RADYASYON ONKOLOJÝSÝNDE TEMEL YAKLAÞIMLAR

Ý.Ü. Cerrahpaþa Týp Fakültesi Sürekli Týp Eðitimi Etkinlikleri Sempozyum Dizisi No: 79 RADYASYON ONKOLOJÝSÝNDE TEMEL YAKLAÞIMLAR Editörler Prof. Dr. Ýsmet Þahinler, Uz. Dr. Þefika Arzu Ergen 12 Yazar Katýlýmýyla 2012 ÝSTANBUL

Ýstanbul Üniversitesi Cerrahpaþa Týp Fakültesi Sürekli Týp Eðitimi Etkinlikleri Sempozyum Dizisi No: 79 Radyasyon Onkolojisinde Temel Yaklaþýmlar Editörler: Prof. Dr. Ýsmet Þahinler, Uz. Dr. Þefika Arzu Ergen 2012 Bu kitabýn bütün haklarý Ýstanbul Üniversitesi Cerrahpaþa Týp Fakültesi Sürekli Týp Eðitimi Komisyonuna içeriðinde yer alan bilgi ve görsel materyal ile ilgili her türlü sorumluluk yazarlara aittir. Kitabýn tamamý ya da bir bölümü yazýlý izin alýnmaksýzýn elektronik ya da mekanik yöntemlerle kopya edilemez, çoðaltýlamaz ve yayýnlanamaz. Kaynak olarak belirtilmesi koþuluyla alýntý yapýlabilir. Birinci Basým Kasým 2012 Ýstanbul Üniversitesi Cerrahpaþa Týp Fakültesi Sürekli Týp Eðitimi Komisyonu Baþkan Prof. Dr. Barýþ Ýlerigelen Kardiyoloji Anabilim Dalý Üyeler Prof. Dr. M. Rýza Altýparmak Ýç Hastalýklarý Anabilim Dalý Prof. Dr. Ertuðrul H. Aydemir Prof. Dr. Salim Çalýþkan Prof. Dr. Oktay Demirkýran Prof. Dr. Nur Ahmet Erözenci Prof. Dr. Ertuðrul Gazioðlu Prof. Dr. Emel Taþdelen Gür Prof. Dr. Meral Erdemir Kýzýltan Prof. Dr. Haþim Mutlu Prof. Dr. Gül Öngen Prof. Dr. Recep Öztürk Prof. Dr. Sabahattin Saip Prof. Dr. Hakký Oktay Seymen Prof. Dr. Abdullah Sonsuz Prof. Dr. Öner Süzer Prof. Dr. Yakup Tuna Dermatoloji Anabilim Dalý Çocuk Saðlýðý ve Hastalýklarý Anabilim Dalý Anestezi ve Reanimasyon Anabilim Dalý Üroloji Anabilim Dalý Genel Cerrahi Anabilim Dalý Çocuk Saðlýðý ve Hastalýklarý Anabilim Dalý Nöroloji Anabilim Dalý Kardiyoloji Anabilim Dalý Göðüs Hastalýklarý Anabilim Dalý Klinik Bakteriyoloji ve Enfeksiyon Hastalýklarý Anabilim Dalý Nöroloji Anabilim Dalý Fizyoloji Anabilim Dalý Ýç Hastalýklarý ve Týp Eðitimi Anabilim Dalý Týbbi Farmakoloji Anabilim Dalý Anatomi Anabilim Dalý Baský öncesi hazýrlýk Kapak tasarýmý Baský ve Cilt Doyuran Matbaasý Alemdar Caddesi Güzel Sanatlar Sokak No: 5 Caðaloðlu / Ýstanbul Tel.: (0212) 527 59 47 - Faks: (0212) 528 22 91 2 500 Adet basýlmýþtýr.

ÖNSÖZ Günümüzde kanser en sýk görülen hastalýklardan birisidir. Teknolojik geliþmelere baðlý olarak modern radyoterapi yöntemlerinin oluþturulmasý, yeni anti-kanser ilaçlarýn bulunmasý ve erken tanýnýn öneminin anlaþýlmasý sonucunda tedavi sonuçlarýnda düzelme ve sað kalýmda uzama elde edilmiþtir. Bundan dolayý uzun sað kalým döneminde bu hastalarda normal popülasyondakine benzer baþka saðlýk problemleri de geliþebilmektedir. Kanser tanýsý, tedavisi ve takibi onkoloji dýþý diðer branþlarla sýký iþbirliðini gerektirmektedir. Radyoterapi teknikleri, uygulamalarý, yan etkiler ve geç komplikasyonlar hakkýnda bilgi sahibi olmak hastalara yardýmcý olmayý kolaylaþtýracaktýr. Bu nedenle sürekli týp eðitimi komisyonu etkinlikleri kapsamýnda düzenlediðimiz 79.sempozyumda katýlýmcýlara Radyasyon Onkolojisi ve Radyoterapi hakkýnda temel bilgiler vermek amaçlanmýþtýr. Toplantýnýn düzenlenmesinde, kitabýn basýlmasýnda emeði geçen konuþmacý ve yazarlara teþekkürlerimizi sunar, meslektaþlarýmýza yararlý olmasýný ümit ederiz. Editörler Prof. Dr. Ýsmet Þahinler Uzm. Dr. Þefika Arzu Ergen 3

4

Yazarlar Prof. Dr. Sedat Koca Prof. Dr. Fazilet Öner Dinçbaþ Fiz. Servet Ýpek Prof. Dr. Ömer Uzel Uzm. Dr. Þefika Arzu Ergen Prof. Dr. Gülyüz Atkovar Prof. Dr. Ýsmet Þahinler Uzm. Dr. Halil Cumhur Yýldýrým Dr. Dt. Hüseyin Afþin Uzm. Hemþire Gülistan Karagöz Hem. Fatma Müjdeci Doç. Dr. Didem Çolpan Öksüz Ý.Ü. Cerrahpaþa Týp Fakültesi Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dalý Ý.Ü. Cerrahpaþa Týp Fakültesi Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dalý Ý.Ü. Cerrahpaþa Týp Fakültesi Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dalý Ý.Ü. Cerrahpaþa Týp Fakültesi Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dalý Ý.Ü. Cerrahpaþa Týp Fakültesi Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dalý Ý.Ü. Cerrahpaþa Týp Fakültesi Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dalý Ý.Ü. Cerrahpaþa Týp Fakültesi Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dalý Ý.Ü. Cerrahpaþa Týp Fakültesi Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dalý Adli Týp Kurumu Ý.Ü. Cerrahpaþa Týp Fakültesi Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dalý Ý.Ü. Cerrahpaþa Týp Fakültesi Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dalý Ý.Ü. Cerrahpaþa Týp Fakültesi Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dalý 12 yazar katýlýmýyla 5

6

ÝÇÝNDEKÝLER Radyasyon Hakkýnda Bilinen Doðrular ve Yanlýþlar...9 Prof. Dr. Sedat KOCA Radyasyonun Erken ve Geç Yan Etkileri...1 7 Prof. Dr. Fazilet Öner DÝNÇBAÞ Radyoterapi Aygýtlarý ve Modern Uygulamalarý...2 8 Fiz. Servet ÝPEK Küratif, Preoperatif ve Postoperatif Radyoterapi...4 8 Prof. Dr. Ömer UZEL Klinikte Radyoterapi ve Kemoterapi Birlikteliði...5 9 Uzm. Dr. Þefika Arzu ERGEN Brakiterapi...6 9 Prof. Dr. Gülyüz ATKOVAR Aciller ve Palyatif Radyoterapi...7 7 Prof. Dr. Ýsmet ÞAHÝNLER Aðrý, Beslenme ve Destek Tedaviler...9 3 Uzm. Dr. Halil Cumhur YILDIRIM Onkolojide Diþ Bakýmý ve Aðýz Saðlýðý...1 0 7 Dr. Dt. Hüseyin AFÞÝN Radyoterapiye Baðlý Cilt Reaksiyonlarýnda Hemþirelik Bakýmý 141 Uzm. Hem. Gülistan KARAGÖZ Bulantý ve Kusmada Hemþirelik Bakýmý...1 6 5 Hem. Fatma MÜJDECÝ 7

Radyoterapiye Baðlý Mukozit ve Hemþirelik Bakýmý...1 7 8 Hem. Fatma MÜJDECÝ Radyasyondan Korunma...1 9 7 Doç. Dr. Didem Çolpan ÖKSÜZ 8

Ý.Ü. Cerrahpaþa Týp Fakültesi Sürekli Týp Eðitimi Etkinlikleri Radyasyon onkolojisinde Temel Yaklaþýmlar Sempozyum Dizisi No: 79 Kasým 2012; s. 9-16 RADYASYON HAKKINDA BÝLÝNEN DOÐRULAR VE YANLIÞLAR Prof. Dr. Sedat Koca Radyasyonla kanser tedavisi, radyoaktif maddelerin bulunmasýndan hemen sonra, bizzat bu maddelerle uðraþan araþtýrmacýlarýn üzerinde oluþan etkilerin ortaya çýkmasý ile gündeme gelmiþtir. Radyasyonun cilt üzerinde oluþturduðu tahribatýn kanserli dokularda da benzer etkileri meydana getirip kanseri ortadan kaldýrabileceði öngörüsü bu bilim dalýnýn temellerini atmýþtýr. Uzun yýllar boyunca biyolojideki geliþmelere paralel olarak radyasyonun organsal, dokusal ve hücresel düzeydeki etkileri açýklanmaya çalýþýlmýþtýr. Keçi testislerinin ýþýnlanmasý ile baþlayan bu süreç, günümüzde radyasyonun hücreler arasýnda ve içinde sinyal iletimi ile iliþkisinin gösterildiði noktaya gelmiþtir. Basit olarak bakýldýðýnda radyasyon en temel etkisini, tedavide kullanýlan bir çok kimyasal maddenin etkin yolunu kullanarak (yani iyonize olmuþ atomlarýn hücresel döngülerde ve yapýlarda oluþturduðu deðiþikliklerle) yapar. Bu iyonizan radyasyonun taþýdýðý enerjinin karþýlaþtýðý moleküllere aktarýlmasý ile oluþur. Elektromanyetik radyasyon, foton adý verilen ve dalga hareketi ile yayýlan enerji paketleri olarak tanýmlanabilir. Dalga hareketinin tepesi ile dalganýn dibi genliðini, peþ peþe oluþan iki tepe veya dip noktasý arasýndaki uzaklýk dalga boyunu tanýmlar (Resim 1). Belli bir zaman birimi içinde (saniye) ardý ardýna gelen dalga boylarýnýn sýklýðý frekans olarak tanýmlanýr. Dalga boyunun kýsalmasý dolayýsý ile sýklýðýnýn artmasý taþýnan enerjinin yükselmesi sonucunu doðurur. 9

Prof. Dr. Sedat KOCA Resim 1: Elektromanyetik dalga Günlük yaþamýmýz elektromanyetik radyasyonla iç içe geçer. Görünür ýþýk, radyo yayýnlarý, uzaktan kontrol aygýtlarý, evimizdeki ampuller vs. birer elektromanyetik radyasyon kaynaðýdýr (Resim 2). Bu kaynaklarýn insan vücuduna, daha genel tanýmla tüm canlý dokulara etkili olabilmeleri enerjilerine yani dalga boylarýna baðlýdýr. Madde ile etkileþimleri için atomlarda eksitasyon, asýl önemli olarak iyonizasyon yapmalarý gereklidir. Bu nedenle týpta tedavi amacý ile kullanýlan elektromanyetik radyasyon, ÝYONÝZAN RADYASYON adý ile tanýmlanýr. Týbbi tedavide yalnýz fotonlar deðil, elektron, nötron, proton vb. subatomik parçacýklar da kullanýlabilir.bu parçacýklar uzayda veya madde içinde dalga hareketi ile yol alýr ve fotonlardan farklý olarak enerjilerini transfer ederler. Bu özellikleri kullanýlarak, fotonlardan farklý biçimde madde ile interaksiyona girerler bu da biyolojik etkilerin deðiþmesi sonucunu doðurur. 10

Radyasyon Hakkýnda Bilinen Doðrular ve Yanlýþlar Resim 2: Elektromanyetik dalga spektrumu Tanýmlar: Radyoaktivite / Radyoaktif Bozunma: Yüksek numaralý (aðýr) atomlarda çekirdekteki protonlar ve nötronlar çok küçük bir hacim içinde gündelik hayatýmýzda farkýnda olmadýðýmýz "güçlü çekirdek kuvveti " tarafýndan bir arada tutulur. Öte yandan "elektromanyetik kuvvet" benzer yüklü parçacýklarý birbirinden ayýrmaya çalýþýr. Bu bir arada tutulma hali çekirdekleri dengesiz hale getirir. Çekirdek subatomik parçacýk ve foton yayýnlayarak dengeli hale geçmeye çalýþýr. Atýlan subatomik parçacýklar veya salýnan enerji sonucunda yeni bir çekirdek kompozisyonu oluþur. Bu yeni oluþan element kimyasal 11

Prof. Dr. Sedat KOCA özellikleri tamamen farklý bir atomdur. Kaybedilen ya da salýnan enerji iyonizan radyasyondur. Olaya bozunma, radyoaktiflik adý verilir. 12 Curie: Saniyede oluþan bozunma sayýsý o maddenin radyoaktifliðini ölçme zorunluluðunu doðurur. 1 curie saniyede 3.7*10 üzeri 10 bozunmayý ifade eder. Becquerel: Saniyede 1 bozunmaya eþittir, dolayýsý ile 1 Ci =37 Giga Becquerele dir. Absorbsiyon Birimleri (Gray-rad): Ýster doðal radyoaktivite isterse aygýtlar tarafýndan üretilen iyonizan radyasyon madde ile interaksiyona girdiði zaman farklý yollardan taþýdýðý enerjiyi maddeye verir. Günümüzde 1 kg maddeye 1 joule enerji absorblanmasý 1 Gray (Gy) olarak tanýmlanýr. Rad eski absorbsiyon birimidir. 100 rad = 1 Gy dir. Röntgen ise havada absorblanan enerji miktarý birimidir. Radyoterapide hasta ýþýnlamasý için uygun deðildir. Alfa (α) ýþýný: 2 proton ve 2 nötrondan (helyum çekirdeði) oluþur. Beta (ß) ýþýný: Elektron veya pozitronun parçalanmasý sýrasýnda çekirdekten atýlmasý ile oluþur. Gama (γ) ýþýný: Enerji seviyesi yüksek bir çekirdek fazla enerjisini yaptýðý elektromanyetik ýþýma ile boþaltýr.bir radyoaktif parçalanma serisi içinde atýlan parçacýklarýn peþisýra oluþur. X ýþýný: Radyoaktivite ile bir ilgisi yoktur. Elektron uygun bir þekilde hýzlandýrýlýp bir hedefe çarptýrýlýr. Bu çarpma olayý sýrasýnda elektron çarpýþtýðý madde ile interaksiyona girer ve frenlenir. Elektronun yol boyunca kazandýðý

Radyasyon Hakkýnda Bilinen Doðrular ve Yanlýþlar kinetik enerjinin çok büyük bir bölümü ýsý enerjisine dönerken küçük bir kýsmý elektromanyetik dalga oluþturur. Bu oluþan dalgaya X ýþýný denir. Fiziksel özellikleri ve etkileri açýsýndan ayný enerjideki gama ýþýný ile ayrým yapýlamaz. Radyoterapide Kullanýlan Aygýtlarýn Sýnýflandýrýlmasý 1- Teleterapi aygýtlarý Ortavoltaj tedavi (x ýþýný) Superfisial - 50 kv Derin 250-500 kv Megavoltaj tedavi Co 60 Lineer akseleratörler ( 4-22 MV) - X ýþýný - Elektron Siklotron Nötron Proton 2- Brakiterapi aygýtlarý Ön yüklemeli sistemler (kullanýmdan kalkmýþtýr): Kaynak olarak genellikle radyum kullanýlmaktaydý. Radyumun metalik deðil tuz þeklinde bulunmasý nedeni ile özel cam, çelik vb. konteynýrlar içinde saklanmasý kazalara yol açmaktaydý. Ayrýca zaman içinde radyumun disintegrasyonu sýrasýnda oluþan radon gazý kapalý sistemde kaçaklara neden olup inhalasyon tehlikesi yaratmaktaydý. Bu sistemlerde kullanýcýnýn, yüklü kaynaðý doðrudan hastaya uygulamasý radyasyondan korunma sorunlarýný da beraberinde getirmekteydi. Sonradan yüklemeli sistemler: Bu sistemde temel özellik hastaya boþ aplikatörlerin yerleþtirilip gerekli geometrinin en uygun biçimde saðlanmasýndan sonra radyo- 13

Prof. Dr. Sedat KOCA aktif kaynaðýn yüklenmesidir. Bu yöntemle kullanýcýlar çok düþük doza, hatta hiç radyasyona maruz kalmazlar. Günümüzde manuel sistemler terk edilmekte uzaktan kumandalý sistemler kullanýlmaktadýr. Uygulamalar 2 boyutlu veya 3 boyutlu olarak yapýlmaktadýr. Ýyonizan Radyasyonun Biyolojik Etkileri Radyasyonun hücrelerde etkili olmasý, elektriksel interaksiyonla elektron kopartýlmasý, sonrasýnda kimyasal süreçlerin baþlamasý ve bunun sonucunda biyolojik etkinin görülmesi aþamalarýndan oluþur. Sürecin biyolojik etkiler dýþýndaki kýsmý saniyenin çok küçük bir kesirinde oluþur. Biyolojik etki ise yýllar sonra bile ortaya çýkabilir. Direkt etki: Hücrenin yaþamýný devam ettirebilmesi için kritik yapý bilindiði gibi çekirdeðin içindeki DNA dýr. DNA da oluþturulacak hasar hücrenin metabolizmasý, bölünmesi gibi süreçleri aksatýr. Yeterli enerjiye sahip radyasyon, yolu üzerinde bulunan DNA nýn bir veya iki kolundaki elektron baðlarýný kýrýp ( iyonizasyon) kimyasal bütünlüðünü kaybettirir. Hücrenin tamir süreçleri bu kýrýklarý düzeltemez ise hücre ölümü gerçekleþir. DNA nýn hücre içinde kapsadýðý hacim göz önüne alýndýðýnda fotonlarla yapýlan ýþýnlamalarda bu olay, diðer etki mekanizmasý olan indirekt etkiye göre daha az oluþur. Elektron dýþýnda nötron, proton vb. büyük kütleye sahip parçacýklarýn biyolojik etkilerinde direkt etki daha fazladýr. Ýndirekt etki: Memeli hücrelerinin % 75 i sudan oluþur. Fotonlar biyolojik etkilerini daha çok suyun radyolizisi yolu ile yaparlar. Su molekülünü bir arada tutan baðlarda elektron kopmasý ile oluþan kýrýk H ve OH den oluþan iyonize fragmanlarý ortaya çýkartýr. Bu iyonize olmuþ parçalar çevrelerindeki baþka su veya oksijen molekülleri ile interaksiyona girip hücre için zararlý serbest radikalleri oluþtururlar. Bunlarýn baþlattýðý kimyasal olaylar DNA hasarýna ya da hücre metabolizmasýnýn durmasýna yol açar. 14

Radyasyon Hakkýnda Bilinen Doðrular ve Yanlýþlar Hasarlý hücre Radyasyon tarafýndan etkilenen hücrelerin tamiri mümkündür. Tamir olamayan ya da yaþamsal bozukluklarý olan hücreler (mutant) hemen ya da birkaç mitoz sonunda ölür. Bölünme yeteneðini tamir eden bazý hücreler ise karsinogenezi baþlatabilir. Oluþan sublethal hasar ya da hasarlarýn tamirinin engellenmesi veya tamiri, hücrenin o an içinde bulunduðu siklusun evresine, oksijen miktarýna ve ph gibi kimyasal koþullara baðlýdýr. Serbest radikallere ayný zamanda Reactive Oxygen Species (ROS) adý verilir. ROS hücre içinde yað asitleri ile reaksiyona girip lipid peroksidazlarý oluþturur. Bu oluþan maddeler plazma membranýnda ve organellerde bozulmalara yol açarlar. Proteinlerde oluþan oksidasyon ise enzimatik aktiviteyi engeller, kimyasal yapýlarýnda katlanma, kývrýlma gibi etkiler yapar. DNA oksidasyonu sonucunda yukarýda bahsedildiði gibi mutasyon ve kýrýklar oluþur. Serbest radikaller mitokondrilerde ve peroksizomlarda, elektron verici veya serbest elektronlarý ortamdan uzaklaþtýran elektron afinik maddeler tarafýndan nötralize edilir. Süper oksid dismutaz (SOD), Glutatyon ve benzeri kimyasallar bir anlamda detoksifikasyon yapar, radyasyonun biyolojik etkilerini azaltýr. Ýyonizan radyasyonun biyolojik sonuçlarýný belirleyen etkenleri aþaðýdaki gibi sýnýflandýrabiliriz: 1- Iþýn dozunun verilme hýzý: Ayný fiziksel büyüklükteki ýþýn dozu bölünerek aralýklý olarak verildiðinde oluþturulan tahribatýn tamiri mümkündür. Normal hücrelerin tamir kapasitesi kanser hücrelerine göre daha hýzlýdýr. Bu toplam dozun etkisinde normal hücreler açýsýndan avantaj saðlar. 2- Alan büyüklüðü: Küçük radyasyon alanlarý/hacimleri yüksek radyoterapi dozlarýný büyük alan/ hacimlere göre daha iyi tolere eder. Iþýnlanan vücut hacmi arttýkça daha düþük dozlar ölümcül sonuçlar doðurabilir. 3- Hücre proliferasyon hýzý: Hýzlý bölünen hücrelerde DNA tahribatýnýn sonuçlarý, hücre siklusunun kontrol mekanizmalarý tarafýn- 15

Prof. Dr. Sedat KOCA dan " growtharrest, apoptosis " gibi olaylarý tetikler. Yüksek hýzla bölünen kemik iliði, gastrointestinalepitel gibi dokularda hýzla ortaya çýkar. 4- Hipoksi: Radyasyonun etkisinin büyük bir kýsmý oluþan reaktif oksijen yapýlarý ile iliþkilidir. Ortamda yeterli miktarda oksijen olmamasý iyonize olmuþ suyun oluþturacaðý kimyasal süreçlerin sýklýðýný azaltýr. Tümörlerin hemen hepsinde oluþan hipoksi radyasyona direncin baþlýca nedenlerinden biridir. 5- Vasküler hasar: Vasküler endotelial hücrelerin tamiratý ile oluþan damarsal kalýnlaþma giderek týkanma oluþumu, fibrozis ve iskemiye neden olup yýllar sonra ciddi yan etkilere yol açabilir. KAYNAKLAR: 1- Faiz M.Khan. " The Physics of RadiationTherapy " Third edition.lippincott Williams &Wilkins 2003; p:3-58 2- Michael Joiner and Albert van der Kogel. " Basic Clinical Radiobiology " 4th edition. Hodder Education, 2009. Chapter:1-2 ; p:1-26 3- Bruce G. Hafftyand Lynn D. Wilson"Handbook of RadiationOncology: Basic Principles and Clinical Protocols" Jones and Bartlett Publishers, LLC 2009.p:1-32 16

Ý.Ü. Cerrahpaþa Týp Fakültesi Sürekli Týp Eðitimi Etkinlikleri Radyasyon onkolojisinde Temel Yaklaþýmlar Sempozyum Dizisi No: 79 Kasým 2012; s. 17-27 RADYASYONUN ERKEN VE GEÇ YAN ETKÝLERÝ Prof. Dr. Fazilet Öner Dinçbaþ Radyoterapinin amacý, tümörlü doku/organ veya hedef hacime tedavi edici dozu verirken, normal saðlýklý dokularýn maksimum düzeyde korunmasýný saðlamaktýr. Buna karþýlýk, radyoterapi uygulamalarý sýrasýnda tümör hücreleri ile birlikte çevresinde bulunan saðlam hücrelerin de radyasyona maruz kalmasý çoðu zaman kaçýnýlmazdýr. Bu da çoðu zaman bu dokularda çeþitli derecelerde erken ve geç etkilere neden olacaktýr. Erken ve geç etkiler uygulanan radyoterapi tekniði, radyoterapi fraksiyon dozu ve toplam doz, ýþýnlanan organ miktarý, uygulanan radyoduyarlaþtýrýcýlar ve sitostatiklere baðlý olarak çeþitli düzeylerde gözlenmektedir. Ayrýca kiþiye özgü genetik özellikler, doku kinetiði ve doku içindeki hücrelerin organizasyonu yan etki geliþiminde önemli rol oynamaktadýr. Hastanýn yaþý, komorbid hastalýklar (ör. diyabet vb.), sigara kullanýmý, enfeksiyonlar da bu etkilerin oluþum düzeyini etkileyen diðer faktörlerdir. Güncel bilgilerimize göre sitokin uyarýmlarýna baðlý olarak ýþýnlanan hacim dýþýnda da organ hasarlarý gözlenebilmektedir. Radyoterapiye baðlý yan etkiler erken (akut) ve geç etkiler olarak tanýmlanmaktadýr. Erken yan etkiler genellikle tedavi sýrasýnda ve hemen sonrasýnda ortaya çýkmaktadýr. Tedaviyi takiben birkaç hafta-ay içinde görülen yan etkilere ise subakut etkiler denmektedir. Radyoterapiden birkaç ay (ortalama 90 gün), yýl sonra görülen yan etkiler de geç yan etkiler olarak tanýmlanmaktadýr. Erken yan etkiler bölünme hýzý yüksek olan hücre ve dokularda, kök hücrelerde daha fazla görülürken (kemik iliði, ince barsak vb.), geç etkiler daha fazla yavaþ bölünme hýzý olan dokularda görülmekte olup, belli bir latent dönemden sonra gözlenirler. Geç etkilerde daha çok endotel hasarý ve fibroz doku geliþimi rol oynamaktadýr. Dokularýn erken ve geç cevap veren dokular olarak tanýmlandýðý lineer kuadratik model ile bu etkiler daha belirgin olarak ortaya konmuþtur. Buna göre geç etkilerin geliþmesinde fraksiyon do- 17

Prof. Dr. Fazilet Öner DÝNÇBAÞ zunun büyüklüðü erken yan etkilere göre daha fazla rol oynarken, erken etkide tedavi toplam süresi daha fazla önem kazanmaktadýr. Radyasyona maruz kalan hücrelerde öncelikle vasküler etkiler ve endotel, makrofajlar, fibroblastlar ve parankim hücrelerinden salýnan sitokinlerle inflamasyon geliþir, bunu hücre kaybý takip eder bu dönemde sekonder infeksiyonlar da gözlenebilir. Erken yan etkilerde, tedavi sýrasýnda veya hemen tedavi bitimini takiben kök hücrelerin çoðalmasý sonucu düzelme görülürken geç yan etkilerde çoðunlukla geriye dönüþ söz konusu deðildir. Bunun nedeni geç hasarýn vasküler hasar ve konnektif doku deðiþiklikleri ve parankimal hücre kaybýna baðlý olmasýdýr. Parankim hasarý geliþtikten sonra çeþitli düzeylerde fonkiyon kaybý gözlenebilir. Örneðin damar dilatasyonuna baðlý telenjiektazi geç hasarlardandýr. Erken ve geç yan etkiler birbirinden baðýmsýz geliþir. Yani erken yan etki görülmesi geç hasara dönüþmesini gerektirmez. Ancak erken yan etkiye baðlý olarak kök hücre sayýsý tamir etmeye yeterli düzeyin altýna düþerse, erken yan etki geç yan etkiye dönüþebilir. Ciddi akut ülserasyonlardan sonra gözlenen nekroz ve fibrozis buna en iyi örnektir. Radyasyonun erken ve geç etkilerinin standart olarak skorlanmasý ve bildirimi için çeþitli skorlama sistemleri geliþtirilmiþtir. RTOG, Lent- Soma skorlama sistemi ve CTC skorlama sistemleri en sýk kullanýlan skorlamalardandýr. Cilt ve ciltaltý dokular Cilt reaksiyonlarý dýþtan ýþýnlamaya baðlý olarak çeþitli derecelerde ve en sýk gözlenen erken yan etkilerdendir. Temelde etkilenen doku epitel dokusudur. Eritem, ödem, kuru deskuamasyon, yaþ deskuamasyon, ülserasyon ve nekroz þeklinde gözlenebilir. Modern aygýtlar ve teknolojiler ile ýþýnlamalarda eritem dýþýndaki yan etkiler, cilt katlantýsý olan bölgelerin ýþýnlandýðý (build-up etkisi) ve bazý sitostatiklerin (ör.docetaksel) duyarlýlýðý artýrdýðý durumlar dýþýnda çok az görülmektedir (Resim 1). Cilt ýþýnlamasý sýrasýnda kýl foliküllerinin hasarý sonucu ýþýnlanan bölgede kýl dökülmesi de görülen diðer yan etkilerdir. 18

Radyasyonun Erken ve Geç Yan Etkileri Resim 1: Popliteal bölgede geliþen cilt reaksiyonu Ciltte görülen geç yan etkiler ise daha çok cilt altý dokuda fibroblastlarýn uyarýlmasý ve TGF-betanýn salýnýmý ile de oluþan kollajen doku artýþý ile oluþan deðiþiklikler ve fibrozise baðlýdýr. Fibrozise baðlý olarak ekstremite ödemi, hareket ve eklem fonksiyon kýsýtlýlýðý vb. gözlenebilir (Resim 2). Resim: 2 Alt ekstremitede fibrozise baðlý fonksiyon kýsýtlýlýðý Hematopoetik Sistem Kemik iliði hücreleri gibi kök hücreler radyasyona çok hassastýr. Tüm vücudun maruz kaldýðý 1Gy den düþük dozlarda bile sýrasýyla lenfopeni, granülopeni, trombopeni ve eritrosit sayýsýnda düþmeye baðlý anemi gözlenebilir. Tüm vücut ýþýnlamasý yapýlan kiþilerde 1. hafta sonunda kan deðerlerinde hýzlý bir düþüþ görülürken, bu süre sonunda hýzlý bir reje- 19

Prof. Dr. Fazilet Öner DÝNÇBAÞ nerasyon baþlar. Kemik iliði çocuklarda daha aktif olduðu için radyasyona daha duyarlý olmakla beraber hasar tamiri çok daha hýzlý görülür. 40 Gy ýþýnlanan kemik iliðinin %85 i normale döner. Kemik iliði fonksiyonlarýnýn geri dönüþü 1-5 yýl arasýnda deðiþebilir. Santral Sinir Sistemi Santral sinir sistemi ýþýnlamalarýnda erken dönemde geliþen inflamasyon ve ödeme baðlý olarak kafa içi basýncýnýn artmasý nedeniyle baþ aðrýsý, bulaný kusma, uyku eðilimi, halsizlik gibi bulgular gözlenebilir. Santral sinir sistemi hasarýnda endotel ve glial hücrelerde meydana gelen deðiþiklikler rol oynamaktadýr. Endotel ve düz kaslarda meydana gelen düz kas hasarýna baðlý olarak 1-10 yýl içinde geliþen vaskülopati, 6-12 ayda geliþen beyaz cevher nekrozu görülür. Oligodendrositlerin apoptozu sonucu ise 1-3 ayda demiyelinizasyon, O-2A progenitör hücrelerde oluþan kalýcý hasar sonrasý 2 yýldan sonra glial atrofi gözlenebilir. Bu hasar kalýcýdýr. Boyun bölgesi spinal ýþýnlamalarda boyunu fleksiyona getirince tariflenen elektrik çarpmasý gibi þikayetle tanýmlanan L hermitte bulgusu, demiyelinizasyona iyi bir örnektir. Genellikle yaklaþýk 2 ay sonra baþlar ve 6 ay içinde kendiliðinden düzelir. Medulla spinalisin 45-50 Gy in üstünde doz almasý ile kronik myelit geliþebilir. Ýntra meduller vasküler hasar ve demiyelinizasyon sonrasý oluþtuðu düþünülmektedir. Radyoterapiden aylar (9-15 ay) sonra baþlar ve progresyon gösterir. Myelit geliþim riski yüksek fraksiyon dozu, toplam doz, kýsa tedavi süresi ve 10 cm den uzun medulla segmentinin ýþýnlanmasý ile artar. Hastalarda 6-12 ayda parezi, uyuþma hissi, sfinkter kontrol problemleri gözlenebilir. Santral sinir sistemi ýþýnlamasý yapýlan çocuklarda nörokognitif fonksiyonlarda bozulmaya baðlý okuma yazmada bozulma, IQ düþüklüðü, dikkat ve düþünmede azalma, el göz koordinasyonunda bozulma geliþebilir. Bu bulgular aylar sonra görülmeye baþlar ve yýllar içinde progresyon gösterebilir. Radyoterapinin 5 yaþýndan önce yapýlmasý tüm beyne yüksek dozda ýþýn verilmesi bu hasarýn artmasýna neden olur. Lökoensefolopati myelin ve oligodendrogliositlerin kaybý ile karakterize olup, serebral atrofi, sulkus ve ventriküllerde geniþlemeye neden olur. Yüksek dozda ýþýnlamadan sonra nadir de olsa nekroz geliþebilir. Hastada baþ aðrýsý ve kitle etkisi ile karakterizedir. Çocuklarda santral sinir sistemi ýþýnlamalarýndan sonra hipotalamus 20

Radyasyonun Erken ve Geç Yan Etkileri ve hipofiz alan içinde ise büyüme hormonu ve diðer hormonlarýn yetmezliðine baðlý olarak büyümede gerilik gözlenebilir. Bu dönemde 18 Gy den fazla alan çocuklarda yaklaþýk 5 yýl içinde büyüme hormonu yetersizliði ortaya çýkmaktadýr. 40 Gy ve üstünde beyin ýþýnlamasý sonucunda hipotiroidi (%5), hiperprolaktinemi, östradiol yetmezliði gözlenmektedir. Büyüme hormonu ve tiroid hormon replasmaný gerekebilir. Tiroid Santral sinir sistemi veya baþ-boyun ýþýnlamalarý sýrasýnda hipotalamus, hipofiz veya tiroid bezi hasarýna baðlý tiroid fonksiyon bozukluklarý geliþebilir. Tiroid bezinin 20 Gy ve üzerinde doz almasý veya tüm vücut ýþýnlamalarý sýrasýnda 7,5 Gy doz almasý fonksiyon bozukluðuna yol açabilir. Folliküler, vasküler ve stromal hasarlar nedeniyle çoðunlukla hipotiroidi daha az oranda da hipertiroidi geliþebilir. Total radyoterapi dozu ve altta yatan malignite tipi önemlidir. Radyoterapi sonrasý 2-3 yýlda en yüksek düzeyde gözlenir. Hipertiroidide T4 salýmý artarken TSH düzeyi azalýr. Tirotoksikoz bulgularý genellikle 2-5 yýl içinde görülür daha sonra hastalar hipotiroidiye döner. Akciðer Akciðer de radyasyona en duyarlý organlardandýr. Iþýnlanan volüm, fraksiyon dozu, yaþ ve kullanýlan bazý sitostatikler (taxanlar,tamoksifen vb.) hasar geliþiminde ve derecesinde rol oynamaktadýr. Her iki akciðerin aldýðý ortalama doz 10-20 Gy i geçmemelidir. Akciðer ýþýnlamasýna baðlý olarak erken dönemde öksürük, nefes darlýðýnda artýþ, balgam artýþý gibi bulgular görülebilir. Ýlk 24 saatte baþlayan bu faza eksüdatif faz denir. Tedaviden yaklaþýk 6-8 hafta sonra alveoler alanlarda tip 2 hücrelerin ve proteinlerin birikmesi sonucunda proliferasyon fazý baþlar, ardýndan interstisyel ödem, alveoler septalarýn bozulmasý ve sürfaktan sentezinde bozulma olmasý üzerine pnömoni bulgularý geliþebilir. Bu bulgular kodeinli preparatlar ve superinfeksiyon var ise antibiyotiklerle düzelir. Akciðerde tip I-II pnömonisitler, endotel hücre hasarý ve fibroblast aktivasyonu sonrasýnda fibrosis geliþir. Hastalarýn bir kýsmý asemptomatik iken diðerlerinde dispne, kor pulmonale vb. gözlenebilir. Erken ve geç etkilerin geliþimi sýrasýnda pek çok sitokin ve büyüme faktörü (TGF-beta1, IGF-1,2, IL-1) rol oynadýðýndan radyoterapi alaný dýþýnda da pnömoni veya fibrosis görülebilir. 21

Prof. Dr. Fazilet Öner DÝNÇBAÞ 22 Kalp Kalp radyasyona orta düzeyde duyarlý olan organlardandýr. Perikard, miyokard, kalp kapaklarý, iletim sistemi ve koroner arterlerde meydana gelen deðiþiklikler sonucunda çeþitli klinik durumlarla karþýlaþýlabilir. Tüm kalbin aldýðý doz 40 Gy i geçmemelidir. Antrasiklinli kemoterapi alan kiþilerde bu etkiler daha fazla görülebilmektedir. Radyoterapiden sonraki 6 ayda perikard hasarýna baðlý olarak %10-15 oranýnda konstrüktif perikardit, perikardiyal effüzyon görülebilir. Halsizlik, egzersiz dispnesi, periferik ödem, venöz distansiyon geliþebilir. Genellikle kendiliðinden düzelir. Miyokardda geliþen intersitisyel ve perivaskuler fibrozise baðlý olarak miyokardiyal hasar ve kalp kapaklarýnýn fonksiyonunun bozulmasý sonucu kardiyak yetmezlik meydana gelebilir. Kalp yetmezliði tedavileri uygulanmaktadýr. Kardiyak bölgeye 35 Gy ve üzerinde doz alanlarýn önemli bir kýsmýnda fibröz kapak hastalýklarý da gözlenmektedir. Efor dispnesi, öksürük, üfürümlerle karakterize bulgular olabilir. Atrioventriküler (AV) sinüsün fibrozuna baðlý AV bloklar meydana gelebilir. Nadir gözlenir ve 10 yýldan fazla bir latent süresi mevcuttur. Kalp damarlarýnda oluþan endotel hasarý, mikrovasküler obliterasyon ve büyük damarlarda ateroskleroza baðlý olarak iskemik kalp hastalýðý geliþebilir. Fraksiyon dozu ve total doz koroner damar hasarýnda önemlidir. Sol ana arter, sol inen arter ve sað inen arter sýklýkla etkilenmektedir. Özellikle sol meme ýþýnlamasý yapýlan olgularda sol inen arter dozuna dikkat edilmelidir. Gastrointestinal Sistem Sindirim sistemi mukozasýný kaplayan epitel hücreleri radyasyona en duyarlý hücrelerdendir. Bu nedenle ilk tedavilerden itibaren gastrointestinal semptomlardan bulantý, kusma, diyare vb. þikayetleri geliþmektedir. Oral bölge ýþýnlamalarýnda mukozit bulgularý görülmektedir. Bu bulgular tedaviye ara verildiðinde veya tedavi bitiminden kýsa bir süre sonra düzelir. Akut mukozit ve diðer þikayetlerin þiddeti geç yan etkilerin þiddetiyle orantýlý deðildir. 40 Gy ve üstündeki dozlarda barsaklarda yapýþýklýk ve perforasyonlar meydana gelebilir. Bu komplikasyonlar geçirilmiþ barsak operasyonlarý varsa daha yüksek oranda gözlenebilir. Barsak serozasýnda telanjiektazi, submukozal arteriollerin endotelinde dejenerasyon, damarlarda trombüs, barsak kriptlerinde atrofi geliþebilir. Ülserasyon ve fistül oluþumu da gözlenen diðer bulgulardandýr. Geç etkiler 6 aydan

Radyasyonun Erken ve Geç Yan Etkileri baþlayarak yýllar sonra da ortaya çýkabilir. Bu dönemde de bulantý, kusma, distansiyon, obstrüksiyon bulgularý ve kilo kaybý dikkate alýnmalýdýr. Tükürük bezleri de belirli dozlarýn üzerinde etkilenen diðer organlardandýr. Her iki tükürük bezinin aldýðý doz 20 Gy in üstünde ise asiner hücre hasarý ve bað dokusu kaybý nedeniyle çeþitli düzeylerde aðýz kuruluðu, tat almada bozukluk, diþlerde çürüme gibi bulgular gözlenir. Baþ boyun ýþýnlamalarý sýrasýnda tükürük bezlerinin aldýðý dozlarýn tolerans dozlarý içinde kalmasýna dikkat edilmelidir. Karaciðer Hepatik lobüllerin santral venlerinde meydana gelen oklüzyona baðlý retrograd konjesyon ve hepatositlerin sekonder nekrozu sonucunda karaciðer hasarý görülür. Bu olaylar ýþýnlanan karaciðer hacmi ve toplam dozla iliþkilidir. Radyoterapiden 2-4 ay sonra hepatomegali, sað hipokondrium aðrýsý ve asit vb. gibi bulgular gözlenir. Tüm karaciðer dozu 20-30 Gy i aþmamalýdýr. Küçük alan ýþýnlamalarýnda daha yüksek dozlara çýkýlabilir. Kemoterapi alan hastalarda dozlar daha düþük tutulmalýdýr. Subakut dönemde radyasyon hepatiti bulgularý geliþirken, geç dönemde veno-oklüziv hastalýk bulgularý ortaya çýkar. Böbrekler Böbreklerde radyasyon etkisiyle pek ciddi akut yan etki gözlenmez iken geç hasarlar açýsýndan önemlidir. Bu hasar yavaþ geliþir ve fraksiyon dozu ile iliþkilidir. Hastalarda akut radyasyon nefriti, kronik nefrit, benign hipertansiyon, malign hipertansiyon, hiperreninemik hipertansiyon geliþebilir. Mikroskopik hematüri, proteinüri gözlenebilir. Böbreklerin belli bir volümünün aldýðý doz miktarý hasarýn derecesinde önemlidir. Emami ve arkadaþlarýnýn bir çalýþmasýnda böbreklerin almasý gereken ortalama dozun 17.5 Gy i geçmemesi gerektiði söylenmektedir. Nefrotoksik sitostatiklerden Sisplatin, BCNU, Aktinomisin-d kullanýldýðý durumlarda böbreðin aldýðý dozlar daha aþaðýda tutulmalýdýr. Böbrek erken hasarlarý radyoterapiden 6-12 ay sonra baþlar, geç hasarlar ise 12 aydan sonra gözlenir. Öncelikle glomeruler endotel hasarý bunu takiben glomeruloskleroz ve ardýndan tubuler fibroz geliþir. Patogenezde renin-anjiotensin düzey ve mekanizmalarýnda geliþen deðiþiklikler rol oynamaktadýr. 23