DİABET REGÜLASYONU VE İZLEMİ Dr. Ümit Karayalçın Diabet prevalansı giderek artan (TÜRDEP çalışmasına göre Türkiyede erişkinlerde %7), WHO ya göre bulaşıcı olmayan bir pandemi olarak değerlendirilen (dünyada 2000 yılında 175 milyon diabetik varken, bu sayının 2010 yılında 240 milyon olacağı tahmin edilmektedir), ölüm nedenleri arasında 4. sırada gelen, hastanın yaşam beklentisini 5-10 yıl azaltan, çok ciddi morbidite, mortalite ve sağlık harcamalarına neden olan kronik bir metabolizma hastalığıdır. Diabete bağlı ölümlerin en önemli nedeni makro-vasküler hastalık, yani erken yaşta ve yaygın olarak gelişen aterosklerozdur. Mikrovasküler komplikasyonlardan nefropati böbrek yetmezliğinin, proliferatif retinopati ise körlüğün en sık görülen nedenidir. Bu nedenle diabete bağlı morbidite ve mortalitenin azaltılmasında makro ve mikrovasküler komplikasyonlarının önlenmesi, azaltılması veya geciktirilmesi çok önemlidir. Diabetin makro ve mikrovasküler komplikasyonlarının önlenmesinde diabet regülasyonun önemli olduğu son yıllarda yapılan randomize ve prospektif çalışmalar ile kanıtlanmıştır. Bu çalışmalarda, glisemik kontrolün monitorizasyonunda glikozile hemoglobin in (HbAıc) en önemli gösterge olduğu anlaşılmıştır. HbAıc (normal değeri: % 4-6), hastanın son 2-3 aylık glikoz değerlerinin entegralini yansıtan bir parametredir. HbAıc <%7 olan hastalarda mikrovasküler komplikasyon riski çok düşük iken, > %7 olanlarda bu risk katlanarak artmaktadır. Bu derlemede diabetik hastalarda yeni glisemik kontrol hedefleri, bu hedeflere ulaşmak için genel tedavi yaklaşımı, pratik insülin tedavisi kılavuzu, multipl risk faktörlerine yönelik intensif tedavi ve intensif tedavinin yararlarını kanıtlayan önemli klinik çalışmalar özetlenecektir. Amerikan Diabet Derneği nin (ADA) 2004 de erişkin Tip 2 diabetikler için önerdiği glisemik kontrol hedefleri şu şekildedir (1): HbAıc < %7 Açlık veya pre-prandial kan şekeri Post-prandial kan şekeri (2. saat) 90-130 mg/dl < 180 mg/dl Diabetik hastalarda bu hedeflere ulaşmak için aşağıdaki tedavi modaliteleri entegre bir şekilde uygulanmalıdır: I. Diabetik hasta eğitimi II. III. Tıbbi beslenme tedavisi (diyet) ve egzersiz Farmakolojik tedavi 1. Oral anti-diabetikler 2. İnsülin Günlük klinik pratikte, diabetik hasta eğitimi genellikle göz ardı edilmekte, bunun sonucunda diyet ve egzersiz kompliansı azalmakta ve sonuçta istenilen hedeflere ulaşma oranları düşmektedir. Birçok çalışmada agresif yaşam tarzı değişikliği, orta derecede kilo kaybı ve düzenli egzersiz ile glisemik kontrolde düzelme ve mortalitede azalma olduğu bulunmuştur. Bu nedenle, diyetisyen veya diabetik hasta eğiticisinin tedavi ekibinde olması başarı için mutlaka gereklidir. Tip 2 diabet tedavisinde kullanılan oral anti-diabetikler etki mekanizmalarına göre aşağıdaki şekilde sınıflandırılır: 1. İnsülin salgısını artıranlar: Sulfonilüreler, repaglinid, nateglinid 2. İnsülin direncini azaltanlar: Metformin, thiazolidindionlar 3. Glikoz absorbsiyonunu inhibe edenler (alfa-glikozidaz inhibitörleri): Akarboz Agresif yaşam tarzı değişikliği ile istenilen glikoz hedeflerine ulaşılamayan Tip 2 diabetiklerde farmakolojik tedavi gereklidir. Bu ilaçlar ile ilgili uzun süreli prospektif çalışmalar olmadığı için, ilaç seçiminde ADA nın önerdiği standart algoritmler yoktur. Ancak klinik çalışmalar ışığında bazı genellemeler yapılabilir.

Metformin: Obez Tip 2 diabetiklerde ve diabetik dislipidemisi olanlarda ilk tercih olabilir. Kreatinin>1.4 mg/dl, >80 yaş, konjestif kalp yetmezliği, hipoksi yapabilecek akciğer hastalığı ve aşırı alkol kullanımı olanlarda kontrendikedir. Bulantı, kusma, dispepsi ve laktik asidoz önemli yan etkileridir. İnsülin salgısını artıranlar: Obez olmayan veya hafif obez Tip 2 diabetiklerde tercih edilir. Düşük dozlarda etkilidir, maksimum dozlara titrasyon gerekmeyebilir. Yaşlı, hipoglisemi riski yüksek olanlarda glimepiride ve glyburide kullanılmamalıdır. Karaciğer ve böbrek yetmezliğinde kontrendikedir. Akarboz: Hafif veya öncelikle post-prandiyal hiperglisemisi olanlarda tercih edilir. Semptomatik hipoglisemisi olan yaşlı hastalarda tedaviye eklenebilir. Diğer oral antidiabetiklerin kontr-endike olduğu hastalarda kullanılır. Gaz, şişkinlik, diyare gibi yan etkileri önlemek için yavaş doz titrasyonu yapılır. Thiazolidindionlar: İnsülin direnci ön planda olan obez Tip 2 diabetiklerde kullanılabilir. ALT>X 2.5 olanlarda kontrendikedir, 2 ayda bir ALT takibi yapılmalıdır. Konjestif kalp yetmezliği (Evre 3 veya 4) ve ödem olanlarda kontrendikedir. İnsülinle kombine ederken dikkatli olunmalıdır, aşırı kilo alımına neden olabilir. TİP 2 DİABETİK HASTALARDA İNSÜLİN TEDAVİ KILAVUZU Diyet, egzersiz ve maksimum doz ve kombinasyonlarda oral anti-diabetikler ile glisemi hedeflerine ulaşılamayan hastalarda, insülin tedavisi gereklidir. İnsülin replasmanı oral antidiabetiklerle kombine olarak veya tek başına yapılabilir. Değişik insülin replasman tedavileri olmakla birlikte, günde 1-2 enjeksiyonla yapılan konvansiyonel ve 3-4 enjeksiyonla yapılan intensif tedavi rejimleri vardır. Deri altına (SC) enjekte edilen insülinin farmakokinetik özellikleri nedeniyle, hiçbir insülin replasman metodu endojen fizyolojik insülin sekresyonu kadar etkili olamamaktadır. Diabetik olmayanlarda bazal ve stimüle (prandial) insülin sekresyonları ile hem açlıkta hemde yemeklerden sonra, kan şekeri fizyolojik sınırlarda tutulur. Tip 2 diabetiklerde hem beta hücresinden 1. faz insülin sekresyonu bozuktur, hem de periferik dokularda insülinin etkisine direnç vardır (insülin direnci). Tedavide kullanılan insan insülin (human insulin) preparatları bazal veya prandial/ek insülin ihtiyaçlarını karşılar. Bazal insülin açlık ve öğünler arası glukozu, prandial insülin öğünlerden sonraki (post prandial) glukoz yükselmelerini kontrol eder. Ek insülin dozları ise hiperglisemi tedavisi için kullanılır. Bazal insülin için NPH ve/veya glargine insülin SC enjekte edilir. 24 saat boyunca sürekli bazal insülin etkisi için NPH insülin genellikle sabah ve akşam yemeğinden önce uygulanır. Glargine ise günde bir kere ve genellikle gece yatmadan önce uygulanır. Prandial ve ek insülin ihtiyacı için kısa etkili kristalize insülin veya çok hızlı etkili aspart veya lispro insülin preparatları kullanılır. Kristalize insülin yemeklerden 30-45 dakika önce, aspart veya lispro ise yemekten 15 dakika önce veya yemek sırasında uygulanabilir. TİP 2 DİABETİK BİR HASTADA AYAKTAN İNSÜLİN TEDAVİSİNE NASIL BAŞLANMALIDIR? Tip 2 diabetik bir hastada günlük insülin ihtiyacı genellikle 0.4-1.0 ünite/kg dır. Bu dozun %50 si bazal insülin, geri kalanı ise bölünmüş dozlarda prandial insülin olarak uygulanır. Hipoglisemi riskini minimuma indirmek için ayaktan insüline günde 0.2-0.5 ünite/kg şeklinde başlanabilir. Bu dozlar hastadan hastaya önemli farklılıklar gösterebilir. Glisemik hedeflere erişmek için, kapiller kan şekerine göre insülin dozu ayarlanır(2). Uygun doz ayarı için kullanılan insülin preparatının farmakokinetiği bilinmelidir.

İnsülin preparatlarının farmakokinetiği: İnsülin Preparatı Etkinin Başlangıcı Maksimum Etki Etki Süresi Prandial/Ek İnsülin Çok hızlı etkili 5-15 dakika 1-2 saat 2-4 saat (Lispro, aspart) Kısa etkili 30-45 dakika 2-4 saat 6-8 saat (Kristalize) Bazal Orta etkili (NPH) 1-2 saat 6-8 saat 10-12 saat Uzun etkili 1-2 saat Zirve yapmaz 24 saat (Glargine) SC enjekte edilen insülinin farmakokinetiği, hastalar arasında farklılıklar gösterebilir. İNTENSİF (YOĞUN) TEDAVİNİN DİABETİN MAKRO VE MİKRO-VASKÜLER KOMPLİKASYONLARINA ETKİSİ İntensif tedavi nedir? İntensif tedavi terimi ilk önce Diabetes Control and Complication Trial (DCCT ) adlı çalışma sonrasında kullanılmaya başlanmıştır. Bu çalışmada günde 3-4 insülin enjeksiyonu ile, konvansiyonel insülin tedavisi sonuçları karşılaştırılmış, intensif insülin tedavisi daha iyi glisemi regülasyonu sağlamış (HbAıc =%7) ve mikrovasküler komplikasyonlar daha az görülmüştür. Daha sonra, Tip 2 diabetiklerde yapılan United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) de intensif tedavi terimi HbAıc yi mümkün olan en düşük düzeyde tutan oral antidiyabetik tedavi için kullanılmıştır. Ancak son zamanlarda intensif tedavi normoglisemi sağlayan agresif tedavi yanı sıra, dislipidemi (statin tedavisi ile hedef LDL-kolesterol <100 mg/dl) ve hipertansiyon (Anjiotensin Konverting Enzim inhibitörleri, anjiotensin reseptör blokerleri, veya diğer anti-hipertansifler ile hedef kan basıncı <130/80 mmhg) gibi kardiyovasküler risk faktörlerinin de agresif olarak tedavisi anlamında kullanılmaktadır. İntensif tedavinin yararları nelerdir? Hiperglisemi akut ve kronik olarak birçok biyokimyasal ve yapısal bozukluklara yol açar (3). Akut olarak oksidatif stresde artış, endotel disfonksiyonu ve koagülasyon sisteminin aktivasyonu gelişir. Kronik hiperglisemi proteinlerin glikozilasyonu sonucunda dokularda AGE birikimi ve fonksiyon bozukluklarına, protein kinaz C aktivasyonu sonucu özellikle mikrovasküler komplikasyonlara, lens, böbrekler ve sinirlerde sorbitol birikimine, serbest yağ asitlerinde artış sonucu insülin direnci ve metabolik sendroma neden olur. İntensif tedavi ile normoglisemiye yakın kan şekeri ve agresif dislipidemi ve hipertansiyon kontrolü sağlayarak, diabetin kronik komplikasyonlarının önlenmesi veya azaltılması hedeflenmektedir. İNTENSİF TEDAVİNİN YARARLARI- KLİNİK ÇALIŞMALAR DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) (4): Tip 1 diabetiklerde yapılan bu çalışmada, intensif insülin tedavisi ile normoglisemiye yakın diabet regülasyonunun mikrovasküler komplikasyon sıklık ve şiddetini nasıl etkileyeceği araştırılmıştır. İntensif tedavi yapılan grupta konvansiyonel gruba göre retinopati progresyonunda %54, miroalbuminüride %39, albuminüride %54, klinik nöropati gelişiminde ise %60 azalma olduğu gösterilmiştir. 1993 yılında yayınlanan bu çalışma, Tip 1 diabetik hastalarda intensif insülin tedavisinin mikrovasküler komplikasyon gelişmesini geciktirdiğini ve progresyonunu yavaşlattığını gösteren ilk çalışmadır. EDIC (Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications) (5):

İntensif insülin tedavisinin uzun dönemdeki etkilerini araştırmak amacı ile, DCCT çalışmasındaki hastaların bir grubu 8 yıl süre ile takip edilmiştir. Bu takip döneminde başlangıçta intensif veya konvansiyonel tedavi verilen iki grubun diabet regülasyonu aynı düzeyde seyretmiştir (HbAıc = %8). Başlangıçta intensif tedavi verilen grupta mikroalbuminüri, klinik albuminüri ve retinopati gelişme riskinin daha düşük olduğu bulunmuştur. Yani kan şekerinin intensif bir şekilde kontrolünün uzun dönemde de kalıcı faydalar sağlayabileceği gösterilmiştir. Buna göre metabolik hafıza hipotezi ortaya atılmış ve belli bir süre normoglisemi sağlanmasının, daha sonra glisemik kontrol bozulsa bile komplikasyonlar yönünden faydalı olabileceği söylenmiştir. Başlangıçta intensif tedavi alan grupta karotis intima- media kalınlığının daha düşük olması ve hipertansiyon sıklığının daha az olması, uzun dönemde bu grupta kardiovasküler riskin daha az olacağını düşündürmektedir (6). UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) (7): Tip 2 diabetik hastalarda yapılan bu çalışmada intensif tedavi (oral antidiabetik ve/veya insülin ile) verilen grupta, konvansiyonel tedaviye göre mikrovasküler komplikasyonlarda anlamlı azalma olduğu gösterilmiştir. Tip 2 diabetin progressif özelliği nedeni ile, zamanla diabet regülasyonu bozulmuştur. Ancak yine de, her iki grup arasında HbAıc farkı sadece 0.9 olmasına rağmen, faydalı etkiler olduğu gözlenmiştir. Stratton (8) UKPDS datalarını tedavi randomizasyonundan bağımsız olarak, diabet regülasyonu ve makro, mikrovasküler komplikasyon riski açısından incelemiştir. Buna göre HbAıc deki her %1 azalma diabete bağlı ölümlerde % 1, akut myokard infarktüsünde %14 ve mikrovasküler komplikasyonlarda %37 azalmaya neden olmuştur. Yani, hangi tedavi modalitesi ile olsun, diabet regülasyonu ne kadar iyi yapılırsa, komplikasyon riski de o kadar azalmaktadır.. Ohkubo (9) çalışmasında Tip 2 diabetik hastalar sadece insülin ile tedavi edilmiş ve intensif insülin tedavisi alan grupta hem mikro, hem makrovasküler komplikasyon riski düşük bulunmuştur. Bu çalışma multiple enjeksiyonların, benzer HbAıc düzeylerinde daha az glukoz yükselmelerine (postprandial?) neden olduğunu düşündürmektedir. DIGAMI (Diabetes Mellitus, Insulin Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction) (10): Bu çalışmada akut myokard infarktüsü ile yatırılan hastalarda önce kristalize insulin infüzyonu ile normoglisemi sağlanmış, daha sonra 3-6 ay süre ile multiple insülin enjeksiyonları ile intensif tedavi yapılmıştır. İntensif tedavi yapılan grupta mortalitenin %25 daha az olduğu gösterilmiştir. Başka bir çalışmada ise akut miyokard infarktüsünde insülin infüzyonunun inflamasyon marker larını ve oksidatif stresi azalttığı, bozulmuş fibrinolizi düzelttiği ve infarkt alanını sınırlandırdığı gösterilmiştir (11). Cerrahi yoğun bakımda yatan ve mekanik ventilasyon yapılan hastalarda insülin infüzyonu ile plazma glukozunun 80-110 mg/dl arasında tutulması, yoğun bakım mortalitesini %8 den %4 e düşürmüş, hastane yatış mortalitesini de %34 azaltmıştır (12). MULTİPL RİSK FAKTÖRLERİNE YÖNELİK İNTENSİF TEDAVİ Steno- 2 Çalışması (13): Mikroalbuminürisi ve yüksek kardiovasküler riski olan Tip 2 diabetik hastalarda kardiovasküler riskler intensif olarak tedavi edilmiştir (agresif yaşam tarzı değişikliği, agresif hipertansiyon, dislipidemi ve mikroalbuminüri tedavisi). 8 yıl sonunda multiple risk faktörlerinin intensif olarak tedavi edildiği grupta, konvansiyonel tedavi grubuna göre kardiovasküler risk, nefropati ve retinopati riski anlamlı olarak daha düşük bulunmuştur. Bu çalışma Tip 2 diabetik hastalarda multipl risk faktörlerine yönelik uzun süreli intensif tedavinin önemini ve kardiovasküler ve mikrovasküler komplikasyon riskini ortalama %50 azalttığını göstermiştir. Halen yürütülmekte olan klinik çalışmalar: Değişik intensif tedavilerin diabetik komplikasyonlar üzerine etkisini araştıran yeni klinik çalışmalardan en önemlileri Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) ve Outcome Reduction with Initial Glargine Intervention (ORIGIN) dir.

ACCORD da araştırılan en önemli konular: 1. HbAıc c<%6; 2. Dislipidemi tedavisinde statine ek olarak fibrat kullanımı ile HDL yükseltilmesi; 3. Sistolik kan basıncının <120 mmhg olacak şekilde agresif tedavinin diabetik komplikasyonlara etkisidir. ORIGIN de ise yeni tanı alan Tip 2 diabet, Bozulmuş Glikoz Toleransı veya Bozulmuş Açlık Glikozu olan hastalarda, oral anti-diabetik yerine erken dönemde insülin tedavisi başlamanın, diabet progresyonu ve kardiyovasküler riskler üzerine etkileri araştırılmaktadır. SONUÇ Diabetik hastalarda intensif tedavi ile kan şekerinin ve diğer kardiovasküler risk faktörlerinin (hipertansiyon, dislipidemi, mikroalbuminüri) agresif bir şekilde düşürülmesinin, makro ve mikrovasküler komplikasyonları azalttığı, son on yılda yapılan randomize, prospektif klinik çalışmalarla gösterilmiştir (DCCT, EDIC, UKPDS, Ohkubo, DIGAMI, Steno-2). Değişik intensif tedavi stratejilerinin, diabetik komplikasyonları üzerine olası olumlu etkileri halen devam eden çalışmalar ile yoğun bir şekilde araştırılmaktadır. KAYNAKLAR 1. Standards of medical care in diabetes. Diabetes care 2004: 27(Suppl):S15-S35. 2. De Witt DE, Hirsch IB. Outpatient insulin therapy in type 1 and type 2 diabetes mellitus: Scientific review. JAMA 2003; 289: 2254-2264. 3. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications. Nature 2001; 414: 813-820. 4. The Diabetes Control and Complications Trial research group (DCCT). The effects of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993; 329: 977-986. 5. Writing team for the DCCT/EDIC group. Sustained effect of intensive treatment of type 1 diabetes mellitus on development and progression of diabetic nephropathy: Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) study. JAMA 2003; 290: 2159-2167. 6. Nathan DM, Lachin J, Cleary P, et al. Intensive diabetes therapy and carotid intima- media thickness in type 1 diabetes mellitus. N Engl J Med 2003; 348: 2294-2303. 7. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) group. Intensive blood glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; 352: 837-853. 8. Stratton IM, Adler AI, Neil HA, et al. Association of glycemia with macro and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): Prospective observational study. BMJ 2000; 321: 405-412. 9. Ohkubo Y, Kishikawa H, Araki E, et al. Intensive insulin therapy prevents the progression of diabetic microvascular complications in Japanese patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus: A randomised prospective six years study. Diabetes Res Clin Pract 1995; 28: 103-117. 10. Malmberg K. Prospective randomised study of intensive insulin treatment on long term survival after acute myocardial infarction in patients with diabetes mellitus. DIGAMI (Diabetes Mellitus, Insulin Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction) study group. BMJ 1997; 314: 1512-1515. 11. Chaudry A, Janicke D, Wilson MF, et al. Anti-inflamatory and profibrinolytic effect of insulin in acute ST- segment elevation myocardial infarction. Circulation 2004; 109: 849-854. 12. Van den Berghe G, Wouters P, Weekers F, et al. Intensive insulin therapy in the critically ill patients. N Engl J Med. 2001; 345: 1359-1367. 13. Gaede P, Vedel P, Larsen N, et al. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with Type 2 diabetes. N Engl J Med 2003; 343: 383-393.