ANTİEPİLEPTİK İLAÇLAR Epilepsi,Parkinson gibi tek bir nörotransmitter eksikliğine bağlı diye tanımlanamayan, daha çok nöronların elektriksel yapısıyla ve işleyişiyle ilgili bir rahatsızlıktır. Epilepsi; Atak (tutarık) denen aşırı sayı-şekilde anormal nöronal deşarjlarla başlayan Süresi kısa ya da uzun olabilen, Bilinç ve motor kaybına da yol açabilen, Ortaya çıktığı zaman kontrolsüz hareketlere de yol açan, Tekrarlayan, Serebral bir fonksiyon bozukluğudur. Bu anormal nöronal aktivitenin standart bir tipi yoktur. Ama bu nöronların beynin hangi bölgesinde olduğuna göre farklı şekilleri var. Lokal ve Jeneralize. Lokal bozukluk: Belli bir noktadan değil birden fazla sayıda noktada beyin korteksinde ya da subkortikal yapılarda özellikle de limbik sistem gibi bölgelerde uyarılabilme eşiğinin aşırı düşmesine (exitabilitenin artmasına) bağlıdır. Lokalize bozuklukta yaklaşım lezyonlu bölgenin cerrahi olarak çıkarılması olabilmektedir. Bu şekilde tutarık oluşumunun önlenmesi sağlanabilmektedir Jeneralize bozukluk: Daha genel, jeneralize tutarıklarda ise bu uyarılabilirliği exitabilitesi artmış olan ve primer deşarjları oluşturan yapı kortex altındadır ve bu deşarjlar spontan bir şekilde (kendiliğinden, ne zaman olacağı belli olmaksızın) ortaya çıkmaktadır. Her iki tip bozuklukta da tutarığa neden olan odakların tempoyu kendisini belirlediği ve asenkronize çalıştığı görüşü vardır. Normal işleyişte ise tempoyu kendisi belirlemez. Bu bozuk odakta sinirsel aktiviteye bakıldığında (EEG vs çekildiğinde) normal süren bir aktivite devam ederken ve bir anda sivri potansiyel denen aşırı uyarılmalar ortaya çıkıyor. Buna bağlı olarak ta kontrolsüz hareketler ortaya çıkıyor. İlaçlardaki etkinin görülebilmesi için minimum etkin konsantrasyona ulaşılması gerektiği gibi impulsun da nöronları çalıştırabilmesi için tutarık eşiği denen bir özel elektriksel değeri aşması gerekmekte (ya hep ya hiç etkisi). Bu eşik değer aşıldığında iyon kanallarının ona göre bir denge içinde olması ve potasyum, klorür ve sodyum konsantrasyonlarının belli bir dengeyle hücre içinde ve dışında değişmesi gerekiyor. Bu tutarık eşik değeri normal koşullarda yakın dokuların elektriksel dengesizliğine bağlıdır. Eğer hücre membranında bir hiper exitasyon (aşırı uyarılma) ortaya çıkarsa, hücre içersine katyon (Na + Ca ++ ) girişi olur. Katyon girişi de post-tetanik potansiyasyona (sinapslarda post sinaptik, tekrarlayan, uyarılarda iletimin artırılması demektir) neden olur. Bunun tersi durumda da nöronların inhibisyonunda klorür ve potasyuma permeabilitenin artması dolayısıyla nöron düzeyinde inhibisyon gerçekleşir. 1
Bu tutarıklar ve ataklar aslında yalnızca epilepsi bağlamında gözükmüyor. Yani doğrudan ya da dolaylı olarak beyni ilgilendiren rahatsızlıklar olduğunda bu belirtileri gözleyebiliyoruz. Ataklara neden olan diğer durumlar: Herhangi bir iyon ya da elektrolit dengesizliği, Karbonhidrat, aminoasit lipit metabolizması bozuklukları, Çeşitli enfeksiyonlar, (ensefalit vb.) Beyin tümörleri, Beyinde hasar oluşturabilen travmatik vakalar, Özellikle küçük çocuklarda vücut ısısındaki aşırı artışlar, Çeşitli konvulsif ya da toksik bileşikler, (alkol, kokain vb.) Metil enkefalin ve lösin enkefalin gibi Endjen opioit peptitler. Kolinesteraz inhibitörleri (Çeşitli organofosfatlar, sinir gazları vb.) Serebral hipoksi (karbonmonoksit zehirlenmesi vb.), Anestezinin yan tesirleri olarak ortaya çıkabilir. Kainik asit, kualik asit gibi exitoksinler (exitasyon yapan uyaranlar): Bunlar Glutamat Aspartat reseptörlerini de etkilerler ve dolayısıyla da extitatör post sinaptik potansiyasyonda artışa neden olurlar. NMDA reseptörleri: Bir diğer önemli reseptör grubu NMDA (N-metil d-aspartat) dır. Bu respetör grubunda özellikle epilepsijenik mekanizmalarda önemli rolü olduğu gösterilmiştir. NMDA; postsinaptik iyonik kanallar aracılığıyla kalsiyumun hücre içerisine girişinden sorumludur. Magnezyum, bu postsinaptik iyonik kanalları üzerinde blokör etki gösterir ve hipomagnezemi durumunda da bu epileptik atakların oluşabildiği gösterilmiştir. NMDA reseptöreri yalnız post sinaptik sinir ucu depolarize olduğunda işlev kazanır. Özellikle de hipokampuste etkindirler. Bu reseptörlerin etkinliği glisin etkisiyle potansiyalize edilebilirken opiatlar ve fensiklidin inhibitör etki yapar. Deney hayvanları ve insanlarda epileptik atak oluşumu sırasında nöronlardaki değişim araştırıldığında ve ani ortaya çıkan sivri-yüksek dalgalar bu elektriksel değişimin geneline bakıldığında hiper-senkronize (aşırı miktarda senkronize) ve ritmik bir disşarj ortaya çıktığını görülmektedir. İyon düzeyinde incelenince özellikle extrasellüer kalsiyum miktarının düştüğünü ve hemen sonrasında da extrasellüer potasyum düzeyinin arttığını görülür. Bu elektrolit dengesizliği nedeniyle uzun süreli bir depolarizasyon ortaya çıkıyor ve buna bağlı olarak ta çok yüksek oranda extitatör etkili bu nörotransmitterler sinapslarda salgılanıyor. Bunun sonucu olarak ta bu kontrolsüz hareketler ortaya çıkıyor. 2
Tedavide Kullanılan İlaçlar Epilepsi hastalığı tedavisinde kullanılan ilaçlar yalnız semptomları önlemeye ve gidermeye yönelik ilaçlardır. Epilepsi tipi tutarıklar Kısmi ve Jeneralize tutarıklar olarak ikiye ayrılmaktadır. Kısmi tutarık (parsiyel, fokal) Bu tip tutarıkta lokal başlayan bir deşarj söz konusudur. Tutarıklar motor belirtilerle birlikte görülür. İlk tercih edilecek ilaçlar FENİTOİN, KARBAMAZEPİN, FENOBARBİTAL VE PRİMİDON. Jeneralize tutarıklar Beyindeki lokalizasyonları yönünden bilateral ve simetriktirler. Birçok alt tipi vardır ve epilepside gözlenen tutarıkların yaklaşık % 90ını oluşturan tonik-klonik (granda-mal) tutarıklar bu gruba aittir. Bunun yanında Kesinti (Peti-Mal) tutarıklar ve ölümcül status epilepticus tipleri de vardır. Tonik Klonik: İlk tercih edilecek ilaçlar FENİTOİN, KARBAMAZEPİN, FENOBARBİTAL, VALPROİK ASİT, LAMOTRİDİN. Petit-mal: İlk tercih edilecek ilaçlar ETOSÜKSİMİD VALPROİK ASİT, KLONAZEPAM. Miyoklonik tutarıklar (infantil spazmlar): Daha çok çocuklarda görülür, KORTİKOSTEROİDLER ve KLONAZEPAM tercih edilebiliyor. Tonik Klonik Tutarıklar (Grand-Mal): Tonik klonik; çok yoğun ve çabuk ortaya çıkan kasılmalardır. Epilepsi nöbeti bilinç kaybına neden olur, bunu tonik ve klonik fazlar takip eder. Hastanın dengesini kaybetip yere düşmesine ve katılaşması gibi bir tetanik halde olmasına neden olan durumdur. Nöbet sonrasında da hastada bilinç bulanıklığı (konfüzyon) nöbet sonrasında da devam eder. Tonik faz genellikle 30 saniye ila 1dakika kadar devam eden kas tonusunun artışını ifade eder. Bunun sonrasında da klonik faz denilen itme ve titreme hareketleri gözlenir. Petit mal (kesinti) (absans): Bu tip tutarıkta ise Grand-mal den farklı olarak bilinç kaybı kısa ve ani ortaya çıkar ve genellikle çocuklarda görülür. Konvülsiyonsuz tetanik kasılmalar şeklinde değil bir noktaya gözleri dikerek hızlı göz kırpmaları şeklindedir. 3
Status Epilepticus: Hastanın bilinci yerine gelmeden ardışık biçimde tekrarlayan yoğun ve şiddetli ataklardır. Yarım saate kadar uzayan bir zaman sürebilir. Özellikle uyuncu bozuk olan hastalarda, antiepileptik tedavinin kısa süreli uygulandığı ya da ani kesildiği hastalarda, ya da bir ilaçtan diğerine ani geçiş sırasındaki rebound etki ile oluşabilir. Antiepileptik ilaçları ve özellikle BDZ gibi fiziksel bağımlılık yapan ilaçları kullanan hastaların ilaçları değiştirilirken ya da kesilirken uzun süreye yayılarak doz azaltılmalıdır. Hastaların bu yönde bilgilendirilmeleri çok önemlidir. Status Epilepticus nöbetleri acil müdahele gerektiren durumlardır ancak bu tür vakalarla karşılaşıldığında müdahale yapılması çok zordur. Acil müdahele hastanelerde ya da olay yerinde acil müdahale uzmanlarınca yapılabilir. İlk yardımcının; hastanın kendisini fiziksel olarak yaralamasına neden olacak şeyleri etraftan uzaklaştırıp hastanın başı altına yastık koymak dışında yapabileceği pek bir şey yoktur. Tutmaya çalışmak, bastırmak yanlış ve tehlikeli yaklaşımlardır. Acil tıbbi müdahelede hızlı etki gösteren BDZ lerden LORAZEPAM (2-4 mg IV) veya DİAZEPAM (5-10 mg IV) Hatta ve hatta bu tür durumlarda acil müdahele sırasında oksiyen desteği gerekebilir, kan şekeri düşmüşse onun da dengelenmesi gerekmektedir. FENİTOİN, FENOBARBİTAL KLONAZEPAM, MİDAZOLAM da kullanılabilecek ilaçlar arasındadır. Bu ilaçlar bağımlılık ya da tolerans yapma potansiyeline rağmen kullanılır. Tablo: Endikasyonlarına göre antikonvülsan ilaçlar. ANTİEPİLEPTİK İLAÇLAR 1. Hidantoin Türevleri (FENİTOİN) Etki Mekanizması: Nöronlarda ve exitable hücrelerde sodyum kanallarını bloke ederek hücre içi sodyum düzeyini düşürür. Buna ek olarak kalsiyum miktarını da azaltarak nöronları inhibe eder. Bu olaylar sonucunda membran stabilize olur ve stimülasyon eşiği yükselir. Sinaptik aşırımı inhibe eder ve post tetanik potansiyalizasyonu deprese ederek deşarjların primer odaktan SSSnin diğer bölgelerine yayılmasını engeller. Belirgin bir sedasyon yapmaması ve oldukça selektif bir antiepileptik olması nedeniyle okul çağındaki çocuklarda ve erişkinlerde jeneralize tutarıkta, Grand-mal epilepside en çok kullanılan ilaçtır. 4
İlacın epilepsi ataklarını önlemeye yetecek plazma düzeyi 10 µg/ml nin biraz altındadır. Bunu aştıkça ciddi yan tesirler görülmeye başlanır. Febitoin plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanması ve yarılanma ömrünün değişkenliği (7-24 saat) nedeniyle plazma düzeyinin izlenmesi ve 10 µg/ml civarında tutulması bunun hiç bir şekilde geçmemesi gerekir. İlaç ilk başlandığında bir yükleme dozuyla bu düzey yakalanıp daha sonra idame ettirilebilir. Fenitoin absorbsiyon ve metabolizması kişiler arası değişkenlik gösterdiği gibi farmasotik şeklinden üretim aşamasındaki yardımcı maddelere kadar bir çok durumdan da etkilenir. Tüm bu nedenler bize plazma konsantrasyonunun incelenmesi gereğini de göstermektedir. Yan tesirleri: Nistagmus: İlk gözlenen yan tesirdir. Bu da 8 µg/ml ve üzerinde özellikle dışa doğru bakarken belirginleşir. 20 mg düzeyi aşıldığında nistagmus artık çok belirgindir. Diklopi: Nistagmusla birlikte ortaya çıkar. Diskinezi: 30 mg üzerinde diskinezi belirtileri ataksi gibi gözlenmeye başlar ayrıca sinirlilik uykusuzluk tremorlar oluşabilir. Deliryum: 40 mg ml üzerinde ise deliryum ve koma ile ölüme kadar giden bir süreç ortaya çıkar. Jinjiva Hiperplazisi: Özellikle çocuklarda. Tiroid üzerine etki: Serumda total serbest t4 düzeyinin azalmasına yol açar, tiroid fonksiyonlarını genellikle bozmaz yani düşme artma azalma genel tiroid hormon fonksiyonlarında bozulmaya yol açmaz. K vitamini üzerine etki: K vitamini düzeyi azalır, özellikle hamilelerde kullanımı sonrasında o kişilerden doğan çocuklarda K vit eksikliğine bağlı kanamalar söz konusu olabilmektedir. Teratojenite: Teratojenik etkisi nedeniyle de ilk 3 ayda kullanılmamalıdır. % 30a varan oranlarda malformasyona yol açabilir. Bunlar genellikle kranofasiyal anomaliler, gelişme gecikmesi, mental bozukluklar, extremite bozuklukları, kalp deffektleri ortaya çıkabilir. Hidantoin türevleri içinde en teratojenik olanı TRİMETADİON. Hematolojik Bozukluklar: Uzun süreli kullanımda Folik asit eksikliği belirtilerine yol açar anemiye neden olur. Ayrıca: Alerjik döküntüler, dermatit, D vitamini eksikliği, Bazik sodyum tuzunu kullananlarda mide tahişi. Uzun süreli kullanımında ciltte yağlanma, pigmentasyon, hirsutizm ve beyinsel fonksiyonu bozar. Nadiren agranülositoz, hepatit ve periferik nörit de gelişebilir. Eğer hastada hem jeneralize ve hem kısmi tutarık varsa bu durumda fenitoin verilmez ve Valproik Asit tercih edilir. Fenitoin: Günde 300 ila 600 mg dozunda kullanılır. Çocuklarda 5-8 mg/kg/gün, Status epilepticusta IV 150-250 mg dakikada 50 mg olacak şekilde uygulanır. Fenitoin; Migren ve trigeminus nevraljsinde ağrıyı geçirebilir. Kalpteki ritim bozukluklarında da kullanılabilir. 5
2. Fenobarbital ve türevleri Bu gruptan uzun etkileri nedeniyle FENOBARBİTAL, METROBARBİTAL, METARBİTAL, PRİMİDON kullanılır. Bu gruptaki ilaçların hemen hepsinde antiepileptik yeterli dozda antikonvülsan etkileri bilinmektedir. Fenobarbital petit-mal ve myoklonik haricindeki tüm epilepsi tiplerinde kullanılabilir. Çocuklar ve bebeklerdeki yüksek ateşe bağlı tutarıkların ve Status epilepticusun da tedavisinde tercih edilir. Bunun nedeni sedasyon etkisinin küçük çocuklar için sorun olmaması ve Fenitoinin yan tesirlerinin çocuklarda daha riskli olmasıdır. Etki Mekanizması Nöron membranında GABA A -Klorür kanal komplexinde özel bağlanma yerlerine bağlanır ve klorür iyonunun iletimini artırarak nöronal inhibisyonu sağlar. Sedatif etkisi belirgindir ve bu yüzden yetişkinler yerine bebeklerde ve okul öncesi çocuklarda tercih edilir dedik. Güçlü etkisi olan ve toksisitesi düşük bir antiepileptiktir. Plazma proteinlerine bağlanmaz büyük kısmı KCde inaktive edilir t 1/2 80 saat optimal etkin konsantrasyonu 10 ila 40 mikrogram/ml kullanımıyla tolerans riski ve gelişimi vardır. Günlük 1 x 200-250 mg verilir. Çocuklarda 4-6 mg/kgolarak kullanılır. Bebeklerde suppozituvar olarak kullanılır. Status epilepticusta da 150 ila 400 mg IV kullanılır. Yan tesirleri: Nörolojik ve psişik. Sedasyon uyuşukluk baş dönmesi ataksi nistagmus çocuklarda uzun süre kullanımı ise bellek fonksiyonlarını bozar zeka geriliğine kadar giden zararlar verebilir. Alerjik belirtiler döküntü seyrek olarak gözlenir. K vitamini eksikliğine bağlı olarak kanamalar ortaya çıkabilir ve anemi ortaya çıkabilir. Diğer önemli özelliği enzim indükleyicisidir. KC mikrozomal enzimlerini indükler. PRİMİDON Bu grup içersinde fenobarbitalin dezoksi türevi olup vücutta Fenobarbitale dönüşür ve benzer şekilde kullanılır. 3. Karbamazepin (tegretol ) Etki Mekanizması: Fenitoin gibi sodyum kanallarını bloke eder. Komleks ve parsiyal nöbetlerde kullanılabiliyor. Fenitoin yerine Grand-Mal epilepside ve kısmi tutarıkların tedavisinde kullanılır, etkinliği daha düşüktür. Eliminasyonunun değişken olmaması ve nörolojik ve davranışsal yan tesirlerinin daha az olması nedeniyle tercih edilir. Antimanik ve antidepresif etkinliğe de sahiptir. Mani tedavisinde lityumun alternatifidir. Ayrıca trigeminus nevraljisinde tek başına veya fenitoinle birlikte ağrıyı kesmek amacıyla kullanılır Fenitoinden çok daha etkindir. 6
Ayrıca çok ağrılı kanser olgularında gerekirse klasik analjeziklere yardımcı olarak kullanılabilir. Dozu 600-1200 mg/ gün. Çocuklarda 20-30 mg/kg/gün. Etkin Plazma konsantrasyonu 4-11 mcg/ml. (6-8 arasında tutturulmaya çalışır.) Yan tesirleri GI bozukluklar, bulantı, kusma, diare. Nörolojik olarak denge bozukluğu ataksi baş dönmesi nistagmus görme bulanıklığı diklofi. Antikolinerjik etkiler ağızda kuruluk midriyazis, idrar retansiyonu. Alerjik bozukluklar. Kemik iliği depresyonu, Uzun süre kullanımına bağlı olarak vazopresin salgılanması ve su retansiyonu yapar seyrek olarak ta dolayısıyla HTye neden olabilier. 4. Süksinimidler Bunlar yalnızca absens petimal kısmi tutarıklarda kullanılan bileşiklerdir. Bu gruptan etkinliği en yüksek olan ve en çok kullanılan ETOSÜKSİMİD dir. Valproik asit ya da sodyum valproad etosüksimit kadar etkili olmakla birlikte idiosempatik hepatotoksisite gösterebilmesi nedeniyle ikinci sırada tercih edilir. Etki Mekanizması: Bunlar H tipi kalsiyum kanalını bloke ederek nöronların uyarılabilme eşiğini düşürürler. Diğer ilaçlardaki gibi benzergi bozukluklar ve SSS bozuklukları (Parkinson başağrısı vb). Alerjik belirtilere neden olabilir. Aplastik anemi ve kemik iliği depresyonu da olabilir. Grubun en geniş spektrumlu üyesi SODYUM VALPROADdır. Plazma Proteinlerine % 90 95 oranında bağlanır. Plazma proteinlerine bağlanan ilaçlarla etkileşmelerine dikkat edilmesi gerekir. Grand-malde fenobarbital e yardımcı olarak kullanılır. Yan Tesirleri: % 50 oranında hepatotoksik etkisi vardır. KC fonksiyon tes ve takipleri yapılmalıdır. Antidepresan ilaçları potansiyalize eder. Ciddi teratojenik etkidedir. Nadiren geçici saç dökülmesi yapabilir. 5. Oksazolidindionlar Bu grubupta TRİMETADİON yan tesirlerinin fazlalığı nedeniyle ve teratojenitesi nedeniyle artık kullanılmaz. Ama etosüksimide bir alerji dayaçsızlık gösteren hastalardaki peti-mal tip tutarıklarda tercih edilebilir. 6. Benzodiazepinler. Status Epilepticus un acil tedavisinde kullanılışları vardır. Lorazepam uzun etkili olması nedeniyle birinci tercih ama bunun yanında diazepam da en tercih edilenlerinden. Benzodiazepinler antiepileptik etkiye karşı tolerans gelişmesi ve sedasyon yapmaları nedeniyle status epilepticus dışında kullanılmazlar. Klonazepam etki süresi daha uzun olan BDZ türevi ilaçtır. Etosüksimite cevap vermeyen kesinti tutarıklığında, infantil spazmlarda myoklonik tutarıklarda etkilidir, IV olarak Status Epilepticusta da kullanılabilir. 7
Yan tesir olarak agresif davranışlar ve huzursuzluk gibi davranış bozukluğu yaratabilmesi ve hiperkinezi sayılabilir. Bu nedenle doz mutlaka azaltılarak kesilmelidir. Bu yan tesirleri ve antiepileptik etkiye karşı tolerans görülmesi nedeniyle de terapotik değeri azalmaktadır. 7. Yeni Nesil Antiepileptikler GABAPENTİN: GABA agonistidir. Diğer ilaçlarla yeterli yanıt alınamayan kısmi ve parsiyel tutarıklarda veya sekonder jeneralize tonik klonik tutarıklara etkilidir. Uykuya eğilim, baş dönmesi görülebilir. VİGABATRİN: GABA yı aktive eden GABA transaminaz (GABA-T) enziminin irreversibl bir şekild inhibe ederek gabaerjik aşırımı güçlendirir. Özellikle parsiyel tutarıklarda diğer antiepileptiklere direnç gelişmiş hastalarda kullanılır. Yan etkisi olarak hastaların yarısına yakınında görme bozukluğu ve bulanıklığı oluşması önemlidir. LAMOTRİJİN: Voltaja bağlı sodyum kanallarını inhibe eder ve tekrarlayan nöbetleri önleyerek nöronal membranı stabilize eder. Bu etkisinin yanısıra ikinci bir etki de yüksek voltajla aktive olan kalsiyum kanallarını da inhibe eder. Geniş bir antiepileptik spektrumu vardır. Jeneralize parsiyel nöbetlerde kullanılır. Yan Tesir olarak: Baş dönmesi, görme bulanıklığı, bozukluğu, bulantı kısma ve deri döküntüleri gösterebilir. TOPİRAMAT: Sodyum ve Kalsiyum kanal blokörü, ayrıca glutamat reseptörlerini bloke ederek eksitatör etkiyi önler. Parsiyal tutarıklarda tercih edilir. TİAGALİN: Postsinaptik GABAerjik reclerde GABA geri alımını inhibe eder, kısmi nöbetlerde etkilidir. FENBAMAT: NMDA yanıtlarını baskılayarak ve GABA nın etkinliğini artırmak suretiyle etki gösterir. Kısmi ve Jeneralize epilepsilerde ancak bunun bir yan etki sorunu vardır. Aplastik anemi ve KC yetmezliği ZONİSAMİD: Geniş spektrumlu antiepileptik. Voltaja bağlı sodyum ve T tipi Kalsiyum kanallarını inhibe ederek etki gösterir. Antiepileptik ilaçlarla etkileşme SORUMLUYUZ. 21 Mart 2007 Serkan Türkmen 20225682 8