ORGANOFOSFOR ZEHİRLENMELERİNDE PRALİDOKSİMİN VERİLME ZAMANI İLE MORTALİTE ARASINDAKİ İLİŞKİ

DİCLE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI ORGANOFOSFOR ZEHİRLENMELERİNDE PRALİDOKSİMİN VERİLME ZAMANI İLE MORTALİTE ARASINDAKİ İLİŞKİ (Uzmanlık Tezi) Dr. Mehmet Nezir GÜLLÜ Tez Danışmanı Prof. Dr. M.Emin Yılmaz DİYARBAKIR 2010

TEŞEKKÜR İç Hastalıkları İhtisas Eğitimim süresince üzerimde büyük emekleri olan, engin bilgi ve tecrübelerinden faydalandığım, kendileriyle çalışmaktan kıvanç duyduğum ve her zaman örnek aldığım saygıdeğer hocalarım, başta değerli hocamız Prof.Dr.Ekrem MÜFTÜOĞLU olmak üzere, İç Hastalıkları A.B.D. Başkanımız ve tez danışmanım değerli hocam Prof.Dr.M.Emin YILMAZ a, Prof.Dr.Vedat GÖRAL a, Prof.Dr.Orhan AYYILDIZ a,prof.dr.abdurrahman IŞIKDOĞAN a Prof.Dr.Kendal YALÇIN a, Doç.Dr.Alpaslan TUZCU ya, Doç.Dr.Muhsin KAYA ya, Doç.Dr.Ali Kemal Kadiroğlu na, Yrd.Doç.Dr.Deniz GÖKALP e, Yrd.Doç.Dr.Hasan KAYABAŞI na, Yrd.Doç.Dr.M.Ali KAPLAN a Yrd.Doç.Dr.Ali İNAL a teşekkür eder,saygılarımı sunarım. Tezimin her aşamasında büyük katkıları olan değerli hocam Yrd.Doç.Dr. Murat Orak a teşekkür eder, saygılarımı sunarım. Rotasyon eğitimim sırasında bilgilerini benden esirgemeyen Kardiyoloji A.B.D.,Enfeksiyon Hastalıkları ve Mikrobiyoloji A.B.D.,Göğüs Hastalıkları ve Tüberküloz A.B.D. ve Biyokimya A.B.D. Başkanlarına ve değerli öğretim üyelerine teşekkürlerimi sunarım. Birlikte çalışmaktan büyük onur ve zevk duyduğum tüm asistan arkadaşlarıma ve İç Hastalıkları A.B.D. çalışanlarına teşekkür ederim. Hayatımın her döneminde destekçilerim olan, kendi sağlıkları pahasına beni yetiştirip maddi ve manevi her sıkıntımda yardımıma yetişen hayatımın bugününü onlara borçlu olduğum sevgili aileme; İhtisas eğitimim süresince, sıkıntılarıma katlanarak daima yanımda olduğunu hissettiren değerli eşim Dt.Vesile hanıma teşekkür eder çocuklarım Elif ile Mehmet in gözlerinden öperim.. Dr. M. Nezir Güllü 2

İÇİNDEKİLER sayfa GİRİŞ VE AMAÇ...7 GENEL BİLGİLER..8 MATERYAL VE METOD...31 BULGULAR...32 TARTIŞMA...33 SONUÇ...38 KAYNAKLAR...38 3

TABLOLAR sayfa Tablo 1: Pestisitlerin klasik sınıflandırması 10 Tablo 2: OF bileşiklerinin etkilerine ve kimyasal özelliklerine göre sınıflandırılması 14 Tablo 3: OF bileşiklerin canlılar üzerindeki genel etkileri 21 Tablo 4 : PAM verilme zamanı ile mortalite arasındaki ilşiki 32 ŞEKİLLER Şekil 1: organik fosforlu insektisitlerin genel formülleri 9 KISALTMALAR OF : Organofosfor OFİ: Organik fosforlu insektisitler AChE: Asetil kolinesteraz PON: Paraoksonoz NTE: Nöropati Target Esteraz SSS: Santral sinir sistemi WHO: Dünya Sağlık Örgütü PAM: Pralidoksim 4

ÖZET Giriş Organofosfatlı ilaçlar tarım sektöründe sıklıkla kullanılmaktadır. İlaç zehirlenmelerinde önemli yer tutmaktadır. Bu çalışmada 2001 ocak ile 2009 kasım tarihleri arasında Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Kliniği nde takip edilen organofosfat zehirlenme vakalarının PAM tedavisine başlanma zamanı ile mortalite arasındaki ilişki araştırıldı. Materyal-Metod: Organofosfor zehirlenmesi nedeni ile takip edilen toplam 179 hastanın dosyaları geriye dönük olarak incelenerek çalışmaya alındı. 179 hasta hastaneye başvuru zamanına göre üç gruba ayrıldı ve tüm hastalara 1 gr yükleme ardından 200mg/saat infüzyon olacak şekilde PAM tedavisi verildi. Grup I e ilk 3 saatte hastaneye başvurup tedavi başlananlar Grup II ye 3 ile 6 saat içinde hastaneye başvurup tedavi başlananlar Grup III ise 6 saatten sonra hastaneye başvurup tedavi başlananlar alındı. Gruplar arasında PAM tedavisine başlanma zamanı ile mortalite oranları karşılaştırılarak erken başlanan PAM tedavisi ile mortalite arasındaki ilişki araştırıldı. İstatistiksel analiz SPSS 11.5 yazılım programı ile yapıldı. Kategorik değişkenler için Ki-kare testi (χ2), sürekli değişkenler için student t testi kullanıldı. p< 0.05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. Bulgular: Bu çalışmamızda toplam 179 hasta hastaneye başvuru zamanına göre üç gruba ayrıldı ve tüm hastalara PAM tedavisi verildi. Grup I de ilk 3 saatte Grup II de 3 ile 6 saat içinde Grup III ise 6 saatten sonra hastaneye başvurup tedavi başlananlar alındı. Grup I de toplam 134 hasta olup bunlardan 128 hasta şifa ile 6 hasta ise ölüm ile sonlandığı saptandı. Mortalite oranı % 4.47 olarak tespit edildi(p=0.003). Grup II de toplam 36 hasta olup bunlardan 29 hasta şifa ile 7 hasta ise ölüm ile sonlandığı saptandı. Mortalite oranı % 19.4 olarak tespit edildi(p=0.014).grup III de toplam 9 hasta olup bunlardan 7 hasta şifa ile 2 hasta ise ölüm ile sonlandığı saptandı. Mortalite oranı % 22.2 olarak tespit edildi( p=0.167) (tablo4). Sonuçlar: Organofosfor zehirlenmeleri tüm dünyada olduğu gibi ülkemizde ilaç zehirlenmeleri içinde önemli yer tutmaktadır. Organofosfor zehirlenmelerinde PAM tedavisinin yeri tartışmalıdır. Organofosfor zehirlenmesi ile başvuran hastalardan hastaneye erken başvurup PAM tedavisi verilenlerde mortalite oranı hastaneye geç gelen ve bu nedenlede PAM tedavisine geç başlanan diğer hastalara nazaran istatistiksel olarak anlamlı şekilde azaldığı tespit edildi. Anahtar kelimeler: Organofosfat, pralidoksim, mortalite 5

SUMMARY Introduction Organophosphate insecticides are frequently used in agricultural sector. It takes an important place in drug toxicity. In this study, the relationship between the start time of PAM treatment of organophosphate toxicity cases, which were monitored at Medical Faculty Internal Diseases Clinic of Dicle University between the dates January 2001 and November 2009, and mortality rates was studied.material Method: The files of 179 patients monitored due to organophosphate toxicity were studied retrospectively. The 179 patients were split into 3 groups according to their applying time to the hospital and after dosing 1 gram to all the patients, PAM treatment was conducted in such a way that the infusion could be 200mg/ph. The first group included those who applied to the hospitals in the first 3 hours and were taken under treatment, the second group included those who applied to the hospital between 3 and 6 hours and were taken under treatment, and the third group included those who applied to the hospital after 6 hours and were taken under treatment. By comparing the start time of PAM treatment and mortality rates of the groups, the relationship between the early started PAM treatment and mortality rates were studied. The statistic analysis of SPSS was conducted through 11.5 software. Chi-square test (x2) was used for categorical variables and student t test was used for continuous variables. p< 0.05 were accepted meaningful statistically. Findings: In this study, 179 patients were split into 3 groups according to their applying to time the hospital and the whole patients received PAM treatment. The first group included those who applied to the hospital in the first 3 hours, the second group included those who applied to the hospital between 3 and 6 hours, and the third group included those who applied to the hospital after 6 hours and were taken under treatment. The first group consisted of 134 patients, 128 of whom recuperated and 6 of whom died and Mortality rate was confirmed as % 4.47 (p=0.003). The second group consisted of 36 patients, 29 of whom recuperated and 7 of whom died and mortality rate was confirmed as % 19.4 (p=0.003). The third group consisted of 9 patients, 7 of whom recuperated and 2 of whom died and mortality rate was confirmed as % 22.2 (p=0.167). Results: Organophosphate toxicity takes an important place in drug toxicity cases as it does all around the world. The place of PAM treatment in organophosphate toxicity is controversial. The mortality rate of those who applied to the hospital early due to organophosphate toxicity and were taken under PAM treatment was confirmed to have decreased statistically in a meaningful way compared with those who applied to the hospital late and whose PAM treatment started late as a result of this. Key words: Organophosphate, pralidoxime, mortality 6

GİRİŞ VE AMAÇ Organofosfor bileşikleri tüm dünyada, ülkemizde ve bölgemizde yaygın olarak özellikle tarımda, evlerde, bahçelerde ve veterinerlikte insektisit amacıyla kullanılmaktadır. Ayrıca, kimyasal silah yapımında da kullanılmaktadırlar. Oldukça toksiktirler ve hayatı tehdit edebilirler (1.2) Zehirlenmeler ile acil servislere başvuran hastalar arasında organofosfor zehirlenmeleri önemli bir orana sahiptir. Mortalitesi oldukça yüksektir ve genellikle gecikmiş veya uygunsuz tedavinin sonucudur. Her yıl dünyada 100.000 den fazla kişi bu bileşiklerle zehirlenmektedir(1.2) Bölgemizde özelliklede genç bayanlar arasında daha çok intihar amaçlı veya insanlar tarafından yanlışlıkla alınmaktadır. OF bileşikleri ile zehirlenmeler genellikle ağızdan olup ayrıca deri ve inhalasyon yolu ile de zehirlenme bulguları oluşmaktadır(3). Bu kimyasal maddelerle oluşan zehirlenmeler tüm yaşamsal işlevleri etkilemekte olup erken tanı ve tedavi gerektirir. OF lar asetilkolini yıkan Asetilkolinesteraz (AChE) enzimini baskılayarak etki gösterirler. AChE baskılandığında, vücuttaki kolinerjik iletim bölgelerindeki asetilkolin miktarı artar ve kolinerjik krize sebep olur. Akut kolinerjik sendrom denilen bu durum OF zehirlenmesinde sinir kavşağında asetilkolinin birikimi sonucu oluşur. Klinik semptom ve bulgular muskarinik, nikotinik ve merkezi sinir sistem (MSS) bulgularıdır(4.5) Organofosfat zehirlenmesi şüphesinde tanı; anamneze, anlamlı toksisite varlıgı ve laboratuvar kolinesteraz düzeylerine dayanır( 1.2) Tedavi dekontaminasyon, absorbsiyonun engellenmesi, genel destek ve yogun respiratuar destek tedavilerinden olusur. Atropin ve Pralidoksim gibi oksimler OF ile oluşan zehirlenmelerin tedavisinde kullanılır(1.2.6.7). Oksimler, defosforilasyon ve aktif bölgenin yeniden oluşumu ile AChE yi tekrar etkin duruma getirirler. Organofosfor zehirlenmesinde PAM etkinliği tartışmalı bir konudur. Bu çalışmanın amacı organofosfor zehirlenmesi nedeniyle PAM verilen hastalarda PAM tedavisine başlanma zamanı ile mortalite arasındaki ilişkiyi araştırmaktır. 7

GENEL BİLGİLER 1.GİRİŞ: Dünyada üretilen ilk potent sentetik organik fosforlu bileşik tetraetilpirofosfat (TEPP) olup 1854 yılında üretilmiştir. II. Dünya Savaşından önce G.Schrader başkanlığındaki Alman heyet OF bileşikleri üzerinde ciddi araştırmalar yapmış olup parathion ve sinir gazı olarak bilinen sarin, somon ve tabun un sentezini gerçekleştirmişlerdir. Fakat bu bileşikler savaş ajanı olarak düşünüldüğünden gizli tutulmuştur.adı geçen bileşiklerin savaş sonrası insektisit olarak kullanılabileceği vurgulanmış olup insektisit olarak güvenilir bileşiklerin elde edilebilmesi için günümüze kadar yaklaşık 50.000 yakın OF lu birleşik sentez edilmiştir(8.9.10). Organik fosfor bileşikleri dünyada ve ülkemizde yaygın olarak tarımda, bahçelerde, evlerde ve veterinerlikte kullanılmaktadırbu bileşiklerin toksisitesi oldukça fazla olup mortaliteleri yüksektir. Her yıl tüm dünyada yaklaşık 100.000 den fazla kişi bu bileşiklerle zehirlenmektedir. Bu bileşiklerle intahar amaçlı girişimlerin yaklaşık %30 u ölümle sonuçlanmaktadır. Gelişmekte olan ülkelerde en sık zehirlenme nedenleri arasında ilk sıralarda yer almaktadırlar. Çoğu vaka yoğun bakım takibi gerektirir. Vakalar tarım işçilerinde ve çocuklarda yaygın olup kolay elde edilebildikleri için intahar amaçlı olarak sık başvurulan bileşiklerdir(1.2). Organik fosforlu insektisitler yapılarında genellikle bir parakson ya da parathion halkası içeren bir kimyasal yapı olup sinir gazından geliştirilmiştir. Dünya pazarlarında 200 farklı çeşit organik fosfor esteri bulunmaktadı(2). 8

2.ORGANİK FOSFORLU BİLEŞİKLERİN GENEL ÖZELLİKLERİ Yapılarında asetilkolinesteraz(ache) ve diğer kolinesteraz enzimlerinin kompetetif antagonisti olan fosforik asit türevleri taşıyan organik fosforlu insektisitlerin genel formülleri şekil-1 deki gibidir. Şekil:1 OF lu bileşikler fosfor atomuna bağlanan radikallere göre sınıfladırılır(2). 1-Halojenli, syanidli yada thiosyanidli bileşikler:sarin,somon 2-Alkilthio, arilthio, alkoksi bilrşikler:paraokson 3-Thiol yada thinofosforlu bileşikler:paration, malation, diazinon 4-Pirofosfatlar:TEPP 5-Kuaterner amonyumlu fosforlu bileşikler:ekothiofat OFİ ler sarı ile koyu kahverengi arasında değişen renkte sıvı yada beyaz-sarı kristalize toz şeklinde bulunur.sarımsak kokusuna benzer bir kokuya sahiptirler. Çevre şartlarına fazla dayanıklı olmayan bu bileşikler çevrede parçalanıp buharlaşarak 2-4 hafta içinde inaktive olurlar(11).suda zayıf derecede çözündüklerinden emülsiyon, ıslanabilir toz ve sepme toz şeklinde kullanılır. Oral,enjeksiyon,toz ve banyo şeklinde hayvanlara uygulanır. Deri, akciğer ve gastrointestinal kanaldan absorbe edilirler(9.12.13.14) İnsan ve haynan vücudu ile bitkiler üzerinde yaşayan, besin kaynaklarının üretim, depolanma ve tüketim sırasında besin değerini düşüren ya da zarara uğratan böcek,kemirici,yabani ot,mantar gibi canlı formlarının yıkıcı etkilerini azaltmak için kullanılan kimyasal maddelere pestisit adı verilir. OF lu bileşikler pestisit grubundan olan ve AChE i irrevesibl inhibe eden bir insektisittir Pestisitlerin klasik sınıflandırması Tablo-1 de gösterilmiştir. 9

Tablo1:Pestisitlerin klasik sınıflandırılması 1-Antikolinesterazlar: a-of esterleri:sarin,samon,tabun b-karbamat esterleri:3,5 dimetil fenil-n-metil-karbamat 2-Organoklorin insektisitler:ddt,ddd,lindon 3-Piretroid insektisitler:pyrethrum 4-Fungisitler 5-Herbisitler 6-Fumigantlar(siyanid) 7-Rodentisitler(Warfarin) Organofosfat insektisitler normal olarak ester, tiol ester veya fosfor içeren asitlerden elde edilen asit-anhidritlerdir(14.15). 3.TOKSİKOKİNETİKLER ve ORGANİZMAYA GİRİŞ YOLLARI Sıklıkla kullanılan OF lu kimyasallar Diazinon, Orthene, Malathion, Parathion ve Chlorpyrifos tur. OF ların emilimi solunum yolundan, sindirim sisteminden, konjoktivadan, deriden ve mukozalardan olur(3). Bu bileşikler deri, mukozalar, gastrointestinal sistem, göz ve solunum sisteminden hızla emilebilir Solunum yolu ile zehirlenmelerde belirtiler hızlı başlar. Hastanın ortamdan uzaklaştırılması etkiyi azaltabilir. Deri yolu ile olan zehirlenmelerde emilim yavaştır, ancak hastaneye daha geç geldikleri için daha ciddi olabilir. Ağız yolu ile alımlar ya yanlışlıkla çocuk ve yaşlılar tarafından alınmasıyla ya da intihar amacıyla alınması şeklinde oluşur İntravenöz alımlarda bulgular erken başlar ve daha ağır seyreder. Organik fosfor bileşikleri yağ dokusu, karaciğer ve böbrekte dağılır ve birikir Bileşikler fosfat üzerinde bulunan atomlara göre sınıflandırılırlar. Dört atomu da oksijen içerenlere fosfatlar, kükürt içerenlere fosfotioatlar, azot içerenlere fosforamidler, azot ve kükürt içerenlere fosforamidotionatlar, karbon içerenlere fosfonatlar, karbon ve kükürt içerenlere fosfonotionatlar denmektedir. 10

Fosfotioatlar (P=S) fosfatlardan (P=O) daha lipofiliktir. Bu nedenle yağ dokusunda daha fazla birikim gösterirler. Fosfotioatlar sitokrom P450 ye bağımlı olarak oluşan oksidatif desülfürasyon ile aktif fosfatlara dönüşürler. Bu yüzden bu grupta belirtiler daha geç oluşur. Eğer bileşik yağda çözünen veya metabolik aktivasyon gerektiren gruplardan birinde yer almıyorsa belirtiler 12 saat içinde görülür. Yağ dokusunda depolandıkları için organizmadan uzaklaştırılmalar yavaştır ve daha lipofilik olanlarda birkaç gün alabilir (2.16). OF ların ve ürünlerinin vücuttan atılımı çoğunlukla idrar, safra ve dışkı yolu ile olur(17). Zehirlenmenin derecesi neden olan bileşiğe göre değişiklikler gösterir. Organik fosfor bileşiklerinin yıkımı esas olarak karaciğerde hidroliz ile oluşur ve bileşikler arasında farklılık gösterir. Bazı organik fosfor bileşiklerinin yıkımları yavaştır ve yağ dokusunda önemli miktarda birikirler. Metilparation ve diazinon gibi bazı bileşiklerin lipid çözünürlükleri yüksektir ve yağ dokusundan yeniden salınıma bağlı olarak gecikmiş toksisite bulgularına yol açabilirler. Birçok bileşik tionlardan (P=S) oksonlara(p=o) kolaylıkla dönebilirler. Bu dönüşüm doğada oksijen ve ışığın, vücutta ise karaciğer mikrozomlarının etkisi ile oluşur. Oksonlar tionlardan daha toksiktir, fakat oksonlar daha kolay yıkıma uğrarlar( 1.14.15). Dünya Sağlık Örgütü nün organik fosfor bileşiklerinin etkilerine ve kimyasal özelliklerine göre yaptığı sınıflama Tablo-2 gösterilmiştir. 4. ETKİ MEKANİZMALARI Organofosfatlar asetilkolinesterazın aktif bölümündeki serin aminoasitine bir kovalen fosfat bağı ile bağlanarak geriye dönüşümsüz bir baskılanma yaparlar. Bu durumda enzimin yeniden etkili olabilmesi ya vücutta tekrar üretilerek ya da oksim türü karşıt maddeler kullanmak suretiyle var olan enzimi yeniden etkin hale getirerek olası olmaktadır. Organofosfor ve karbamatlar aynı patofizyolojik mekanizmaya ve benzer klinik özelliklere sahiptirler. Bununla beraber, karbamat daha az toksik ve zayıf MSS penetrasyonuna sahiptir ve benzer olmasına ragmen daha kısa ve selim bir klinik gidiş gösterir (18). Asetilkolinesterazın iki şekli vardır: 11

Gerçek asetilkolinesteraz (eritrosit asetilkolinesterazı) asıl olarak sinir dokusundaki eritrositlerde bulunurken, psödokolinesteraz (plazma kolinesterazı) serum, karaciger, kalp, pankreas ve beyinde bulunur. OF alındıktan sonra öncelikle dolaşımda bulunan psödokolinesteraz enzimiyle geri dönüşümsüz olarak bağlanır. Bu enzim nonfonksiyonel bir yapı olmasına karşın toksinle bağlanma özellikleri yönünden AChE aynı özellikleri gösterir.periferde toksinle psödokolinesterazın daha fazla bağlanması bir başkadeyişle serum psödokoliesteraz düzeyinin yüksek olması,sinapsa ulaşacak toksin miktarının azalmasına yol açacağından kliniğin daha hafif seyretmesi sonucunu doğurur.(19.20). Asetilkolin merkezi, otonomik ve somatik sinir sisteminde major nörotransmitterdir. Kolinesterazın rolü, asetilkolinin inaktif komponentleri olan kolin ve asetik asite hidrolizidir. Kolinesterazın inhibisyonu, sinir sinapslarında ve nöromuskuler kavsaklarda asetilkolinin artmasına yol açarak asetilkolin reseptörlerinin aşırı stimülasyonuna neden olur. Baslangıçta oluşan asetilkolinin bu aşırı stimülasyonunu, Merkezi Sinir Sisteminde (MSS), otonomik gangliyonlarda, parasempatik ve bazı sempatik sinir sonlarında ve somatik sinirlerde, yaygın kolinerjik sinaptik paralizi takip eder. Kolinerjik krizin sonucunda santral ve periferik klinik belirtiler ortaya çıkar(4.5). Motor son plaklarda asetilkolin birikimine bağlı olarak ortaya çıkan nikotinik (sempatomimetik) etkiler, kas fasikülasyonları ile sonuçlanan iskelet kaslarının persistan ganglionik parasempatik aktiviteye baglı muskarinik etkiler, tüm organlarda (örnegin akciger, gastrointestinal, göz, mesane, sekretuar bezler) düz kas kontraksiyonlarına ve bradiaritmiye neden olur veya ventriküler disritmilerle sonuçlanan sinüs nodu ve AV nod iletiminin zayıfamasına sebep olabilir. Asıl semptom ve bulgular nikotinik ve muskarinik reseptörler arasındaki dengeye baglıdır (18.21). Organofosfat-kolinesteraz bağı, farmakolojik müdahale olmaksızın spontan geri dönmez ve 24 48 saatlik devamlı bağlanmada kolinesterazda irreversibl yıkım oluşturur. Buna yaşlanma (aging) adı verilir. Yaşlanma enzimin spontan ya da oksime baglı olarak aktive olamadıgı bir durumdur ve fosforil grubu enzime bağlı kalarak, kalıcı kimyasal degişiklige yol açar. Yaşlanma ajanlara göre farklı zamanlarda olur. Yaşlanmadan kurtuluş yalnızca yeni enzim üretimiyle sağlanır. Yaşlanma ne kadar hızlı olursa, reaktivasyon tedavileri o kadar az etkili olur. Oksimlerin 12

etkili olabilmesi için bu süreçten önce uygulanmaları gerekir. Karbamat-kolinesteraz bağı 4 8 saatte spontan geri döner ve normal kolinesteraz molekülü çöker (18.22). İnhibisyon için bileşiklerin okson (P=O) formunda olması gerekir. Tioatlar (P=S) normalde önemli inhibitörler değillerdir, fakat oksonlara metabolize olarak aktif hale gelebilirler. Zehirlenme bulgularının ortaya çıkış süresi oksonların dolaşımda artış süresi ile yakından ilişkilidir(14.15.23). Kolinerjik sendrom bulgu ve belirtileri kolinesteraz enziminin etkinliği %50-60 oranında baskılandıktan sonra tipik olarak başlamaktadır. Ancak kişisel farklılıklar nedeniyle bazen kolinesteraz etkinliğinde %25 azalma bile orta derecede kolinerjik sendrom bulgularına neden olmaktadır(13.24.25). Kliniğin hangi ağırlıkta seyredeceğini belirleyen faktörlerden birisi de paraoksonaz (PON) enzimidir. İnsan serumun da ilk kez 1961 de Uriel tarafından HDL immünpresipitatlarının elektroforezini takiben saptanmıştır (26). İnsan da antioksidan sistemde rol oynayan ve HDL partikülü içinde bulunan bu enzim aynı zamanda OF yapıları, aromatik karboksilik asit esterleri ve insektisitleri hidrolize etme yeteneğine sahiptir. Vücuttaki OF etki alanına ulaşmadan önce serum PON enzimi ile hidrolize edilebilir.enzim tarafından hidrolize edilen yapı paration ya da paraokson halkası olup hidroliz son ürünleri çok daha masum etkilere sahiptir(27.28).of lu bileşikler AChE dışında tripsin, kemotripsin,süt lipazı gibi bazı enzimlerin inhibisyonuna ve parametrelerinde değişikliğe de neden olmaktadır(29-32). Ayrıca steroid hormonların hepatik metabolizmasına karışarak adrenal steroidlerin ve katekolaminlerin serbest bırakılmasına neden olduğu da bildirilmektedir (25.33). 13

Tablo 2. Organik fosfor bileşiklerinin etkilerine ve kimyasal özelliklerine göre Sınıf Ia.Aşırı tehlikeli Kimyasal özellik Sınıf Ib. Çok tehlikeli Kimyasal özellik Chlorfenvinphos Fosfat Azinphos-ethyl Fosfonotionat Coumaphos Fosfotioat Azinphos-methyl Fosfotioat Demeton Fosfotioat Bromophos-ethyl Fosfotioat Disulfoton Fosfotioat Demeton-S-methyl Fosfotioat Ethoprophos Fosfotioat Dichlorvos Fosfat Fenamiphos Fosforamid Dicrotophos Fosfat Fensulfothion Fosfotioat Fenthion Fosfotioat Fonophos Fosfonotionat İsofenphos Fosforamidotionat Leptophos Fosfonotionat Methamidophos Fosforamidotionat Mephosfolan Fosforamid Methidathion Fosfotioat Mevinphos Fosfat Monocrotophos Fosfat Parathion Fosfotioat Omethoate Fosfonotionat Parathion-methyl Fosfotioat Pirimphos-ethyl Fosfotioat Phorate Fosfotioat Propetamphos Fosforamidotionat Phosfolan Fosfonoamidotionat Thiometon Fosfotioat Phosphamidon Fosfat Triazophis Fosfonat Prothoate Fosfotioat Vamidothion Fosfotioat Sulfotep Fosfotioat TEPP Fosfat Terbufos Fosfotioat Trichloronat Fosfonotioat Sınıf II. Orta derecede tehlikeli Kimyasal özellik Sınıf III. Hafif tehlikeli Kimyasalözellik Chlorpyrifos Fosfotioat Acephate Fosforamidotionat Diazinon Fosfotioat Bromophos Fosfotioat Dichlofenthion Fosfotioat Malathion Fosfotioat Dimethoate Fosfotioat Pirimiphos-methyl Fosfotioat Ethion Fosfotioat Trichlorfon Fosfonat Fenitrothion Fosfotioat Phosmet Fosfotioat Sınıf IV. Akut tehlike olasılığı yokkimyasalözellik Phoxim Fosfonoamidotionat Chlorphoxim Fosfotioat Profenofos Fosfotioat Chlorpyrifos methyl Fosfotioat Prothiofos Fosfotioat Temephos Fosfotioat Sulprofos Fosfotioat Tetrachlorvinphos Fosfat 14

5.KLİNİK BULGULAR Klinik tablo, spesifik ajanlara, absorbe edilen miktara ve maruziyet şekline bağlıdır. Organofosfatlarla zehirlenmede alınan miktar çok fazla ise, bulgular dakikalar içinde ortaya çıkabilir(15).organofosfat zehirlenmelerinde klinik belirti ve bulgular asetilkolinin sinir kavşaklarında birikiminin yansımasıdır. Asetilkolin parasempatik sinir sistemi, sempatik sinir sisteminin otonomik ganglionları ve motor son uçlarda transmitter olarak görev alır. Bu kolinerjik reseptörler veya sinapslar muskarinik (kalp, düz kaslar ve salgı bezleri)ve nikotinik (otonom ganglionlar ve motor sonuçlar) olarak ayrılırlar. Klinik bulgular muskarinik, nikotinik ve santral sinir sistemi bulguları olarak ayrılırlar (1.15.34). Belirti ve bulgular en erken solunum yoluyla, en geç ciltten alındığında genellikle birkaç dakika ile birkaç saat içinde ortaya çıkmaktadır. Bulgu ve belirtiler 12 saatten daha fazla gecikmişse OF zehirlenme tanısından uzaklaşmak gereklidir. İlk önce muskarinik daha sonra nikotinik bulgu ve belirtiler kendini belli eder. Daha geç olarak merkezi sinir sistemi üzerine etkisi başlar ve huzursuzluk, başağrısı, tremor, bitkinlik, konfüzyon, uykuya eğilim, ataksi, konuşma bozukluğu, havale, solunum ve dolaşım merkezlerinin baskılanması ve koma gelişir. OF zehirlenmelerinde üç dönem tariflenir, akut kolinerjik sendrom, ara sendrom ve gecikmiş polinöropatidir. Akut kolinerjik sendrom OF zehirlenmelerinde sinir reseptör alanında asetilkolinin birikimi sonucu oluşur (35). Muskarinik bulgu ve belirtiler hafif zehirlenmelerde, nikotinik ve merkezi sinir sistemi bulgu ve belirtileri ise ağır zehirlenmelerde ön plandadır. Bunlar akut kolinerjik sendrom tablosu içinde değerlendirilir. Bu nedenle hastada taşikardi ve hipertansiyon saptanması ağır zehirlenmeye işaret eder. Uzun süreli küçük miktarlarda organofosfor alımına maruz kalan kişilerde de grip benzeri bulgular, davranış ve huy değişiklikleri, hiperaktivite, karın ağrısı, iştahsızlık, bitkinlik, kansızlık ve algılama ve kendini ifade etmede azalma gibi bulgular ortaya çıkabilir. OF zehirlenmelerinde önce muskarinik sonra nikotinik en son MSS ait bulgular izlenir(27,36.,7). A-MUSKARİNİK BULGULAR: Asetilkolinle oluşan muskarinik reseptör stimülasyonu genellikle predominanttır ve salivasyon, lakrimasyon, terleme, üriner inkontinans, diyare, gastrointestinal distres, emezis ve 15

bradikardi oluşumuna yol açar. Genelde bradikardi hakimdir fakat taşikardi de görülebilir. Bradikardi, baş dönmesi veya senkop oluşturabilir.asetilkolin fazlalıgı sonucu oluşan bronkospazm ve bronkore, hipoksi ve taşikardi meydana getirebilir. Miyotik pupil, lekeli görme ve pupiller konstriksiyon kolinerjik etki ile ortaya çıkar (18,21). B-NİKOTİNİK BULGULAR: Asetilkolin sempatik ganglion ve adrenal medulladaki nikotinik reseptörleri stimüle eden presinaptik nörotransmitterdir. Aşırı stimülasyon sonucu solgunluk, midriyazis, taşikardi ve hipertansiyon oluşur. Parasempatik stimülasyon genelde hakimdir. Fakat sempatik hakimiyet ile taşikardi ve hipertansiyon görülür.nöromuskuler bileşkedeki nikotonik stimülasyon, kas fasikülasyonu, kramplar ve kas zaafıyla sonlanır. Bu sendrom paralizi ve arejeksiye ilerler. Solunum kasları paralizisi akut respiratuar yetmezlik ve ölümle sonuçlanır. Miyozis ve kas fasikülasyonları toksisitenin güvenilir klinik işaretleri gibi görünüyor.(1.14.38). Akut OF zehirlenmesi akut akciğer ödemi ve erişkin solunum sıkıntısı sendromuna yol açabilir. Daha sonra akciğer enfeksiyonları, pnömotoraks ve astım gelişimi bildirilmiştir (39). C-SANTRAL SİNİR SİSTEMİ BULGULARI: Baş ağrısı, baş dönmesi, tremor ve anksiyete görülebilir. Ayrıca, konfüzyon, psikoz, konvülziyon ve koma gelişebilir. Solunum merkezi depresyonuna yol açabilir. Bu bulgular genellikle ağır olgularda görülmektedir. Olasılıkla lipofilik bileşiklerin merkezi nöronlara girişine bağlıdır.(1.14.34).primer ölüm nedeni genellikle solunum felcidir. D-İNTERMEDİATA SENDROM: Ara sendrom olarakta bilinen bu tablo akut organofosfat zehirlenmesini takiben 1 4 günde meydana gelir. Bu sendrom özellikle Parathion, Metilparathion, Diazinon, Malathion, Fenthion, Monocrotophos, Dimethoate ve Methamidophos ile sık oluşur. Bu sendrom mekanik ventilasyondan ayrılan hastaların yaklaşık %10-40 ında görülmektedir. Bu sendrom solunum kaslarının yorgunluğu ile birlikte solunum fonksiyonunun azalması veya kaybını ifade eder. Bu sendromun esas bulgusu boyun fleksör ve proksimal ekstremite kaslarını etkileyen kas güçsüzlüğüdür. Bu hastalar boyun fleksör kaslarındaki bariz güçsüzlüğe bağlı olarak başlarını yastıktan kaldıramazlar. Kafa sinirlerinden çoğunlukla göz kaslarını uyaran sinirler ve daha az olarak 7 ve 10 etkilenir (17). 16

Özellikle lipofilik özelliği yüksek bileşiklere bağlı görülmektedir. Eğer hemen ölüme yol açmazsa birkaç gün içerisinde gerileme görülebilir. Sendromun nedenleri tartışmalıdır. Ancak bazı faktörler suçlanmaktadır (1,14,40). 1. Ağır olgularda dolaşan oksonlara bağlı uzamış inhibisyon, 2. Oksim tedavisine rağmen inhibisyonun devam etmesi, 3. Uzamış nikotinik uyarının neden olduğu fonksiyonel paralizi, 4. Yetersiz oksim tedavisi Bazı hayvan çalışmalarında motor plakta ve iskelet kasında lokal nekrotik hasar oluşabileceği gösterilmiştir. Ancak De Bleeker ve arkadaşları intermediate sendromu gelişiminin uzamış kolinesteraz inhibisyonuna eşlik ettiğini, kas biyopsileri ile gösterilen kas nekrozuna bağlı olmadığını bulmuşlardır (40). Yazarlar bunun en iyi açıklamasının pre ve postsinaptik kas iletiminin bozulması olabileceğini belirtmişlerdir. Tam iyileşme yeterli solunum desteği ile 4-21 gün içinde olur.intermediate sendrom tedavisinde atropinin ve pralidoksimin etkili olduğunu gösteren güçlü kanıtlar olmamasına rağmen bu sendromun seyrinde gelişen kolinerjik bulguların tedavisinde bu ilaçlar kullanılmaktadır (41). E-GECİKMİŞ POLİNÖROPATİ: Bu komplikasyon çok az organik fosfor bileşiğinde görülmektedir. Uygun tedavi alan hastaların çoğunda bu olay görülmemektedir. Genellikle organik fosfor bileşiğine maruz kalınmasından sonraki 14-28. günlerde görülmektedir. Periferik kas güçsüzlüğü simetriktir ve duysal bozukluk eşlik edebilir (2,42,45). Ancak duysal bozukluk motor bozukluktan daha hafiftir. Bacak kaslarında keskin kramp benzeri ağrı, el ve ayaklarda seyirme, uyuşukluk ve karıncalanma erken sinir sistemi bulgularıdır. Ağrı ve kas güçsüzlüğü hızla yayılır, hastalar çalışamaz ve kendi dengelerini koruyamaz hale gelir. Derin tendon refleksleri baskılanır. Üst ekstremitelerde benzer biçimde birkaç gün sonra etkilenir. Fizik muayenede baskın olarak motor polinöropatiye bağlı gevşek felçlik ve distal kaslarda güçsüzlük görülür. Bulgular şiddetli olgularda kuadriplejiye kadar değişir. Bazı işlevler zamanla iyileşebilir fakat piramidal ve merkezi nörolojik tutulumun çoğu kalıcıdır (44). Organik fosfora bağlı gecikmiş polinöropati nadir görülmesine rağmen önemli bir morbidite nedenidir(43).bu olaydan sinir dokusunda bulunan nöropati target esteraz (NTE) enziminin fosforilasyonu sorumlu olabilir. NTE membrana bağlı yüksek katalitik esteraz aktivitesine sahiptir. Ancak fizyolojik fonksiyonu bilinmemektedir (42,43). 17

İnsan ve kuş dokularında NTE hem sinir hem de lenfosit, trombosit ve eritrosit gibi dokularda vardır. Nörotoksik OF temasından 24 saat sonra lenfositlerde NTE nin baskılanması daha sonra gelişecek olan polinöropatiyi önceden gösterebilir ve OF temasını belirlemek için bakılabilir. Kırmızı kan hücrelerinde asetilkolinesterazın rolü bilinmediği gibi kanda NTE nin fizyolojik rolü bilinmemektedir. Organik fosfor bileşiklerinde AChE (nörotoksik bileşikler) inhibisyonu veya NTE (nöro-toksik bileşikler) fosforilasyonu daha belirgin olabilir. Hastalarda ağır basan bulgulara göre nörotoksik veya nöropatik bileşiklerle zehirlenme olduğu sonucuna varılabilir. Paraokson ve malaokson daha çok nörotoksik, mipafoks ise daha çok nöropatik etkilere sahiptir. Yoğun OF teması sonrası polinöropati gelişen olguların postmortem yapılan histopatolojik çalışmalarında lumbal seviyede kortikospinal yolakta ve servikal seviyede fasikülüs grasiliste değişiklik ve periferik sinirlerin miyelin kılıflarını etkileyen Wallerian dejenerasyon tanımlanmıştır. Elektromiyografik bulgular kısmi denervasyon, motor dalga ve iletim hızında azalma göstermistir (44).Dirençli ataksi, Korea, Parkinson hastalığı, Bell felci ve Guillain-Bare Sendromu, OF zehirlenmelerinin gecikmiş nörotoksik bulguları olarak görülmektedir.şizofrenik ve psikotik bozukluk, endişe, alınganlık, uyuyamama, titreme, çökkünlük ve nöbet geriye dönük olgu çalışmalarında bildirilmiştir. OF lar ile sinir dokusunda nöropati target esterazın (NTE) geri dönüşümsüz baskılanması polinöropati oluşumundan sorumlu olduğu düşünülmektedir. NTE yüksek katalitik aktivite ile membran proteinine bağlıdır, fakat fizyolojik işlevi bilinmemektedir. NTE nin katalitik etkisi sağlıklı sinir aksonlarında gerekli değildir (39). F-ORGANOFOSFAT BİLEŞİKLERİNİN DİĞER ETKİLERİ: İmmünite üzerine etkileri: Organik fosfor bileşikleri immün sistem üzerine yan etkilere sahip olabilir. Parationun farelerde koyun eritrositlerine karşı IgM ve IgG cevabını baskıladığı gösterilmiştir. Baskılanma kolinerjik cevap oluşturan dozlarda gözlenmiştir. Bu etkinin nedeni asetilkolinin immün sistem üzerine olan direkt etkileri veya toksik kimyasal stresin bir sonucu olabilir. Organik fosfor ile ilgili işlerde çalışanlarda nötrofil kemotaksisinin bozulduğu bulunmuştur. Ayrıca, organofosfat toksisitesine bağlı olarak grip benzeri bulgular bildirilmiştir. OF zehirlenmelerinde lökositozun sık bir bulgu olduğu ve lökosit düzeyindeki değişikliklerle klinik seyir arasında yakın bir ilişki olduğu 18

bildirilmiştir. Lökosit düzeyi normal olanlarda veya takipte normale inenlerde prognoz daha iyi, lökosit düzeyi yüksek olan veya takipte yükselenlerde kötü olarak bulunmuştur (42,46.47). Metabolizma ve endokrin üzerine etkileri: Hiperglisemi sık rastlanılan bir özelliktir. Bazı hastalarda nonketotik hiperozmolar koma ve glikozüri bildirilmiştirzehirlenme sırasında pankreatit gelişimi olabilir. Bazı hastalarda hiperpotasemi gösterilmiştir. Zehirlenme hormonlar üzerine de etkiler göstermektedir. Kolinesteraz inhibitörlerinin hipofiz-tiroid ve hipofiz-adrenal aksı değiştirdiği gösterilmiştir. ACTH nin diürnal ritminin bozulduğu ve zehirlenme sırasında serum düzeylerinin yüksek olduğu gözlenmiştir. Benzer şekilde kortizol ve prolaktin düzeyleri de yükselmektedir. Bunun nedeni yapımlarının artması veya yarı ömürlerinin azalması olabilir. Tiroid fonksiyonları üzerine farklı etkiler görülebilir. Ratlarda malationa bağlı T3 ve T4 düşüklüğü ve TSH yüksekliği gösterilmiştir. Daha önce ötiroid hasta sendromunun hastaların yaklaşık %32 sinde görüldüğü tespit edilmiş. Bu etkilerin nedeni stres, asetilkolinin direkt etkileri veya organik fosfor bileşiğinin direkt etkileri olabilir (42.48). Organofosfor lu bileşiklerin oral alımı sonrasında karın ağrısı, kusma, ishal gibi gastroenterite benzer bulgular oluşur (17). Organofosfor zehirlenmelerinde akut pankreatitit nadiren de olsa oluşabilir. Akut pankreatitin erken tanı ve uygun tedavisi iyileşme ile sonuçlanır(49).akut pankreatit tanısı genellikle yüksek serum amilaz düzeyi ile saptanır. Normal değerin üç ya da daha fazla katı olması eğer fazla salgılayan tükrük bezi hastalığı, mide barsak delinmesi ve barsak enfarktüsü ve benzeri akut batın durumu yoksa tanıyı sağlar. Serum lipaz aktivitesi serum amilaz aktivitesine koşut olarak yükselir ve her iki enzimin birden yüksek ölçümü tanı için değerlidir. Yüksek serum lipaz veya tripsin değeri akut pankreatit için genellikle tanı koydurucudur. Bu testler özellikle pankreas sebepli olmayan hiperamilazemili hastalarda önemlidir. OF lara bağlı akut pankreatit gelişen vakalarda yüksek amilaz, lipaz değerleri ve beyaz kürede artış olduğu belirtilmiştir(50.51).of lar parotit oluşturabilir, özelikle OF zehirlenmesi olan ve serum lipaz yüksekliği olmadan hiperamilazeminin olduğu olgularda parotitis düşünülmelidir(52). 19

Kaslar ve Kalp dokusu üzerine etkileri: İskelet kaslarındaki hasar ile hücre içinde bulunan miyoglobin, (CK), (LDH), aldolaz,ast, ve potasyum hücre dışına salınır. Kas yıkımına bağlı kaslarda ağrı, güçsüzlük, ateş ve koyu renkli idrar görülür. Tanı hikaye ve laboratuvar çalısmalarında serumda CK yüksekliği ve idrarda myoglobulinin belirlenmesi ile konur. CK yüksekliğinin derecesi kas hasarı ve hastalığın şiddeti ile ilişkilidir.fakat böbrek yetmezliğinin gelişimi ile ilişkili değildir. Kas yıkımı sonucu akut böbrek yetmezliği gelişebilir. Hipovolemi, asidoz, tübüler tıkanma ve myoglobulinin toksik etkisi akut böbrek yetmezliği gelişimine katkıda bulunur (53). Kalp bulguları sıklıkla ciddi sorunların ve ölümün sebebidir. Elektrokardiyografik bulgular uzamış Q-T aralığı, ST segment yüksekliği, T dalga çöküklüğü ve PR süresinde uzamadır. Sinüs bradikardisi, ventriküler ekstrasistol, ventriküler taşikardi ve fibrilasyon gibi anormal ritimlerde olabilir. Uzamış QT kötü prognoz göstergesidir. Hipotansiyon, hipertansiyon, aritmi ve ani kardiyak ölümler sıktır. Bu komplikasyonların nedeni hipoksi, metabolik asidoz ve elektrolit bozuklukları olabilir. Artan asetilkolin muskarinik M2 reseptörleri ile etkileşip negatif inotropik etki gösterebilir. EKG değişiklikleri görülebilir ve genellikle atropine cevap vermez. Uzamış QT kötü prognoz göstergesidir(1.42.54.55). Üreme üzerine etkileri: Hayvan çalışmaları gebelik sırasında organik fosfor bileşiğine maruz kalmanın prenatal ve postnatal ölümlere ve konjenital anomalilere (omurga bozukluğuna, uzuv bozukluğuna, parmak fazlalığına, barsak fıtığı, yarık damak ve hidroüreter ) yol açtığı gösterilmiştir(35). Ancak ikinci trimestırdan sonra normal doğum gerçekleşme olasılığı yüksektir.. Organik fosfor zehirlenmeleri bunların dışında da etkiler gösterebilir. Çeşitli dokularda çok sayıda karboksiesteraz vardır. Bunların inhibisyonu çeşitli bulgulara yol açabilir. Zehirlenme sırasında bilateral vokal kord paralizisi, izole bilateral larengeal sinir paralizisi ve termoregülatuar merkezin bozulmasına bağlı hipotermi görülebilir. Uzun süreli temas optik fonksiyonları bozabilir. Ayrıca, artrit ve serebellar ataksi de bildirilmiştir(7.43). 20

Tablo 3:OF bileşiklerin canlılar üzerindeki genel etkileri: Yaşamsal Bulgular disritmiler nedeniyle de ortaya çıkabilir) iyle; hipotansiyon ise buna ek olarak ventriküler Baş-Boyun-Boğaz-Kulak-Burun-Göz ebilir ) Cilt Kalp fibrilasyon, AV bloklar ve asistol görülebilir. Akciğer solvent Mide-Barsak Beyin-Sinir-Kas mplar Böbrek-İdrar Yolları Diğer t sayısında düşme 21

6-LABORATUVAR BULGULARI: Laboratuvar tetkikleri içinde tanıda en fazla yardımcı olacak tetkik kolinesteraz ölçümüdür. Vücutta 2 tip kolinesteraz bulunur: 1- Gerçek kolinesteraz 2- Yalancı kolinestera. Gerçek kolinesteraz alyuvarlar, sinir sistemi ve iskelet kasında bulunur. Yalancı kolinesteraz ise plazma ve karaciğerde bulunur. Bunlardan gerçek kolinesteraz enzim baskılanması düzeyini daha iyi yansıtır, buna karşın ölçüm tekniği daha zor ve pahalı olduğu için klinikte plazma yalancı kolinesteraz ölçümü yeğlenmektedir. Ancak yalancı kolinesteraz düzeyi zehirlenmenin şiddeti ile doğru orantılı değildir, bu amaçla kullanılması önerilmemektedir. Buna karşın alyuvarlardaki gerçek kolinesteraz düzeyleri zehirlenmenin şiddeti ile ilişkilidir. Eğer alyuvar gerçek kolinesteraz enzim düzeyi normalin %25-50 si oranına düşmüşse hafif, %10-25 i oranına düşmüşse orta, %10 düzeyinin de altına düşmüşse ağır şiddette zehirlenme olduğu ileri sürülebilir. Organik fosfor zehirlenmeleri dışında yalancı kolinesteraz düşüklüğü yapan diğer nedenler (yenidoğan dönemi, karaciğer hastalıkları, süreğen alkolizm, süreğen enflamasyon, dermatomiyozitis, malnütrisyon, hamilelik, malign hastalıklar, hipersensitivite reaksiyonları, aşırı stres, solanin, karbon disülfit, ciguatoksin, organik civa bileşikleri ve benzalkonyum tuzları ile olan zehirlenmeler, doğumsal enzim eksikliği, doğum kontrol hapı, morfin, kodein ve süksinil kolin almış hastalarda ) zehirlenme tanısı konmadan önce dışlanmaya çalışılmalıdır. Buna karşın kolinesteraz düzeyi normal bir hastada olayın kolinesteraz inhibitörü zehirlenmesi ile açıklanamayacağı akıldan çıkarılmamalıdır. Alyuvarlardaki gerçek kolinesteraz ise daha az sayıdaki hastalıkta düşük olarak saptanabilir. Bunlar: hemolitik anemi, orak hücreli anemi gibi alyuvar yaşam süresinin kısaldığı durumlardır. Plazma yalancı kolinesteraz birkaç gün ile birkaç hafta boyunca, alyuvarlardaki gerçek kolinesteraz ise 1-3 ay boyunca baskılanmış durumda kalır. Bu nedenle tanı koymada ve zehirlenmenin şiddetini belirlemede gerçek kolinesteraz düzeyi daha anlamlı iken izlem ve taburculuk açısından yalancı kolinesteraz düzeyi daha kullanışlıdır. Uzun süre, küçük dozlarda, yineleyen bulaşmalarda plazma kolinesterazı çok düşük olmasına karşın belirti ve bulgular çok hafif olabilir. 22

Karbamat zehirlenmesi ise geriye dönebilen bir kolinesteraz baskılanması yaptığı için kolinesteraz düzeyleri geçici bir süre düşük kaldıktan sonra normal düzeye yükselir. İdrar, kusmuk, deri ve çamaşırlarda organofosfat ve metabolitleri saptanabilir, ancak günlük uygulamada çok pratik bir yaklaşım değildir. İdrar Bulguları: Proteinüri, glikozüri. Bazen rabdomiyoliz sonucu miyoglobinüri görülebilir. Hematolojik Bulgular: Hemoglobin düzeyi nadiren düşer. Süreğen zehirlenmelerde ise daha sıklıkla hemoglobin düzeyi düşebilir. Beyaz küre sayısı yüksek olabilir, periferik yaymada sola kayma saptanabilir. Trombosit sayısı düşebilir, nadiren yükselebilir. Bazı olgularda koagülasyon testleri de bozulabilir. Biyokimyasal Bulgular: Hiperglisemi sıklıkla bulunur. Adrenal medulladan katekolamin salınımına bağlı olduğu düşünülmektedir. Daha az olasılıkla hipoglisemi gelişebilir, bunun da aşırı kolinerjik uyarıyla salınan insülinin etkisiyle olduğu öne sürülmektedir. Hipoglisemi varsa gidişatın iyi olmadığını gösterir. Elektrolit anormallikleri görülebilmektedir: Hipokalemi, hiperkalemi, hipokloremi, hiperkloremi, hiponatremi Serum amilazı hastaların çoğunda yükselir. Bu hipersekresyon ve/veya pankreatit gelişmesine bağlı olabilir. Erken dönemde beta-lipoproteinler düşer, alfa-lipoproteinler artar. Düzelen hastalarda ise bunun tam tersi görülür. Kan Gazları: Hipoksi ve metabolik asidoz gözlenebilir. EKG Bulguları: İlk dönemde yoğun sempatik uyarılma nedeniyle sinüs taşikardisi gelişir. Ardından aşırı parasempatik uyarılmaya bağlı olarak sinüs bradikardisi, AV bloklar, PR uzaması, QT uzaması, ST ve T dalga değişiklikleri (ST çökmesi ya da yükselmesi, T dalga düzleşmesi veya sivrileşmesi) gözlenebilir. Ayrıca organofosfatların direkt kalbe toksik etkisinin olabileceği de ileri sürülmektedir. 23

Radyolojik Bulgular: İnfiltrasyonlar, atelektazi, pnömotoraks oluşabilir. Akciğer ödemi gelişmiş olabilir. Eğer hidrokarbon içeren bir karışım alınmışsa kimyasal pnömoni de gelişebilir. Elektromiyografik Bulgular: Gecikmiş periferal nöropati tanısında yararlı olabilir. 7-TANI: Tanının birincil ögesi anamnezdir. Çoğu olguda alınan veya maruz kalınan bileşiğin ismini öğrenmek olasıdır ve bu durumda tanı koymak kolaydır. Doktor bileşiğin ismini öğrenmek veya ambalajını görmek için ısrarcı olmalıdır. Çünkü her insektisit organik fosfor değildir ve her kolinesteraz inhibitörü de organik fosfor değildir. Ancak diğer olgularda tanı koymak zor olabilir. Klinik bulgular ve laboratuvar sonuçları tanı koymak için yardımcı olarak kullanılabilir. Aşırı sekresyon artışı ve toplu iğne başı büyüklüğünde pupil yakınmaları ile gelen her hastada OF zehirlenmenin dışlanması gerekmektedir. Hastaların sarımsak kokusu yaymaları da önemli bir noktadır(1.2.34). Laboratuvarda en çok kolinesteraz enzim aktivitesi tanıda yardımcı olacaktır. Kolinerjik bulgu ve belirti gösteren hastalarda tanıdan emin olunamadığında atropin tolerans testi yapılabilir. Atropin uygulandıktan sonra klinik bulgularda hiçbir düzelme olmaması ve abartılı yan etkiler ortaya çıkması kolinerjik zehirlenme tanısından uzaklaştırırken, klinik bulgularda düzelme olması ya da abartılı yan etkilerin olmaması kolinerjik zehirlenme tanısına yakınlaştırır. 8-AYIRICI TANI: OFİ ile olan zehirlenmeler diğer kolinerjik zehirlenme yapan nedenler ile kendi aralarında öncelikle ayırıcı tanıya gidilmelidir. Örneğin kolinerjik etkili ilaç (betanekol, pilokarpin, urokarpin) alımları ile organofosfor-karbamat ve/veya muskarinik mantar yenmesi durumları arasında Kolinerjik zehirlenme bulguları olmaksızın bilinç değişikliği ve bradikardisi olan hastalarda dijital, klonidin, kalsiyum veya beta-reseptör antagonist zehirlenmesi, miyokardiyal iskemi ve kalp iletim defektleri ile. Miyozis, bradikardi, letarji ve solunum baskılanması olan hastalar opiyat zehirlenmesi ile. Letarji ve aşırı tükrük salgısı klozapin, risperidon gibi bazı nöroleptik ilaçlarla. 24

Akciğer ödemi yapan tüm nedenlerle Kusma, diyare, fassikülasyon, kas güçsüzlüğü, bilinç değişikliği ve otonomik instabilite bulguları yaş ve kuru tütün ürün alımına bağlı zehirlenmelerle. Hiperglisemi ve koma diyabetik ketoasidoz ile. Miyozis ve koma fenotiyazinler, klonidin, barbitüratlar, narkotik analjezikler, pons kanaması ile. Nöropati döneminde Guillan Barre sendromu ile. Kas-sinir kavşağında yetersiz asetil kolin salınımı ile karakterize presinaptik bir anormallik olan Eaton-Lambert sendromu ile. Çocuklarda çok nadirdir, kız çocuklarında görülür. Erkeklerde ise erişkin yaşlarda görülür. Kas-sinir kavşağında asetilkolin reseptörlerinin işlev bozukluğu ile karakterize postsinaptik alanda etkili bir otoimmün anormallik olan Myastenia Gravis ile ayırıcı tanıda düşünülmesi gereken durumlardır. 9-TEDAVİ: a-genel Bakım ve Destekleyici Tedavi Genel tedavi prensipleri tüm akut zehirlenmelerde benzerdir. 1. Hastada bileşikle temasın sonlandırılması, 2. Kontamine giysilerin çıkarılması, 3. Deri ve gözlerin yıkanması, 4. Dolaşım ve solunum yolunun açıklığının sağlanması, 5. Semptomatik tedavi, 6. Nöbetlerin kontrol altında tutulması, 7. Monitörizasyon (1.2.7.42). Hastanın solunum yolunun devamlılığının sağlanması gerekir. Gerekirse entübasyon ve mekanik ventilasyon uygulanmalıdır. Ancak ağızdan ağıza solunum yaptırılmamalıdır. Bu hastalarda kusma, vokal kord paralizisi ve aspirasyon sık görüldüğünden hastanın başı yükseltilmeli ve yan yatırılmalıdır. Organik fosfor bileşikleri deriden emilebilirler. Bu nedenle deri yolu ile zehirlenenlerde veya oral alım sonrası giysileri kusma sonucu mide içeriği ile bulaşanlarda giysiler çıkarılmalı ve deri sabunlu su ile yıkanmalıdır. Eğer inhalasyon ile zehirlenme oluşmuşsa hasta kontamine ortamdan uzaklaştırılmalıdır. Yoğun bakım çalışanlarında organik fosfor zehirlenmelerini takip sırasında zehirlenme bulguları gelişebilmektedir. 25

Bu nedenle ortam iyi havalandırılmalıdır. Bakım yapan personel eldiven kullanmalı ve ellerini bakım sonrası yıkamalıdır. Oral yolla zehirlenmelerde ilk dört saat içinde midenin yıkanması yararlı olabilir. Aktif kömür emilimi azaltmakta yardımcı olabilir. Eğer hastada konvülziyonlar varsa diazepam yararlıdır. Oligürik böbrek yetmezliği riskini azaltmak için sodyum bikarbonat verilebilir(1.2.7.43.57). b-antidot tedavisi: Kullanılan iki adet antidot madde vardır: 1- Atropin, 2- Oksimler Atropin muskarinik reseptörler üzerinde asetilkoline karşı yarışmacı antagonisttir. Buna karşın paralizi ve kas güçsüzlüğüne karşı herhangi bir etkisi yoktur. Ayrıca asetilkolin esteraz enziminin (AChE) yeniden etkin hale gelmesine katkısı yoktur. Pralidoksim (PAM) ise hem muskarinik hem de nikotinik sinapslarda AChE enziminin aktif bölgesinde oluşan fosforilasyonu çözerek yeniden etkin hale gelmesini sağlayan nükleofilik bir oksimdir. Atropin ve PAM tedavisinin damar-içi yolla verilmesi yeğlenir, ancak kitle imha amaçlı toplu zehirlenmelerde kas-içi uygulamak daha uygun olarak düşünülebilir (daha fazla kişiye daha az emek gücü ile daha hızlı bir şekilde ulaşabilmek için). Birçok çalışma atropin kullanımının mortaliteyi önemli oranda azalttığını göstermiştir. Tek başına atropin kullanımına bir üstünlüğü olmadığı yönünde yayınlar olmakla birlikte kolinesterazın reaktivasyonu için oksimler kullanılmalıdır. Diazepamın atropin ve oksim kombinasyonuna eklenmesinin daha yararlı olabileceği gösterilmiştir. 1- Atropin: Başlangıç dozu 1-2 mg. 5-15 dk arayla tekrarlanabilir, ağır olgularda çift doz uygulanabilir. Atropin dozu ve veriliş sıklığı veya atropin vermeme kararı akciğer sekresyonları ve ağız içi salgı miktarı yakın izlenerek karar verilir. Midriyazis veya taşikardi saptanması atropin gereksiniminin azaldığı veya bittiği anlamına gelmemektedir. Taşikardinin asıl nedeni çok büyük olasılıkla atropinin yetersiz verilmesi nedeniyle azaltılamayan sekresyonun yarattığı solunum sıkıntısına, solunum kasları paralizisine ve/veya sempatik uyarılmaya bağlıdır. 26

Salivasyon, lakrimasyon, bronkorea, pupil boyutu ve kalp hızı dışında ateş, kan basıncı, bilinç durumu, akciğer dinleme bulgusu, barsak peristaltik sesleri, flushing, SpO2 da yakından izlenmeli ve izlem çizelgesine kaydedilmelidir. Genellikle ilk 24 saatte atropin gereksinimi fazla iken sonraki saatlerde azalır. Bu duruma, eğer verilmişse, PAM tedavisinin de katkısı vardır. Bazı olgularda aralıklı olarak atropin verilmesi yeterli olmayabilir, çok sık aralıklarla tekrar dozları gerekebilir. Hastanın kliğine göre atropin infüzyonu 0,5-2 mg/saat infüzyon şeklinde de verilebilir.. Haftalarca atropin infüzyonu yapılan ve 1 gr.a kadar atropin verilmek zorunda kalınan hastalar bildirilmiştir. Tedavi sırasında doz bireyselleştirilmelidir. Atropin gereksinimi kalmayan hastalarda özellikle lipofilik özellikli organofosfatlarla (fenthion gibi ) olan ağır zehirlenmelerde atropin aniden kesilmemeli, aralıklı olarak azaltılarak kesilmelidir, yoksa belirti ve bulgular tekrarlayabilir veya rebound etki ile yeniden ortaya çıkabilir. Eğer atropin gereksinimi birkaç gün boyunca devam etmişse atropin infüzyonunun kesilmesi 24 saat içinde azaltılarak yapılmalıdır. Damar-içi ve kas-içi uygulama dışında bir diğer uygulama şekli ise solunum sıkıntısı ve bronkoresi olan hastalar için atropinin nebülizasyon yoluyla kullanımıdır(1.2.42.58.59). 2-Diğer Antimuskarinik İlaçlar Glikopirolat: Periferik etkileri atropin kadar güçlüdür. Sadece periferik kolinerjik bulguların olduğu hastalarda glikopirolat atropinin yerine kullanılabilir. Dozu 0,05 mg/kg dır. Ancak kan-beyin bariyerini geçişi iyi olmadığı için santral sinir sistemi etkileri için uygun değildir. Oral, IV veya intramusküler kullanılabilir. Muskarinik etkiler ortaya çıkıncaya kadar her 10-15 dakikada bir 1 mg bolus olarak verilebilir(42.59). Skopolamin: Santral ve periferik etkilere sahip bir antimuskarinik ajandır. Kan-beyin bariyerini geçişi iyidir. Santral sinir sistemi bulgusu olanlarda kullanılmalıdır. Tek dozu 0.25 mg olarak hastaneye gelişte yapılır(59). 3-Oksimler (Kolinesteraz Reaktivatörleri) :İnhibe olan asetilkolinesterazı reaktive ederler. Bu bileşikler aktive kolinesterazların onarılması ve atropinin düzeltemediği nikotinik etkilerin geri döndürülmesinde yararlıdırlar(14). Oksim tedavisinin önemi hakkında farklı görüşler mevcuttur. Hafif olgularda gerekli olmadığı belirtilmektedir. Ancak erken dönemdeki bulgular zehirlenmenin şiddeti hakkında yeteri bilgi vermeyebilir. Ayrıca çeşitli yan etkileri de görülebilmektedir. 27

Aşırı doza maruz kalan olgularda da yarar sağlamayabilir. Dietil fosfat zehirlenmelerinde spontan reaktivasyon çok yavaş olduğu için oksim tedavisi gerekebilir. Ancak organizmada bulunan bileşikler tarafından yeniden inhibe edilebilir. Dimetil fosfatlarla olan hafif zehirlenmelerde ventilasyon desteği ve atropin yeterli olabilir. N-alkil fosforamidatlarla olan zehirlenmelerde oksim tedavisi dietil fosfatlar gibidir. Oksim tedavisinden yarar gören hastalarda tedavi süresinde azalma, ventilasyon ihtiyacının kalkması ve komplikasyonlarda azalma beklenmelidir. Oksim tedavisi intermediate sendrom tedavisi için de verilir(1.14.58.60.61). Oksim Tedavisinde Başarısızlık Bazı olgularda oksim tedavisi başarısız olabilir: 1. Doz yetersiz olabilir. Oksimler için gerekli en düşük plazma düzeyi 4 mg/l dir. Ancak bazı organik fosfor bileşikleri için bu düzey yetersiz kalabilir. Ağır olgularda daha yüksek düzeyler gerekebilir. 2. Organizmadan hızla atılabilirler. Bu olgularda AChE yeniden inhibe olacaktır. Genellikle yüksek dozda organik fosfor alımı durumlarında görülmektedir. Bundan dolayı, başlangıç dozunu takiben sürekli infüzyon daha yararlı olabilir. 3. Tedavide geç kalınmış veya tedavi erken kesilmiş olabilir. 4. DG70 butirilkolinesteraz mutasyonu olanlarda oksimlerce oluşturulan reaktivasyona direnç olabilir(14.62,63). Oksimlerin Zararlı Etkileri Hepatotoksisite geçici olarak hastaların %10 unda görülen bir durumdur. Bu olay olasılıkla oksimlerin dozu ile ilişkilidir. Diğer bir etki fosforile oksimlerin neden olduğu AChE inhibisyonudur(58.60.63). Sık Kullanılan Oksimler Pralidoksim (PAM): Organofosfor zehirlenmesi olan veya şüphesi olan hastalarda eğer fasikülasyon, solunum kaslarında, kol-bacaklarda kas güçsüzlüğü ve MSS bulguları varsa PAM kullanılmalıdır. PAM ne kadar erken verilirse etkisi o derece güçlü olur. Bu nedenle endikasyonu olan hastalarda mümkün olan en kısa sürede verilmelidir. Bu süre ilk 24-48 saattir. Ancak geç gelmiş hastalarda da kullanılmasından kaçınılmamalıdır. Bu tip hastalarda özellikle dietil organofosfor bileşikleriyle zehirlenmelerde ilk 6 gün boyunca kullanılabilir. 28