkanı
Metabolik sendrom- insülin direnci: tarifi: Reaven GM. Banting lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes. 1988;37:1595 1607. Metabolik sendromun orijinal Bu sendromun komponentlerinin temelinde: İnsülin direnci Plazma serbest yağ asidi (SYA) konsantrasyonlarındaki artış, insülin direnci patogenezinde anahtar rolü oynar. Sonuç: lipoliz- artmış SYA-insülin direnci-inflamasyon kısır döngüsü. Dandona P, et al. Metabolic Syndrome: A Comprehensive Perspective Based on Interactions Between Obesity, Diabetes, and Inflammation. Circulation. 2005;111:1448-1454.
İnsülin reseptörü tirozin kinaz aktivitesine sahip IRS (insülin reseptörü substratı) tirozin fosforilasyonu Glukoz, lipid, protein metabolizmaları regülasyonu
İnsülin direnci mekanizması: İnsan ve hayvan modellerinde sistemik insülin direncinde bu basamakta bir defekt olduğu gösterilmiştir. Durak M S, ve ark. Obezite patogenezi. Hacettepe Tıp Dergisi 2007; 38:167-172.
İnsülin direnci mekanizması: Obezite sırasında yağ dokusunda bol miktarda üretilen TNF-α (tümör nekroz faktörü), hedef dokularda inflamatuvar kinazları aktifleştirir. Bunlardan JNK-1 (c-jun NH2- terminal kinaz), IRS-1 in serin fosforilasyonuna neden olarak, tirozin fosforilasyonunu engeller ve sinyal iletimini baskılar. Durak M S, ve ark. Obezite patogenezi. Hacettepe T p Dergisi 2007; 38:167-172.
İnsülin direnci mekanizması: Obezite ve T2DM varlığında inflamasyon bölgeleri, yağ dokusu, karaciğer, iskelet kası ve pankreas. Bu dokularda makrofaj infiltrasyonu. Makrofajlarda, TNFα, IL-6 ve IL-1β gibi pro-inflamatuar sitokin üretimi. Bu sitokinler, insülin direncine yol açacak şekilde c-jun N-terminal kinaz (JNK) ve nükleer faktör-kappa B (NF-κB) yolaklarını aktive eder. Bu iki yol, obezite ve T2DM de doku inflamasyonu oluşumunda başrolü oynarlar. Esser N,et al. Inflammation as a link between obesity, metabolic syndrome and type 2 diabetes. Diabetes Res Clin Pract. 2014 Aug;105(2):141-50.
c-jun N-terminal kinaz (JNK) Mitogen-activated protein kinase (MAPK) yolağının üç ana kolundan biri. Bu yollar, immün hücrelerde, çeşitli reseptörlere bağlanan uyaranlara karşı oluşacak fonksiyonel cevaplara aracılık yapar. Sonuç: sitokin üretimi, apopitozis ve migrasyon gibi hücresel cevaplar Jeffrey KL et al. Targeting dual-specificity phosphatases: manipulating MAP kinase signalling and immune responses. Nature Reviews Drug Discovery 2007:6, 391-403.
NF-κB (Nükleer faktör kappa B) etki mekanizması NF-κB heterodimeri: kompleks halinde IκBα ile IκB kinase (IKK) aktivasyonu Aktiflenmiş NF-κB nukleusa geçer Sonuç: DNA/NF-κB kompleksi Gilmore TD (2006). "Introduction to NF-κB: players, pathways, perspectives". Oncogene 25 (51): 6680 4.
Yağ dokusu ve inflamasyon : Şeytan üçgenimizde, adiposit, metabolik homeostazın bozulmasında başrolü oynar. Obez ve hipertrofik bir adiposit, oksidatif stres, inflamasyon, insülin rezistansı gibi zorlayıcı saldırılara uğrar. Obez adipoz dokuda, inflamatuar yollar hızlanırken, bu yolda görev yapacak sitokinlerin yapımında artış gözlenir. Bu proinflamatuar medyatörlerin, düzgün bir insülin sinyalizasyonuna izin vermediği ve obezitenin başlattığı inflamasyonun engellenmesiyle insülin duyarlılığının düzelme gösterdiği verileri elde edilmiştir. Hotamisligil GS. Thematic review series: Adipocyte Biology. Adipocyte stress: the endoplasmic reticulum and metabolic disease. J Lipid Res. 2007 Sep;48(9):1905-14.
Metabolik sendrom ve T2DM de yağ dokusu inflamasyonu patogenezi. İmmün sistem hücreleri Zayıf yağ dokusunda, T lenfositler M2 makrofaj polarizasyonuna yol açar; bu da anti-inflamatuar durumu korur. Obezitede (ve T2DM de) ise yağ dokusu, makrofaj ve T-lenfositlerden zengindir ve anti-inflamatuar durumdan pro-inflamatuar duruma kayar. Esser N,et al. Inflammation as a link between obesity, metabolic syndrome and type 2 diabetes. Diabetes Res Clin Pract. 2014 Aug;105(2):141-50.
Adipositlerde inflamatuar iletiyi aktive eden muhtemel hücresel mekanizmalar. Obezite ve yüksek-yağlı diyet, adipositlerde (ve makrofajlarda) NF-κB ve JNK yolaklarını aktive eder. Bu yolları aktive eden uyaranlar, TNF-α, IL-1, Toll ve AGE reseptörlerine bağlanan ligandlar, ROS ve ER stresi gibi intrasellüler streslerdir. Sonuç: insülin direncine götüren inflamasyon mediatörlerinin artmış ekspresyonu. Shoelson SE et al. Inflammation and insulin resistance. J Clin Invest. 2006 Jul;116(7):1793-801.
TNF-α: Obezite ile inflamasyonun ilişkisini ilk olarak gösteren, Hotamışlıgil ve arkadaşlarının dönüm noktasını oluşturan makalesidir. (Hotamisligil GS, Arner P, Caro JF, Atkinson RL, Spiegelman BM. Increased adipose tissue expression of tumor necrosis factor-alpha in human obesity and insulin resistance. J Clin Invest 1995;95:2409 15). Sonuç : proinflamatuar sitokin TNF-α, insülin direncinin mediatörüdür. Dandona P. Metabolic Syndrome: A Comprehensive Perspective Based on Interactions Between Obesity, Diabetes, and Inflammation. Circulation. 2005;111:1448-1454.
IL-6: Başroldeki bir başka proinflamatuar sitokin. Adipositlerden başka miyositlerden de salgılanır (bir adipomiyokin). Adipositlerdeki salınımı ve insülin direncindeki etki mekanizması TNF-α ile benzerlik gösterirken, egzersiz sonrası plazma düzeylerindeki artış tam bir paradoks oluşturmuş: kasılan insan iskelet kası hücrelerinden salgılanan IL-6 nın, insülinin uyardığı glukoz kullanımını ve yağ asidi oksidasyonunu artırdığı üzerinde durulmakta. Öte yandan, adipositlerde salgılanan IL-6 nın kronik yüksekliğinin insülin direncini indüklediği düşünülmekte. Dandona P. Metabolic Syndrome: A Comprehensive Perspective Based on Interactions Between Obesity, Diabetes, and Inflammation. Circulation. 2005;111:1448-1454.
Retinol bağlayıcı protein 4 (RBP4): 2005 te identifiye edilmiş; obezite, insülin direnci ve T2DM ile ilişkisi halen tartışmalı olan bir adipokin Viseral yağlanma ile dolaşımdaki ve yağ dokusundaki artmış RBP4 düzeyleri arasında ilişki Kiloda azalma ve/veya yoğun egzersiz ile RBP4 düzeyleri düşerken, insülin duyarlılığında iyileşme T2DM geliştirmesi muhtemel kişilerde erken tanı için ek bir belirteç olarak kullanılması olası. Kotnik P et al. RBP4: a controversial adipokine. Eur J Endocrinol. 2011 Nov;165(5):703-11.
Yağ dokusu, 600 den fazla adipokin salgılar. Shoelson SE et al. Inflammation and insulin resistance. J Clin Invest. 2006 Jul;116(7):1793-801.
Kas dokusu ve miyokinler: Son çalışmalar: iskelet kası dokusunun da aktif bir endokrin doku olduğu ve egzersizin yararlı etkilerini sağladığı düşünülen miyokinleri salgıladığını göstermekte. Miyokin teriminin, iskelet kası hücreleri tarafından üretilen ve salgılanan proteinler için kullanılması önerilmekte. Raschke S et al. Adipo-myokines: two sides of the same coin--mediators of inflammation and mediators of exercise. Mediators Inflamm. 2013;2013:320724.
Adipokinler, miyokinler ve adipo-miyokinler. Bir protein, miyokin olabileceği gibi adipokin de olabilir, tam bir madalyonun iki yüzü gibi. Raschke S et al. Adipo-myokines: two sides of the same coin--mediators of inflammation and mediators of exercise. Mediators Inflamm. 2013;2013:320724.
Paracelsus un (1493 1541) meşhur sözü : dosis sola facit venenum. Zehiri oluşturan sadece dozudur. Bu durum, adipo-miyokinler için de geçerli olabilir; Miyokinler kontraksiyon sırasında kas metabolizması için gereklidir; ancak adipositlerden salgılanan adipokinlerin kronik yüksekliği, insülin direncine kadar götüren yan etkilere yol açabilir. Raschke S et al. Adipo-myokines: two sides of the same coin--mediators of inflammation and mediators of exercise. Mediators Inflamm. 2013;2013:320724.
İrisin: Yeni bir miyokin. FNDC5 (fibronektin tip III domain içeren protein 5) gen ürünü bir protein. Ocak 2012 de Boström ve arkadaşları tarafından irisin adıyla tanımlanan yeni bir peptid. İris, Antik Yunan tanrıçası. Zeus insanlara mutlu haberleri hep İris aracılığıyla gönderir. Egzersiz sırasında miyositlerden salgılanan irisin, adipoz dokuyu hedefler ve hem obezite hem de glukoz homeostazında düzelmeye yol açar. Novelle MG et al. Irisin, two years later. Int J Endocrinol. 2013;2013:746281.
SONUÇ: İnflamasyon ve oksidatif stres, iki çok geniş ve kapsamlı terim. Yapılan çalışmalar ve elde edilen sonuçların zenginliği, inflamasyon ve oksidatif stres ile ilgili çok sayıda yolak, mediatör ve düzenleyici mekanizma açığa çıkarmıştır. Ancak, çok sayıda ve gittikçe de artan sayıda ilgili hücre tipi ve molekülün tanımlanması sonucu, yeni soruların birikme hızı, var olan soruların tam olarak cevaplanabilme hızını kat be kat aşmaktadır. Şu ana kadar yüzlerce sitokin ve kemokin tanımlanmış olmasına rağmen, çoğunun fizyolojik rolü hala net değildir. Pro- ve anti-inflamatuar terimleri, artık çok daha gönülsüzce kullanılmaktadır; çünkü bazı moleküllerin aktivite sınırları kesin olmayıp, çevresindeki metabolik ortama göre spektrumun bir ucundan diğerine atlayabilmektedir. Galassetti P. Inflammation and oxidative stress in obesity, metabolic syndrome, and diabetes. Exp Diabetes Res. 2012;2012:943706.
SONUÇ: Dolayısıyla bu araştırmaların verimli hale getirilebilmesi için planlama yapmak ve sistematik bir şekilde ilerlemek gerekir. Bozulmuş inflamasyon, oksidatif stres ve diyabet (ilişkili olan obezite ve metabolik sendrom da dahil edilerek) arasındaki ilişkilerin tüm yönlerini kapsayabilmek için, tek bir laboratuvar ya da lab grubunun tüm gerekli çalışmaları gerçekleştiremeyeceği aşikardır. Gerçekten sonuca götürebilecek ve tam da gerekli olan ve birbirini tamamlayan, inflamatuar yap-bozun tüm parçalarını açığa çıkarabilecek sonuçlara ulaşabilmek için, çok sayıdaki ehil araştırma grubu global düzeyde, koordine bir eforla çalışmalıdır. Galassetti P. Inflammation and oxidative stress in obesity, metabolic syndrome, and diabetes. Exp Diabetes Res. 2012;2012:943706.
Kalori kısıtlaması ve Egzersiz: «Sebze ve lifli besinlere dayanan 900-kcal lik bir beslenme programı, izokalorik fast-food beslenmeyle kıyaslandığında, anlamlı bir oksidatif strese ve inflamasyona yol açmaz.» (Mohanty P, et al. Absence of oxidative stress and inflammation following the intake of a 900 kcalorie meal rich in fruit and fiber. Diabetes. 2004;53:A405). Kalori kısıtlaması, metabolik sendroma götüren inflamasyona engel olabilmek için en mantıklı yol. İnflamasyonu etkileyen diğer bir yaşam tarzı değişikliği de egzersiz. SONUÇ: Hem makrobesinlerin alımında kısıtlama hem de egzersiz, inflamasyonda gerilemeye yol açmakta. Dandona P, et al. Metabolic Syndrome: A Comprehensive Perspective Based on Interactions Between Obesity, Diabetes, and Inflammation. Circulation. 2005;111:1448-1454.
Sağlıkla kalın. Teşekkürler Doç. Dr. Ayşenur YEĞİN Antalya Eğitim ve Araştırma Hastanesi Tıbbi Biyokimya