EAU TESTİS KANSERİ KILAVUZU

EAU TESTİS KANSERİ KILAVUZU P. Albers (başkan), W. Albrecht, F. Algaba, C. Bokemeyer, G. Cohn-Cedermark, A. Horwich, M. P. Laguna, Avrupa Üroloji Derneği 2008 Çeviri: Üroonkoloji Derneği 1

İÇİNDEKİLER: 1. GİRİŞ 1.1. Yöntem 2. PATOLOJİK SINIFLANDIRMA 3. TANI 3.1. Fizik muayene 3.2. Testisin görüntülenmesi 3.3. Serum tümör belirleyicileri 3.4. İnguinal eksplorasyon ve orşiektomi 3.5. Organ koruyucu cerrahi 3.6. Testisin patolojik incelenmesi 3.7. Karsinoma in situ (Tin) tanı ve tedavisi 3.8. Tarama 4. EVRELEME 4.1. Tanıda kullanılan araçlar 4.2. Serum tümör belirleyicileri. Orşiektomi sonrası yarı-ömür kinetikleri 4.3. Retroperitoneal, mediastenal, supraklaviküler lenf düğümleri ve organlar 4.4. Evreleme ve prognostik sınıflamalar 4.5. Prognostik risk faktörleri 5. FERTİLİTEYE ETKİ VE FERTİLİTEYLE İLİŞKİLİ KONULAR 6. TESTİS KANSERİ TANI VE EVRELEME KILAVUZU 7. TEDAVİ: EVRE 1 GERM HÜCRELİ TÜMÖRLER 7.1. Evre 1 Seminom 7.1.1. İzlem 7.1.2. Adjuvan kemoterapi 7.1.3. Adjuvan radyoterapi 7.1.4. Retroperitoneal lenf düğümü diseksiyonu (RPLDD) 7.1.5. Riske göre tedavi 7.2. Evre I seminom tedavi kılavuzu 7.3. Evre I seminom dışı germ hücreli tümör (SDGHT) 7.3.1. İzlem 7.3.2. Birincil kemoterapi 2

7.3.3. Riske göre tedavi 7.3.4. Retroperitoneal lenf düğümü diseksiyonu (RPLDD) 7.4. Yüksek (ısrarlı) serum tümör belirleyicileriyle birlikte olan KE1S 7.5. Evre I SDGHT tedavi kılavuzu 8. TEDAVİ: METASTATİK GERM HÜCRELİ TÜMÖRLER 8.1. Düşük hacimli metastatik hastalık (evre II A/B) 8.1.1. Evre IIA/B seminom 8.1.2. Evre IIA/B SDGHT 8.2. İlerlemiş metastatik hastalık 8.2.1. Birincil kemoterapi 8.3. Tekrar evreleme ve ileri tedavi 8.3.1. Tekrar evreleme 8.3.2. Rezidü tümör rezeksiyonu 8.3.3. İkincil cerrahi sonrası pekiştirme kemoterapisi 8.4. Nüks eden veya tedaviye dirençli hastalıkta sistemik kurtarma tedavisi 8.4.1. Seminom 8.4.2. Seminom dışı 8.4.3. Geç nüks (birinci basamak tedavinin tamamlanmasından 2 yıl sonra) 8.5. Kurtarma cerrahisi 8.6. Beyin metastazlarının tedavisi 8.7. Metastatik germ hücreli tümör tedavi kılavuzu 9. SAĞALTIM AMAÇLI TEDAVİ SONRASI TAKİP 9.1. Genel bilgiler 9.2. Seminom dışı evre 1 tümörlerde takip 9.2.1. İzlem sırasında takip 9.2.2. Sinir koruyucu RPLDD sonrası takip 9.2.3. Adjuvan kemoterapi sonrası takip 9.3. Evre 1 seminomda takip 9.3.1. Radyoterapi sonrası takip 9.3.2. İzlem sırasında takip 9.3.3. Adjuvan kemoterapi sonrası takip 9.4. Evre II ve ilerlemiş (metastatik) hastalıkta takip 10. TESTİS STROMA TÜMÖRLERİ 3

10.1. Giriş 10.2. Yöntem 10.3. Sınıflama 10.4. Leydig hücreli tümörler 10.4.1. Epidemiyoloji 10.4.2. Leydig hücreli tümörlerin patolojisi 10.4.3. Tanı 10.4.4. Tedavi 10.4.5. Takip 10.5. Sertoli hücreli tümörler 10.5.1. Epidemiyoloji 10.5.2. Sertoli hücreli tümörlerin patolojisi 10.5.2.1 Sınıflandırma 10.5.3. Tanı 10.5.4. Tedavi 10.5.5. Takip 10.6. Granuloza hücreli tümör 10.7. Tekoma/fibroma grup tümörler 10.8. Diğer seks kord/gonadal stroma tümörleri 10.9. Germ hücresi ve seks kord/gonadal stroma içerikli tümörler (gonadoblastoma) 10.10. Testisin diğer tümörleri 10.10.1. Ovaryan epitelyal tip tümörler 10.10.2. Toplayıcı kanallar ve rete testis tümörleri 10.10.3. Spesifik olmayan stroma tümörleri (benin ve malin) 11. KAYNAKLAR 11.1. Germ hücreli tümörler 11.2. Germ hücre dışı tümörler 4

Çeviri Notu: Kılavuzda yer alan bazı tıbbi terimler ve tercümede kullanılan Türkçe karşılıkları aşağıda yazıdaki kullanım sırasıyla verilmiştir. incidence: cure: curative: surveillance: primary: frozen section: stage: classification: marker: WHO: invasion: mixed: specific: sensitive: negative predictive value: predict: survival: involvement: extension: relaps: proliferation: secondary: salvage: grade: consolidation: insidans sağaltım sağaltım amaçlı izlem birincil dondurulmuş kesit evre sınıflama belirleyici DSÖ yayılım karışık özgül duyarlı negatif öngörücü değer tahmin, öngörü sağkalım tutulum uzanım nüks, hastalık tekrarı çoğalma ikincil kurtarma derece pekiştirme 5

1. GİRİŞ Testis kanseri erkek neoplazmlarının %1-1.5 ini, tüm ürolojik tümörlerin ise %5 ini teşkil eder ve Batı toplumlarında her 100 000 erkekte yılda 3-6 yeni olgu görülmektedir (1,2). Özellikle Kuzey Avrupa ülkelerinde 1970 ve 1980 li yıllarda testis kanseri insidansında artış gözlenmiştir. Son 30 yıl içinde Kuzey Amerika, Avrupa ve Okyanusya daki sanayileşmiş ülkelerin çoğunda testis kanseri insidansında artış eğilimi görülürken, komşu ülkelerde şaşırtıcı derecede farklı insidans oranları görülebilmektedir (3)A.B.D de 1973 ile 1998 arası Surveillance Epidemiology and End Results Program verileri beyaz erkeklerde sadece seminom riskinde devam eden bir artış göstermektedir (4). Tanı anında olguların sadece %1-2 kadarı çift taraflıdır. Histolojik tipler değişkenlik göstermekle beraber germ hücreli tümörlerin belirgin hakimiyeti vardır (1). İnsidansın en yüksek olduğu yaşlar seminom dışı tümörler için 20 ile 30 yaş arası, saf seminom için ise 30 ile 40 yaş arasıdır. Ailesel olgular özellikle kardeşler arasında görülebilmektedir. Testis kanseri olan hastalarda genetik değişiklikler tarif edilmiştir. Germ hücreli tümörlerin tüm histolojik tiplerinde 12. kromozomun kısa kolunun izokromozomu (i(12p) özgül bir genetik belirleyici olarak tarif edilmiştir. İntratübüler germ hücreli neoplazi (testiküler intraepitelyal neoplazi, Tin) aynı kromozomal değişiklikleri gösterir ve testiküler Tin olgularının %66 sında p53 bölgesi değişiklikleri bulunmuştur (6). Tin ve germ hücre neoplazisinin gelişimine neden olan olay muhtemelen fetal germ hücrelerinin pluripotent düzenlenmelerinde oluşan bozukluklardır (bu bozukluklar M2A, C-KIT ve OCT4/NANOG gibi özgül belirleyiciler ile saptanabilir). Seminom ve embryonal karsinom gelişiminde bazı çakışmaların olduğu genom-wide expression analizi ile gösterilebilmekte ayrıca bazı atipik seminomlarda alfa-fetoprotein (AFP) mrna sı saptanabilmektedir (7,8). Testiküler tümörlerin gelişimi için epidemiyolojik risk faktörleri kriptorşidizm yada inmemiş testis öyküsü, Klinefelter sendromu, aile öyküsünde birinci derece akrabalarda (kardeş, baba) testiküler tümör bulunması, karşı taraf testiste tümör yada TIN varlığı ve infertilite olarak sıralanabilir (9-14). Uzun boylu olmak germ hücreli kanser ile ilişkilendirilmiş olmakla beraber bu bulguyu doğrulayan ileri çalışmalara ihtiyaç vardır (15). Günümüzde testis tümörleri mükemmel sağaltım oranları göstermektedir. Bu durumu etkileyen ana etkenler tanı anında dikkatli bir evrelendirme, kemoterapi kombinasyonlarına dayanan erken ve uygun tedavinin gerekli durumlarda radyoterapi ve cerrahi tedavinin de 6

eklenmesi ile uygulanması, çok sıkı izlem ve kurtarma tedavileridir. Son on yılda tanı ve tedavinin başlanmasındaki gecikmeler azalmıştır (16). Testiküler kanserlerin tedavisinde tedavi merkezinin seçimi çok önemlidir. Erken evreler referans olmayan merkezlerde başarıyla tedavi edilebilmesine rağmen nüks oranları daha yüksektir (17). Klinik çalışmalarda kötü prognozlu, seminom dışı germ hücreli tümörlerin toplam sağkalım oranları tedavi edilen hasta sayısı ile ilişkili bulunmuştur (5 hastanın altında daha kötü sağkalım) (18). 1.1. Yöntem Bu kılavuz daha önce yayınlanan kılavuzların geliştirilmesiyle oluşturulmuştur. Bir önceki EAU Kılavuzu 2005 yılında derleme makale olarak yayınlanmış (19) ve Mart 2006 da EAU üyelerine dağıtılmıştı. Şu anki kılavuza testiküler stromal tümörler ile ilgili bir bölüm eklenmiştir. Bu kılavuz üroloji, medikal onkoloji, radyoterapi ve patoloji uzmanlarından oluşan bir takım tarafından hazırlanmıştır. Kılavuz Ekim 2007 tarihine kadar germ hücreli ve germ hücre dışı tümörlerle ilgili yayınlanan çalışmaların taranarak gözden geçirilmesi ile oluşturulmuştur. Ek olarak meta analiz çalışmalarında elde edilen veriler, Cochrane bulguları ve European Germ Cell Cancer Collaborative Group tarafından Kasım 2006 Amsterdam Toplantısında yapılan öneriler ve diğer mevcut kılavuzlardan yararlanılmıştır (20-26). Mümkün olan her durumda kaynaklar kanıta dayalı tıp (KDT) prensiplerine uygun isimlendirilmiştir. Bu kılavuzda yer alan öneriler kanıt derecesine göre tanımlanmıştır (27). 2. PATOLOJİK SINIFLANDIRMA Önerilen patolojik sınıflama (Dünya Sağlık Örgütü nün [DSÖ] 2004 sınıflamasından değişiklik yapılarak oluşturulmuştur) aşağıda gösterilmiştir (28) 1. Germ hücreli tümörler İntratübüler germ hücreli neoplazi Seminom (sinsisyotrofoblastik hücreli olgular dahil) Spermatositik seminom (sarkomatoz içerik varsa belirtilir) Embriyonal karsinom Yol sak tümörü Koryokarsinom 7

Teratom (matür, immatür, malin içerikli) Birden fazla histolojik tipi olan tümörler (her tip % olarak belirtilir) 2. Seks kord/gonadal stromal tümörler Leyding hücreli tümör Malin Leyding hücreli tümör Sertoli hücreli tümör - lipidden zengin tip - sklerozan - kalsifiye büyük hücreli Malin Sertoli hücreli tümör Granüloza hücreli tümör - erişkin tip - jüvenil tip Tekoma/fibroma grubu tümörler Diğer seks kord/gonadal stromal tümörler - tam diferansiye olmamış - karışık Germ hücreli ve seks kord/gonadal stromal yapıları beraber içeren tümörler (gonadoblastoma) 3. Çeşitli özgül olmayan stromal tümörler - Ovaryan epitelyal tümörler - Toplayıcı duktuslar ve rete testis tümörleri - Özgül olmayan stroma tümörleri (benin veya malin) 3. TANI 3.1. Fizik muayene Testis kanseri genellikle genç erkekleri hayatın üçüncü ve dördüncü on yılında etkiler. Normalde skrotum içinde ağrısız tek taraflı kitle olarak ortaya çıkar (29). Olguların yaklaşık %20 sinde ilk semptom skrotal ağrıdır ve testiküler kanser hastalarının %27 sinde bölgesel ağrı görülebilir (1). 8

Bazen skrotal travma sonucu testiküler kitlenin varlığı fark edilir. Jinekomasti olguların %7 sinde görülür ve seminom dışı tümörlerde daha sıktır. Bel ve sırt ağrısı olguların %11 inde görülür (16). Testis tümörünün ortaya çıkmasında önce testis boyutlarında küçülme görülebilir (30). Olguların %10 kadarında testis tümörü orşidoepididimiti taklit eder ve bu nedenle doğru tanının konulması gecikebilir (1,2). Şüpheli durumlarda ultrasonografi yapılmalıdır. Fizik muayene kitlenin özelliklerinin belirlenmesini sağlar ve supraklaviküler lenf düğümü, batın içi kitle, jinekomasti gibi eşlik edebilecek bulguların saptanabilmesi için mutlaka genel muayene ile beraber yapılmalıdır. Skrotum içi kitle olan tüm olgularda mutlaka doğru tanı ortaya konulmalıdır (31). 3.2. Testisin görüntülenmesi Günümüzde tanısal ultrason testiküler kitlenin varlığının kesinleştirilmesi ve karşı taraf testisin incelenmesi amacıyla kullanılır. Skrotal ultrasonun tanı koymada duyarlılığı hemen hemen % 100 dür ve kitlenin testisin kendisinden mi yoksa testis dışından mı kaynaklandığının belirlenmesinde önemli rolü vardır (32). Ultrasonografi ucuz bir testtir ancak testiküler tümörün varlığı klinik olarak belirgin ise yapılması gereksizdir (33). Ele gelen testiküler kitlesi olmayan ancak retroperitoneal veya organ metastazları olan veya insan koryonik gonadotropin (hcg) veya AFP serum düzeyi yükselmiş genç erkeklerde testis ultrasonu yapılmalıdır (34-37). Riskli hastaların takibinde karşı testisin ultrason ile izlenmesi önerilmektedir (38). Magnetik rezonans görüntüleme (MRG) tümör tanısında ultrasona göre daha yüksek duyarlılık ve özgüllüğe sahiptir (39-41) ve bazı durumlarda seminom ve seminom dışı tümörlerin ayrımını yapabilir. Skrotumun MRG incelemesi %100 duyarlılık ve %95-100 özgüllük sağlamasına rağmen (42) yüksek maliyeti nedeniyle tanı amaçlı kullanılması önerilmez. 3.3. Serum tümör belirleyicileri Serum tümör belirleyicileri prognostik olarak önem taşırlar ve tanı ve evrelemede rol alırlar (43). Aşağıdaki belirleyiciler ölçülmelidir: AFP (yolk kesesi hücrelerince salgılanırlar) hcg (trofoblast ekspresyonunu gösterir) 9

Laktat dehidrogenaz (LDH) (doku yıkımının belirleyicisidir) metastazı olan hastalarda önerilir. Genel olarak testis kanserlerinin %51 inde bu belirleyicilerde yükseklik vardır (16,29). AFP seminom dışı germ hücreli tümörlerin (SDGHT) %50-70 inde, hcg ise %40-60 ında yüksek bulunur. SDGHT lerin %90 ında AFP ve/veya hcg yüksekliği bulunur. Seminomlarda ise tanı anında veya hastalığın seyri sırasında %30 a kadar oranlarda hcg yüksekliği görülür (44,45). Laktat dehidrogenaz daha az özgül bir belirleyicidir ve tümör hacmiyle doğru orantılıdır. İleri evre hastaların %80 inde yükselebilir (44). Tümör belirleyicilerin yüksek olmamasının tümör tanısını ortadan kaldırmadığı akılda tutulmalıdır. Üstünde çalışılan diğer tümör belirleyicileri arasında saf seminom hastalarının takibinde değerli olabilecek plasental alkalen fosfataz (PLAP) vardır. Belirli merkezlerde sitogenetik ve moleküler belirleyiciler bulunmakta ancak bunlar günümüzde araştırma amaçlı olarak kullanılmaktadır. AFP, hcg ve LDH (ilerlemiş tümörlerde) mutlaka, PLAP ise isteğe bağlı olarak ölçülmelidir. 3.4. İnguinal eksplorasyon ve orşiektomi Testiste kitleden şüphelenilen her hastada inguinal eksplorasyon yapılmalı ve testis tunikasıyla birlikte dışarı alınmalıdır. Tümör bulunması durumunda hemen spermatik kord internal inguinal halka seviyesinden ayrılarak orşiektomi yapılmalıdır. Eğer tanı kesin değilse testiküler biyopsi alınarak dondurulmuş kesit histolojik inceleme yapılmalıdır. Yaygın hastalıkta yada yaşamı tehdit eden metastazların varlığı halinde güncel uygulamada hemen kemoterapi başlanabilir ve orşiektomi hastanın klinik durumu düzelene kadar geciktirilebilir. 3.5. Organ koruyucu cerrahi Karşı testiste tümör olmayan olgularda organ koruyucu cerrahi indikasyonu olmamasına rağmen, gerekli önlemler alınmak şartıyla bazı özel olgularda uygulanabilir. Eş zamanlı çift taraflı testis tümörlerinde, farklı zamanlı karşı taraf tümörlerde ve soliter testis tümöründe ameliyat öncesi serum testosteron düzeyi normalse ve bu olgularda tümör hacmi testiküler hacmin %30 undan daha az ise cerrahi prensiplere uyularak organ koruyucu cerrahi uygulanabilir. Bu olgularda ilişkili Tin oranları yüksek olması nedeniyle (%82 ye ulaşan oranlarda) geride kalan testis dokusu 20 Gy dozda adjuvan radyoterapi ile tedavi edilmelidir (46). 10

Radyoterapi sonrası infertilite gelişecektir ve tek testisin radyoterapisi sonrası uzun dönmede Leyding hücre yetmezliği riski de artmıştır (47). Baba olmak isteyen fertil hastalarda radyoterapi geciktirilebilir. Organ koruyucu cerrahi seçeneği hasta ile dikkatli şekilde tartışılmalı ve cerrahi deneyimli bir merkezde uygulanmalıdır (48, 49). 3.6. Testisin patolojik incelenmesi Patolojik incelemede gerekli şartlar: Makroskopik özellikler: boyut, testis boyutu, tümörün en büyük boyutu ve epididim, spermatik kord ve tunika vajinalisin makroskopik özellikleri. Örnekleme: (eğer varsa) normal makroskopik parankim ve şüphelenilen alanlardaki albuginea ve epididimi de kapsayacak şekilde en büyük tümör çapının her santimetresi için 1cm² lik kesitler. Spermatik kordun en azından bir proksimal ve bir distal kesiti ve şüpheli tüm bölgeleri. Mikroskopik özellikler ve tanı: DSÖ 2004 e (28) göre histolojik tip (her bir bileşen ayrı ayrı belirtilir ve yüzde olarak tahmini miktar verilir). - Peri-tümöral venöz ve/veya lenfatik yayılımın varlığı yada yokluğu. - Albuginea, tunika vajinalis, rete testis, epididim yada spermatik kord yayılımının varlığı yada yokluğu. - Tümör olmayan parenkimde intratübüler germ hücre neoplazisi (Tin) olup olmadığı. TNM 2002ye göre pt kategorisi (Tablo 1). İmmünohistokimyasal çalışmalar: Seminom ve karışık germ hücreli tümörde, AFP, hcg. Şüphede kalınan olgularda önerilen immünohistokimyasal belirteçler: Seminomda: sitokeratinler (CAM 5.2), PLAP, c-kit İntratübüler germ hücre noeplazisinde: PLAP, c-kit Diğer önerilen belirteçler: kromogranin A (CgA), Ki-1 (MIB-1) 3.7. Karsinoma in situ (Tin) tanı ve tedavisi 11

Karşı testiste Tin olmadığının gösterilmesi karşı testis biyopsisi savunulmaktadır (50). Bu bazı ülkelerde rutin uygulanmasına rağmen, TIN insidansının ve karşı taraf testiste eş zamanlı tümör insidansının düşük olması (sırasıyla %9 a kadar ve yaklaşık %2.5) (58, 59), TIN tedavisinin morbiditesi ve eş zamanlı tümörlerin çoğunun tanı anında düşük evrede oluşları karşı testis biyopsilerinin rutin uygulanması önerisini tartışılır kılmaktadır (54-56). Karşı tarafta TIN varlığının tüm olgularda belirlenmesinin gerekliliği hakkında bir fikir birliği oluşturmak hala oldukça zordur. Yine de karşı taraf testi biyopsisi testis hacmi 12 ml den az, kriptorşidizm öyküsü olan ve 40 yaşın altındaki hastalar gibi karşı taraf testiste Tin için yüksek risk grubunda olan hastalara teklif edilmelidir (52, 57-59). Duyarlılığı arttırmak amacıyla çift biyopsi tercih edilir. TIN tanısı konulduğunda seçilecek tedavi lokal radyoterapidir (her biri 2 Gy lik fraksiyonlar halinde toplam 20 Gy). Bu uygulama infertiliteye yol açacağı için tedavi başlamadan önce hastalar dikkatlice aydınlatılmalıdır (52, 60). İnfertiliteye ek olarak radyoterapi sonrası uzun dönemde Leydig hücre fonksiyonu ve testosteron üretimi de bozulabilir (47). Çocuk sahibi olmak isteyen fertil hastalarda radyoterapi ertelenebilir. 3.8. Tarama Tarama programlarının avantajını gösteren herhangi bir çalışma bulunmamasına rağmen evre ve prognozun erken tanı ile doğrudan ilişkili olduğu gösterilmiştir. Klinik risk faktörlerinin varlığında bu kişilerin kendi kendilerin muayene etmeleri önerilir. 4. EVRELEME Metastatik yada gizli hastalığın saptanması için serum tümör belirleyicilerin yarı ömürlerine göre serum düzeylerindeki değişiklikler hesaplanmalı, lenf düğümleri lenf yolları boyunca taranmalı ve organ metastazları araştırılmalıdır. Sonuç olarak yapılması zorunlu değerlendirmeler şunlardır: Orşiektomi sonrası tümör belirleyicilerinin yarı-ömür kinetikleri Retroperitoneal ve supraklavikuler lenf düğümlerinin ve karaciğerin durumu Mediastinal lenf düğümü tutulumu ve akciğer metastazlarının varlığı veya yokluğu 12

Şüpheli semptom varlığında beyin ve kemiklerin durumunun değerlendirilmesi. 4.1. Tanıda kullanılan araçlar Elimizde bulunan mevcut testler şunlardır: Ardışık kan örneklemesi Akciğer filmi Abdominopelvik ve toraks bilgisayarlı tomografisi (BT) Abdominal ve retroperitoneal ultrason, magnetik rezonans görüntüleme (MRG) Pozitron emisyon tomografi (PET) taraması Klinik şüpheye göre seçilecek diğer özgül testler 4.2. Serum tümör belirleyicileri. Orşiektomi sonrası yarı-ömür kinetikleri AFP nin yarı ömrü 5-7 gün, hcg nin ise yaklaşık 2-3 gündür (44). Bu nedenle orşiektomi sonrası yarı-ömür kinetiklerinin belirlenmesi için tümör belirleyicilerinin serum düzeylerine tekrar bakılmalıdır. Klinik evre I hastalarda tümör belirleyici serum düzeyleri normalleşinceye kadar takip edilmelidir. Orşiektomi sonrası tümör belirleyici düzeyleri hastanın International Germ Cell Cancer Collaborative Group un (IGCCCG) risk sınıflamasına göre sınıflanabilmesi için önemlidir. Orşiektomi sonrası serum tümör belirleyicilerin yüksek kalması mikroskopik veya makroskopik metastatik hastalığa işaret edebilirken tümör belirleyicilerin orşiektomi normal seviyeye düşmesi tümör metastazı olmadığını kesin olarak göstermez. Kemoterapi sırasında tümör belirleyici düzeyleri düşmelidir, belirleyicilerin yüksek kalması kötü prognostik anlam taşır. 4.3. Retroperitoneal, mediastinal, supraklaviküler lenf düğümleri ve organlar Retroperitoneal ve mediastinal lenf düğümleri en iyi bilgisayarlı tomografi (BT) ile değerlendirilir.supraklaviküler lenf düğümleri için en iyi yöntem fizik muayenedir. BT retroperitondaki lenf düğümleri için %70-80 duyarlılığa sahiptir. Doğruluk oranı lenf düğümlerinin boyutu ile bağımlıdır. Hedef bölgelerde bulunan metastatik lenf düğümlerini belirlemek amacıyla 3 mm lik kesitler alındığında duyarlılık ve negatif öngörücü değer artmaktadır (61). Bu oranlar evre I ve II için biraz daha düşüktür (62, 63) ve aşağı evreleme 13

oranları %25 ile 30 arasında değişmektedir (64). Yeni nesil BT cihazlarının da duyarlılığı arttırabildiği gösterilememiştir. Magnetik rezonans görüntüleme (MRG) retroperitoneal lenf düğümlerindeki büyümenin belirlenmesinde BT ile benzer sonuç vermektedir (65). MRG kullanımının dezavantajları yüksek maliyeti ve her yerde kolay ulaşılabilir olmamasıdır. Yine de MRG BT veya ultrasonun kesin sonuç veremediği durumlarda (65), damar içi kontrast allerjisi nedeniyle BT nin kontrendike olduğu durumlarda veya hasta veya doktorun radyasyon dozu ile ilgili endişelerinin olması durumunda faydalı olabilir. MRG isteğe bağlı bir testtir ve günümüzde testis tümörlerinin evrelemesinde sistematik olarak kullanım indikasyonu yoktur. Akciğer grafisi toraks incelemesi için rutin testtir. Retroperitoneal ve pelvik BT nin negatif olduğu seminomlu olgularda anteroposterior ve lateral akciğer grafisi toraks incelemesi için tek başına yeterlidir (66). Göğüs BT toraks ve mediyastinal lenf düğümlerinin değerlendirilmesinde en duyarlı yöntemdir (66). SDGHT hastalarında %10 a kadar oranlarda radyolojik olarak görülebilmesi mümkün olmayan küçük subplöral nodüller bulunabilmesi nedeniyle toraks BT önerilmelidir (1). BT nin duyarlılığı yüksek ancak özgüllüğü düşüktür (65). SDGHT hastalarının tümünde ve pozitif batın BT olan seminomlarda toraks BT incelemesi mutlaka yapılmalıdır (66). Testis kanseri evrelemesinde florodeoksiglukoz-pozitron emisyon tomografisi (FDG-PET) kullanımını destekleyecek yeterli kanıt yoktur. Ancak seminomlarda kemoterapiden en az 4 hafta sonra rezidüel kitlesi olan hastalarda izlem yada aktif tedavi kararı verilmesi amacıyla önerilir (67-70). Beyin ya da spinal BT, kemik sintigrafisi yada karaciğer ultrasonu, bu organlarda metastaz şüphesi olduğunda yapılmalıdır. Kafa BT ve MRG SDGHT hastalarında yaygın akciğer metastazı olması durumunda önerilir. Tablo 1 de evreleme için önerilen testler gösterilmiştir. Tablo 1: Tanı anında evreleme için önerilen testler Test B Derece Öneri C Derece Öneri Serum tümör belirleyicileri Alfa-feto protein hcg LDH (tüm ilerlemiş tümörlerde) Abdominopelvik BT Tüm hastalar Ergenlik çağında zayıf hasta Akciğer grafisi Seminom a Toraks BT SDGHT Testis ultrasonu Klinik şüphe ve tanı sırasında 14

palpasyonla normal skrotum MRG Abdominal BT nin karasız kaldığı durumlar PET b Seminomda rezidü kitlelerin takibi Diğer Klinik şüphe varsa a Eğer abdominopelvik BT negatif ise Tüm hastalar b Günümüzde tanı sırasında PET incelemesi indikasyonu yoktur 4.4. Evreleme ve prognostik sınıflamalar Bu kılavuzda önerilen evreleme sistemi UICC nin (International Union Against Cancer) 2002 TNM sistemidir (Tablo 2) (71). Bu sistemin içeriği şöyledir: Hastalığın anatomik yaygınlığının belirlenmesi Serum tümör belirleyici düzeyleri ve orşiektomi sonrası hcg, AFP ve LDH nin en düşük seviyeleri (S kategorisi) Bölgesel lenf düğümlerinin açıkça tanımlanması Lenf düğümü boyutuna göre N sınıfında bazı değişiklikler Tablo 2: TNM Sınıflandırması (UICC, 2002, 6.baskı) pt Primer tümör 1 ptx Primer tümör değerlendirilemiyor pt0 Primer tümör bulgusu yok (örneğin testiste histolojik skar) ptis İntratübüler germ hücreli neoplazi (carcinoma in situ) pt1 Tümör testis ve epididime sınırlı vasküler/lenfatik yayılım yok: tümör tunika albugineaya yayılmış olabilir ancak tunika vaginalise yayılım yok. pt2 Tümör testis ve epididime sınırlı vasküler/lenfatik yayılım var veya tunika albugineayı aşmış ve tunika vaginalis tutulumu oluşmuş. pt3 Tümör spermatik korda yayılmıştır (vasküler/lenfatik yayılım var veya yok) pt4 Tümör skrotuma yayılmıştır (vasküler/lenfatik yayılım var veya yok) N Bölgesel lenf düğümleri klinik Nx Bölgesel lenf düğümleri değerlendirilemiyor N0 Bölgesel lenf düğümlerinde metastaz yok N1 En büyük boyutu 2 cm veya daha az tek lenf düğümü veya hiçbirinin en büyük 15

boyutu 2 cm den büyük olmayan birden çok lenf düğümü metastazı N2 En büyük boyutu 2 ile 5 cm arası tek lenf düğümü metastazı veya an az biri 2 cm den büyük ancak 5 cm den küçük birden çok lenf düğümü metastazı N3 En büyük çapı 5 cm den büyük lenf düğümü metastazı pn Patolojik pnx Bölgesel lenf düğümleri değerlendirilemiyor pn0 Bölgesel lenf düğümlerinde metastaz yok pn1 En büyük boyutu 2 cm veya daha küçük ve 5 veya daha az sayıda hiçbirinin en büyük boyutu 2 cm den fazla olmayan lenf düğümüm metastazı pn2 En büyük boyutu 2 cm den büyük ancak 5 cm den küçük veya hiçbiri 5 cm den büyük olmayan 5 adetten daha fazla sayıda lenf düğümü metastazı, veya tümörün lenf düğümü dışına uzanım gösterdiğine dair bulgu olması pn3 En büyük boyutu 5 cm den büyük lenf düğümü metastazı M Uzak metastaz Mx Uzak metastaz değerlendirilemiyor M0 Uzak metastaz yok M1 Uzak metastaz var M1a Bölgesel olmayan lenf düğümleri yada akciğer metastazı M1b Diğer bölgeler S Serum tümör belirleyicileri Sx Serum tümör belirleyici sonuçları elde yok veya çalışılmamış S0 Serum tümör belirleyicileri normal sınırlarda LDH (U/l) hcg (miu/ml) AFP (ng/ml) S1 <1,5 x N ve <5000 ve <1000 S2 1,5 - veya 5000 50000 veya 1000 10000 S3 >10 x N veya >50000 veya >10000 N: LDH için normalin üst sınırını gösterir. 1 ptis ve pt4 gibi sınıflandırma için sınıflandırma için radikal orşeiktominin her zaman gerekli olmadığı durumlar hariç, primer tümörün uzanımı radikal orşiektomi sonrası sınıflandırılır; bakınız pt4. Diğer durumlarda radikal orşiektomi yapılmamışsa Tx kullanılır. 16

2002 TNM sınıflandırmasına göre evre 1 testis kanseri aşağıdaki alt evrelere ayrılmaktadır: Evre 1A pt1 N0 M0 S0 Evre 1B pt2, pt3 veya pt4 N0 M0 S0 Evre 1S Herhangi bir pt/tx N0 M0 S1-3 Evre 1A hastalar testis ve epididimde sınırlı birincil tümörleri olan, mikroskopik incelemede tümör hücrelerinin mikroskopik vasküler veya lenfatik yayılım yapmadığı, klinik muayene veya görüntülemede metastaz bulgusu olmayan ve orşiektomi sonrası serum tümör belirleyicileri normal sınırlar içinde olan hastalardır. Klinik evre I hastalarda serum tümör belirleyicilerinin düşüşü normal sınırlara ulaşılıncaya değin takip edilmelidir. Evre 1B hastalar daha fazla bölgesel yayılım gösteren birincil tümörü olan ancak metastaz bulgusu olmayan hastalardır. Evre 1S hastalar orşiektomi sonrası tümör belirleyicilerinin serum düzeylerindeki yükseklik devam eden (ve genellikle artan) hastalardır ki bu durum subklinik metastatik hastalığın (veya karşı testiste ikinci bir germ hücre tümörü olasılığının) göstergesidir. Orşiektomi sonrası tümör belirleyici seviyeleri beklenen yarı ömürlere uygun olarak düşüş gösteriyorsa normal düzeylere ulaşılıncaya kadar hasta takip edilir. Topluma dayalı geniş serilerde seminom hastalarının %75-80 ni, SDGHT hastalarının ise %55 i tanı anında evre I hastalığa sahiptir (72,73). Gerçek evre IS hastalık (orşiektomi sonrası yüksek veya yükselen serum tümör belirleyicileri) seminom dışı hastaların %5 inde bulunur. Evre IS hastalara evreleme amaçlı RPLDD yapılması durumunda bunların hemen hemen tamamında patolojik evre II hastalık olduğu görülecektir (pn+) (1,2,5,72). IGCCCG 1997 yılında metastatik testis tümöründe bazı bağımsız klinik olumsuz faktörleri kullanarak prognostik faktörlere dayalı bir evreleme sistemi tanımladı. TNM Sınıflamasına dahil edilen ve bu sistemde histoloji, birincil tümörün yerleşim yeri, metastazların yeri ve kemoterapi öncesi tümör belirleyicilerin serum düzeyi kullanılarak hastalar iyi orta ve kötü prognoza sahip olarak sınıflandırılır (Tablo 3) (74). Tablo 3: Metastatik germ hücreli tümörlerde prognoza bağlı evreleme sistemi (International Germ Cell Cancer Collaborative Group) İyi prognoz grubu Seminom dışı Aşağıdaki kriterlerin hepsi sağlanmalı: 17

Hastaların %56 sı 5 yıllık ilerlemesiz sağkalım: %89 5 yıllık sağkalım: %92 Seminom Hastaların %90 ı 5 yıllık ilerlemesiz sağkalım: %82 5 yıllık sağkalım: %86 Orta prognoz grubu Seminom dışı Hastaların %28 i 5 yıllık ilerlemesiz sağkalım: %75 5 yıllık sağkalım: %80 Seminom Hastaların %10 u 5 yıllık ilerlemesiz sağkalım: %67 5 yıllık sağkalım: %72 Kötü prognoz grubu Seminom dışı Hastaların %16 sı 5 yıllık ilerlemesiz sağkalım: %41 5 yıllık sağkalım: %48 Seminom Hiçbir seminom kötü prognozlu olarak sınıflandırılmamıştır Testis veya retroperitoneal primer Akciğer dışı organ tutulumu yok AFP < 1000 ng/ml hcg < 5000 miu/l LDH< 1,5 x normal Aşağıdaki kriterlerin hepsi sağlanmalı: Herhangi bir primer yerleşim alanı Akciğer dışı organ tutulumu yok Normal AFP Herhangi bir hcg değeri Herhangi bir LDH değeri Aşağıdaki kriterlerin hepsi sağlanmalı: Testis veya retroperitoneal primer Akciğer dışı organ tutulumu yok AFP > 1000 ve <10000 ng/ml veya hcg > 5000 ve <50000 miu/l veya LDH> 1,5 ve <10 x NÜS Aşağıdaki kriterlerden herhangi biri: Herhangi bir primer yerleşim alanı Akciğer dışı organ tutulumu var Normal AFP Herhangi bir hcg değeri Herhangi bir LDH değeri Aşağıdaki kriterlerden herhangi biri: Mediastinal primer Akciğer dışı organ tutulumu var AFP > 10000 ng/ml veya hcg > 50000 miu/l veya veya LDH > 10 x NÜS NÜS: Normalin üst sınırı 4.5. Prognostik risk faktörleri Evre I seminomda tümör boyutu (> 4 cm) ve rete testise tümör yayılımı çoklu analizde nüksün öngörüsü için en önemli faktörler olarak belirlenmiştir (20). Seminom-dışı evre I hastalıkta gizli metastatik hastalığın öngörüsünde en önemli faktör birincil tümörüm kan veya lenf damarlarına yayılımıdır (lenfatik ve vasküler yayılım). Proliferasyon oranı ve embriyonal karsinom oranı vasküler yayılımın artı veya eksi öngörü değerini iyileştiren ek faktörlerdir (75,76). 18

Evre I de anlamlı prognostik patolojik risk faktörleri ve metastatik hastalık için klinik risk faktörleri Tablo 4 de sıralanmıştır. Tablo 4: Testis kanserinde gizli metastatik hastalık için prognostik faktörler Patolojik (evre I için) Histopatolojik tip Seminom için Tümör boyutu (> 4 cm) Rete testise yayılım Seminom-dışı için Tümör içinde veya peri-tümöral vasküler/lenfatik yayılım Proliferasyon oranı > %70 Embriyonal kanser oranı > %50 Klinik (metastatik hastalık için) Birincil yerleşim yeri Tümör belirleyicilerinde yükselme Akciğer-dışı organ metastazı olması 5. FERTİLİTEYE ETKİ VE FERTİLİTEYLE İLİŞKİLİ KONULAR Testis tümörü olan hastalarda sperm bozukluğu nadir değildir. Uygulanacak kemoterapi de fertiliteye zarar verir. Üreme çağındaki hastalara tedavi öncesi, hatta orşiektomi öncesi fertilite değerlendirmesi (testosteron, lutenizan hormon (LH) ve folikül stimulizan hormon (FSH) düzeyleri) ve sperm analizi ile birlikte sperm dondurulması teklif edilmelidir. Sperm dondurulması orşiektomi öncesi veya sonrasında olabilir ancak kemoterapi öncesi yapılmalıdır (47, 77-83). Çift taraflı orşiektomi yada TIN tedavisi sonrası düşük testosteron düzeyi olan hastalara hayat boyu dışardan testosteron verilmesi önerilir (84). Daha detaylı bilgi için EAU Erkek İnfertilitesi Kılavuzuna başvurunuz. 6. TESTİS KANSERİ TANI VE EVRELEME KILAVUZU 19

1. Testis ultrasonu mutlaka yapılmalıdır (Öneri derecesi: B). 2. Tanı ve bölgesel yayılımın belirlenmesi (pt Evresi) için orşiektomi ve testisin patolojik incelemesi gereklidir (B Derece Öneri). Yaygın metastazlara bağlı olarak hayatı tehdit eden bir durumun varlığında kemoterapi orşiektomiden önce başlanmalıdır. 3. Tümör belirleyicilerinin serum düzeyleri (AFP, hcg ve metastatik hastalıkta LDH) orşiektomi öncesi ve sonrası evreleme ve prognozun belirlenmesi amacıyla belirlenmelidir (Öneri derecesi B) 4. Testis kanserinde retroperitoneal, mediyastinal ve supraklaviküler lenf düğümlerinin durumu ve organ metastazlarının varlığı belirlenmelidir. Seminomda abdominal lenf düğümlerinde tutulum yoksa toraks BT incelemesi gerekli değildir (Öneri derecesi: B). 7. TEDAVİ: EVRE 1 GERM HÜCRELİ TÜMÖRLER 7.1. Evre 1 Seminom Modern evreleme yöntemlerinden sonra, evre 1 seminomu olan hastaların %15-20 sinde genellikle retroperiton yerleşimli subklinik metastatik hastalık bulunmaktadır ve bu durum hastalarda tek başına orşiektomi sonrası nüks oluşumuna sebep olur (85). 7.1.1. İzlem Son on yılda çeşitli prospektif randomize olmayan izlem çalışmaları yapılmıştır. Bu çalışmalardan en genişi Kanada da yapılmış olup 1550 den fazla hastayı içermektedir (86). Bundan önce yayınlanan dört çalışmanın meta-analizinde 5 yıllık nükssüz sağkalım oranı %82.3 olarak bulunmuştur. Princess Margaret Hastanesi serisinde (n = 1559) seçilmemiş hastalarda genel nüks oranı %16.8 dir. Hesaplanan 5 yıllık nüks oranları %15-20 aralığında olup nükslerin büyük çoğunluğu ilk olarak diyafragma altı lenf düğümlerinde saptanmaktadır (85,87-89). İzlem sırasında nüks eden seminom hastaları için IGCCCG sınıflamasına göre doz ayarlaması yapılarak kemoterapi uygulanması seçilebilecek bir tedavidir. Ancak nüks eden hastaların %70 inde nüks sırasında hastalığın düşük hacimli olması nedeniyle tek başına radyoterapi uygun tedavi seçeneğidir. Kurtarma radyoterapisi sonrası bu hastaların sadece %20 kadarında tekrar nüks nedeniyle kurtarma kemoterapisine ihtiyaç görülür. Evre I seminomda deneyimli merkezler tarafından izlem tedavisi için genel kansere özgü sağkalım oranı %97-100 arasında bildirilmiştir (88,89). İzlem protokolünün en önemli dezavantajı daha yoğun takip ihtiyacıdır. Özellikle retroperiton bölgesinin orşiektomi sonrası en az 5 yıl boyunca sık tekrarlanan görüntüleme yöntemleriyle incelenmektedir. Buna karşılık adjuvan radyoterapi sonrası diyafragma altında nüks görülme sıklığı çok düşüktür. 20