Erişkinlerin latent otoimmün diyabeti: Progresyon ve tedavi stratejileri Dr.Canan ERSOY Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları ABD Endokrinoloji ve Metabolizma BD 52. ULUSAL DİYABET KONGRESİ 22 NİSAN 2016 ANTALYA
Tipik bir LADA hastası 30 yaş veya üstünde, Düşük, normal ya da yüksek beden kitle indeksine sahip, Değişken titrelerde adacık antikor pozitifliği saptanan, Değişik derecelerde insülin sekresyonu, direnci ve metabolik sendrom komponentlerine sahip olan kişidir. Buzetti R, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2016, 32: 289-96
Farklı diyabet formları ile ilişkili faktörler Non obez HLA DQB1 Otoantikorlar T Hücreler İnsülin tedavisi Yaş Metabolik sendrom TCF7L2 FTO Sistemik inflamasyon C peptid Leslie RD, et al. Diabetologia. 2016, 59:13-20
LADA hastaları farklı antikor titreleri, beden kitle indeksleri ve insülin yetmezliğine ilerleme hızları ile heterojen bir grubu oluşturmaktadır. Bu heterojenite tedavi seçeneklerini ve yanıtlarını da farklılaştırmaktadır. Leslie RD, et al. Diabetologia. 2016, 59:13-20 Guglielmi C, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2012, Suppl 2:40-6. doi: 10.1002/dmrr.2345
Progresyonu Etkileyen Olası Faktörler Genetik yatkınlık ve yük Yüksek riskli HLA alleleri saptanmışsa progresyon hızlıdır. Yaş Tanı yaşı arttıkça beta hücre kayıp hızı azalır. Leslie RD, et al. Diabetologia. 2016, 59:13-20
Progresyonu Etkileyen Olası Faktörler İmmün reaktivite Diyabet ilişkili otoantikorların sayısı arttıkça, GADAb (+) liği arttıkça (>10 U/mL), GADAb afinitesi yüksekse, Diğer antikorların varlığı (TPOAb, ZnT8Ab) saptanmışsa klinik progresyon ve insülin bağımlılığına gidiş hızlıdır. Leslie RD, et al. Diabetologia. 2016, 59:13-20 Delitala A, et al. Endocrine Research. 2016, doi. 10.3109/07435800.2015.1136934
Progresyonu Etkileyen Faktörler Glukoz kontrolü Glisemik kontrol yetersizse, diyabet ilaçlarının β hücreleri üzerine etkisi olumsuzsa, başlangıçta uyarılmış c peptid düzeyi düşükse (<10 ng/ml) klinik progresyon hızlıdır. Beden kitle indeksi Action LADA 8 çalışmasında LADA olgularında artmış BKİ nin insülin sekresyonunun bozulması ile ilişkili olduğu saptanmıştır. Juhl CB, et al. Diabet Med. 2014, 31: 941-45 Munakata Y, et al. Intern Med 2012, 51: 3391-4 Leslie RD, et al. Diabetologia. 2016, 59: 13-20
Metabolik ve glisemik kontrolün iyileştirilmesinin endojen insülin yapımının korunmasında ve uzun dönem iyilik halinin sağlanmasında en önemli faktörler olduğu düşünülmektedir. Leslie RD, et al. Diabetologia. 2016, 59:13-20 Guglielmi C, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2012, Suppl 2:40-6. doi: 10.1002/dmrr.2345
Günümüzde LADA için kesin bir tedavi algoritması bulunmamaktadır. En iyi tedavi şekli metabolik kontrolü sağlarken aynı zamanda beta hücre rezervini en iyi koruyan tedaviyi uygulamaktır. Leslie RD, et al. Diabetologia. 2016, 59:13-20 Guglielmi C, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2012, Suppl 2:40-6. doi: 10.1002/dmrr.2345
Tedavi Antidiyabetik tedaviler Biguanid Sülfonilüre Tiyazolidindion DPP-4 inhibitörleri İnsülin İmmün modülator tedaviler İmmünizasyon GAD65 Ab DiaPep277 Vitamin D
Tedavi Metformin Metabolik sendrom ve insülin direnci olan olgularda hiperstimülasyonu engelleyerek beta hücrelerini dolaylı olarak koruduğu düşünülmektedir. β hücre kaybına yol açmamaktadır. Leslie RD, et al. Diabetologia. 2016, 59:13-20 Poudel RR, et al. Ind J Endocrinol Metab. 2012. 16:S41-S46 Guglielmi C, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2012, Suppl 2:40-6. doi: 10.1002/dmrr.2345
Tedavi Metformin Antiinflamatuvar ve antioksidan özelliklerinin otoimmünite yönünden önemli olduğu düşünülmektedir. LADA tedavisinde kullanılabilir ancak tedavideki yeri hakkında daha detaylı veriye ihtiyaç bulunmaktadır. Leslie RD, et al. Diabetologia. 2016, 59:13-20 Tomczynska M, et al. Curr Top Med Chem. 2016, in press Poudel RR, et al. Ind J Endocrinol Metab. 2012. 16:S41-S46 Guglielmi C, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2012, Suppl 2:40-6. doi: 10.1002/dmrr.2345
Tedavi Sülfonilüreler İyi metabolik kontrol sağlanmasına katkı sağlamazlar. İnsülin salgılanmasının uyarılması otoantijen ekspresyonunu arttırır. Oksidatif stres ve apopitoz artışı sonucu progresif beta hücre kaybı ve insülin yetmezliğine gidiş hızlanır. LADA tedavisinde kullanılmamalıdırlar. Leslie RD, et al. Diabetologia. 2016, 59:13-20 Poudel RR, et al. Ind J Endocrinol Metab. 2012. 16:S41-S46 Guglielmi C, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2012, Suppl 2:40-6. doi: 10.1002/dmrr.2345
LADA olgularında insülin ve sülfonilüre tedavilerinin karşılaştırılması C peptid (ng/ml) C peptid (ng/ml) Çok merkezli, randomize, açık etiketli İnsülin bağımlı olmayan diyabetikler (n:4089) GAD Ab (+), diyabet süresi 5 yıl, 60 hasta Gruplar SU (gliclazid ya da glibenclamid) (n:30) İnsülin (n:30) İzlem süresi: 60 ay Takip kriteri OGTT ye C peptid yanıtı İnsülin bağımlı hale gelen hasta sıklığı SÜ grubunda yıllık %11, insülin grubunda %2 Randomizasyon sonrası geçen süre (ay) Randomizasyon sonrası geçen süre (ay) GAD Ab 10 U/ml C peptid GAD Ab 10 U/ml C peptid SU İnsülin Maruyama T, et al, J Clin Endocrinol Metab. 2008, 93: 2115-21
Tedavi Tiyazolidindionlar Beta hücre rezervini, kütlesini ve adacık hücre yapısını koruduğu, antiinflamatuvar etkileri ile oksidatif stresi ve apopitozu engellediği düşünülmektedir. LADA olgularında beta hücre rezervini korumaya katkı sağladığı yönünde bulgular mevcuttur. Leslie RD, et al. Diabetologia. 2016, 59:13-20 Guglielmi C, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2012, Suppl 2:40-6. doi: 10.1002/dmrr.2345
LADA olgularında sülfonilüre, rosiglitazon ve insülin tedavilerinin karşılaştırılması İnsülin bağımlı olmayan diyabetikler (n:54) GAD Ab (+), diyabet süresi 5 yıl, tanıdan sonraki 6 ay ketoasidoz saptanmayan, açlık c peptid 0.2 nmol/l Gruplar SU (n:15) Rosiglitazon 4 mg/g (n:15) İnsülin (n:12) İnsülin+ Rosiglitazon (n:12) İzlem süresi: 3 yıl Takip kriteri C peptid düzeyi, HOMA β Rosiglitazon SU Yang Z, et al, Diab Res Clin Pract. 2009, 83: 54-60
β hücre yetmezliği gelişen hasta sayısı LADA olgularında sülfonilüre, rosiglitazon ve insülin tedavilerinin karşılaştırılması Gruplar SU (n:15) Rosiglitazon 4 mg/g (n:15) p<0.05 İnsülin (n:12) İnsülin+ Rosiglitazon (n:12) Aylar p<0.05 Aylar Aylar Aylar İnsülin+Rosiglitazon İnsülin Yang Z, et al, Diab Res Clin Pract. 2009, 83: 54-60
Tedavi İnkretin temelli tedaviler Beta hücre proliferasyonunu arttırdığı ve apopitozu engellediği bilinmektedir. Dipeptidil peptidaz 4 enzim inhibitörlerinin otoimmün diyabeti olanlarda glisemi kontrolünü ve C-peptid sekresyonunu iyileştirdiği yönünde veriler bulunmaktadır. Leslie RD, et al. Diabetologia. 2016, 59:13-20 Zhao Y, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2014, 99: E876-80 Guglielmi C, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2012, Suppl 2:40-6. doi: 10.1002/dmrr.2345
Tedavi İnkretin temelli tedaviler Otoimmün diyabetli hastalarda diferansiye CD4 + T hücrelerinde DPP-4 ekspresyonunun arttığı gösterilmiştir. Zhao Y, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2014, 99: E876-80
Yeni başlayan LADA olgularında sitagliptinin β hücre fonksiyonları üzerine etkisi Açık etiketli randomize Açlık CP (pmlo/l) kontrollü çalışma 30 yeni tanı almış LADA Aylar olgusu, izlem süresi: 12 ay Delta CP (pmlo/l) 2. saat CP (pmlo/l) Gruplar İnsülin + 100 mg/gün Aylar sitagliptin (n:15) İnsülin (n:15) Sitagliptin+İnsülin İnsülin Aylar Zhao Y, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2014, 99: E876-80
HOMA-% β, Bazalden ortalama değişim, % LADA olgularında DPP-4 tedavisinin glisemik kontrol ve C peptid sekresyonu üzerine etkisi 5 randomize, plasebo kontrollü, 24 hafta süreli faz 3 çalışmanın analizi GAD Ab(-) GAD Ab(+) Tip 2 diyabetik (n:2709), 18-77 yaş, HbA1C: %7-10, açlık C peptid 1 ng/ml Gruplar Saxagliptin 2.5,5,10 mg [n: 98 GAD Ab(+), 1849 GAD Ab(-) Plasebo [n: 35 GAD Ab(+), 727 GAD Ab(-) Buzetti R, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2016, 32: 289-96
Tedavi İmmun modülasyon aracılı tedavi İmmun modülasyon otoantijenlere tolerans geliştirilerek T hücre yanıtlarının Th1 fenotipinden Th2 ye dönüştürülmesi esasına dayanmaktadır. İmmun modülasyon yanıtının oluşturulmasında kritik faktörler HLA doku grubu, tanı yaşı, metabolik kontrol durumu ve tanı anında beta hücre fonksiyon durumudur. Leslie RD, et al. Diabetologia. 2016, 59:13-20 Guglielmi C, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2012, Suppl 2:40-6. doi: 10.1002/dmrr.2345
Tedavi İmmun modülasyon aracılı tedavi Tolerans gelişimini sağlamak için kullanılan otoantijenler insülin, glutamik asit dekarboksilaz (GAD) ve ısı şok proteini (heat shock protein: HSP) dir. Leslie RD, et al. Diabetologia. 2016, 59:13-20 Guglielmi C, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2012, Suppl 2:40-6. doi: 10.1002/dmrr.2345
İmmun modülasyon aracılı tedavi Eksojen insülin uygulanmasının metabolik kontrolü sağlarken aynı zamanda immün modülasyon ve immün tolerans gelişimi ile insülitis tablosunu azaltarak β hücre yıkımını yavaşlattığı ya da engellediği düşünülmektedir. Leslie RD, et al. Diabetologia. 2016, 59:13-20 Guglielmi C, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2012, Suppl 2:40-6. doi: 10.1002/dmrr.2345
İmmun modülasyon aracılı tedavi İnsülin üreten aktif β hücreleri immün yıkıma daha duyarlıdır, eksojen insülin verildiğinde β hücreleri daha uzun süre korunur. Eksojen insülin regülatuvar sitokinlerin salınımı sonucu oluşan otoreaktif T hücrelerini baskılar. GADAb (+) kişilerde insüline erken başlanmasının β hücre rezervini koruduğu gösterilmiştir. Leslie RD, et al. Diabetologia. 2016, 59:13-20 Poudel RR, et al. Ind J Endocrinol Metab. 2012. 16:S41-S46 Guglielmi C, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2012, Suppl 2:40-6. doi: 10.1002/dmrr.2345
İmmun modülasyon aracılı tedavi LADA için en duyarlı otoantikor belirteci GAD 65 tir. Eksojen GAD uygulaması ile tedavi GAD 65 e tolerans geliştirilerek immün modülasyon sağlanması amacı taşır. Aşılama benzeri bir yaklaşımdır. Aşılamanın GAD 65 e karşı T hücre yanıtlarında değişim ile β hücre rezervini koruduğunu ya da etkisiz olduğunu gösteren farklı çalışmalar bulunmaktadır. Guglielmi C, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2012, Suppl 2:40-6. doi: 10.1002/dmrr.2345 Krause S, et al. Diabetes Care. 2014, 37:1675-80
LADA olgularında GAD Ab afinitesi: GAD65 aşılama çalışması Adacık otoantikor afinitesi değişkendir. Yüksek afiniteli antikora sahip olanlarda diyabete gidiş daha hızlıdır. Aşılama ile yüksek afinitenin ve diyabete gidiş hızının değiştirilip değiştirilemeyeceği araştırılmıştır. Randomize, çift kör, plasebo kontrollü, faz II çalışma 47 LADA hastası (30-70 yaş), 4 hafta aralı 2 kez SC aşılama (Aluminyum hidroksit ile formüle rekombinan insan GAD 65 i), farklı aşı doz grupları, izlem süresi: 30 ay Krause S, et al. Diabetes Care. 2014, 37:1675-80
LADA olgularında GAD Ab afinitesi: GAD65 aşılama çalışması Plasebo ve farklı dozlarda aşılama uygulananlarda bazal demografik veriler Plasebo Yaş Erkek pozitif pozitif pozitif pozitif Açlık Uyarılmış Krause S, et al. Diabetes Care. 2014, 37:1675-80
HbA1c (log 10m mol/mol) Uyarılmış C peptid (log 10 nmol/l) Açlık C peptid (log 10 nmol/l) LADA olgularında GAD Ab afinitesi: GAD65 aşılama çalışması Zaman (ay) Zaman (ay) Aşılamanın GAD 65 e karşı T hücre yanıtlarında değişim ile immün modülasyon yapabildiğini gösteren çalışmalar bulunsa da bu çalışmada GAD Ab afinitesine etkisi gösterilememiştir. Zaman (ay) Düşük afinite Yüksek afinite Krause S, et al. Diabetes Care. 2014, 37:1675-80
İmmun modülasyon aracılı tedavi HSP60 ın otoimmün diyabette önemli bir antijendir. Matür sekretuvar β hücrelerinde yer alır. Dominant epitopu HSP277 dir. Tolerans gelişimi sağlanırsa β hücre destrüksiyonu engellenebilir. LADA hastalarında DiaPep277 ile aşılamanın faz II çalışma sonuçları β hücre rezervini koruduğunu göstermiştir. Guglielmi C, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2012, Suppl 2:40-6. doi: 10.1002/dmrr.2345
İmmun modülasyon aracılı tedavi Vitamin D Son yıllarda immün modulatör özellikleri olduğu ortaya konulmuştur. İn vitro çalışmalarda vitamin D nin: İnsülin miktarını koruduğu, Majör histokompatibilite kompleks (MHC)-1 ekspresyonunu azalttığı, İnterlökin (IL)-6 düzeyini azalttığı, Adacık hücrelerinden nitrik oksit salınımını azalttığı, gösterilmiştir. Li X, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2009, 25: 411-16
Açlık c peptid (pmol/l) Postprandiyal c peptid (pmol/l) LADA hastalarında 1-alfa-OH vitamin D3 tedavisinin β hücre fonksiyonu üzerine etkisi Prospektif, randomize, paralel grup çalışması, izlem süresi:12 ay Diyabetik (n:35), 20 yaş üzerinde tanı alan, GAD Ab(+), açlık C peptid 200 pmol/l Gruplar İnsülin (n:18) İnsülin+1-alfa-OH vitamin D3, 2 x 0.25 µg/gün (n:17) İnsülin İnsülin+ 1-alfa-OH vit D3 p = 0.02 p = 0.006 Bazal 6.ay 12.ay Bazal 6.ay 12.ay Li X, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2009, 25: 411-16
LADA ve tip 2 diyabet olgularında vitamin D alımının insülin sekresyonu ve direnci üzerine etkisi Prospektif, analitik, kesitsel çalışma Tip 2 diyabetik (n:74), LADA (n:33), ortalama yaş: 55 yıl, %71 kadın Tip 2 diyabet Tip 2 diyabet Vitamin D alımının LADA olgularında insülin sekresyon ve direncini etkilemediği, Tip 2 diyabet olgularında yalnızca insülin direncini azalttığı, sekresyon üzerine etkisi olmadığı gösterilmiştir. Cardoso-Sanchez LI, et al. Nutritiıon Res. 2015, 35: 689-99
Sonuç olarak LADA nın progresyon ve tedavisi yönünden kesin sonuçlara ulaşabilmek ve LADA olgularında hangi tedavi seçeneğinin daha etkin olduğunu ortaya koyabilmek için daha fazla veriye ihtiyaç bulunmaktadır. Klinik risk skoru yüksek olanlarda tedavi seçenekleri dikkatle gözden geçirilmelidir.
Sonuç olarak LADA klinik risk skoru ( 2 tane ise yüksek risk) Diyabet başlangıç yaşı < 50 yıl Akut semptomlar (polidipsi, poliüri, hızlı kilo kaybı) Beden kitle indeksi < 25 kg/m 2 Kişisel otoimmün hastalık öyküsü Ailesel otoimmün hastalık öyküsü Fourlanos S, et al. Diabetes Care. 2006, 29:270
LADA da tedavi seçeneklerinin güncel durumu İlaç Grubu İnsülin Tiyazolidindion DPP-4 inhibitörleri Biguanid Sülfonilüre, meglitinid? α glukozidaz enzim inhibitörleri GLP-1R agonistleri SGLT-2 inhibitörleri GAD 65 Ab immünizasyon DiaPep277 immünizasyon Vitamin D Klinik Etkinlik Etkin Etkin (İlave veri ihtiyacı var) Etkin (İlave veri ihtiyacı var) Kullanılabilir (İlave veri ihtiyacı var) Kesinlikle kullanılmamalı Veri yetersiz Veri yetersiz Veri yetersiz Çelişkili sonuçlar var İlave veri ihtiyacı var Çelişkili sonuçlar var
TEŞEKKÜR EDERİM