Dr. Özgür TANRIVERDİ Muğla SK Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji

Dr. Özgür TANRIVERDİ Muğla SK Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji

Genel Bilgiler Tedavideki yeri: dünden bugüne, bugünden yarına Neoadjuvant tedavi Adjuvant tedavi Metastatik hastalık Sonuç

Meme kanseri kadınlarda en sık görülen kanser. Kanserden kaynaklanan ölüm nedenleri arasında ilk sıralarda yer alır. Tanıda yaklaşık %6 %10 metastatik evrede Kür elde edilen vakaların da %25 %30 unda metastaz gelişir.

HER(EGF) RESEPTÖR AİLESİ HER4 HER3 Subdomain I HER2 HER1/EGFR Subdomain II (dimerizasyon domaini) Subdomain III Subdomain IV Yarden Y & Sliwkowski MX. Nat Rev Mol Cell Biol 2001; 2:127 137.

HER(EGF) RESEPTÖR AİLESİ MAPK HER2 HER3 AKT Ras PLC g PKC Sos Raf Grb2 Shc Hücre Mek proliferasyonu STAT Erk JAK PI3K PDK-1 PTEN AKT p70 S6K GSK3 Bad/Bcl2 Hücre ölümünün yenilmesi Jun/Fos Sp1 E2F Elk1 PEA3 Myc CyclinD1 p27 KIP1 FKHR-L1 Apoptoz Migrasyon Büyüme Adezyon Farklılaşma HER2 - HER3 heterodimeri 2 kritik sinyal yolunu aktive eder

HER2 yi hedefleyen ajanlar Monoklonal Antikorlar Trastuzumab Pertuzumab Antikor-İlaç Konjugatları Trastuzumab-DM1 Küçük moleküllü inhibitörler Lapatinib Afatinib,Neratinib

HER2 pozitif meme kanseri: DÜN - BUGÜN - YARIN Neo-adjuvant Adjuvant Metastatik 1.sıra Metastatik 2.sıra DÜN BUGÜN YARIN

pcr sağkalımı etkiler Rastogi: JCO 2008

HER2 pozitif meme kanseri: DÜN - BUGÜN - YARIN Neo-adjuvant Adjuvant Metastatik 1.sıra Metastatik 2.sıra DÜN pcr => OS BUGÜN YARIN

HER2-pozitif LİMK (IHC 3+ veya FISH+) HER2-negatif LİMK (IHC 0/1+) H + AT q3w x 3 siklus (n=115) (n=113) (n=99) AT q3w x 3 siklus AT q3w x 3 siklus H + T q3w x 4 siklus H q3w x 4 siklus + CMF q4w x 3 siklus Cerrahi, sonra RT a T q3w x 4 siklus CMF q4w x 3 siklus Cerrahi, sonra RT a T q3w x 4 siklus CMF q4w x 3 siklus Cerrahi, sonra RT a H q3w 52 haftaya kadar 19 hasta H koluna geçmiştir Primer Sonlanım Noktası: EFS H, trastuzumab (8 mg/kg loading dose then 6 mg/kg); AT, doxorubicin (60 mg/m 2 ), paclitaxel (150 mg/m 2 ); q3w, every 3 weeks; T, paclitaxel (175 mg/m 2 ); q4w, every 4 weeks a Hormone receptor-positive patients will receive adjuvant tamoxifen

* Stratifikasyon değişkenlerine göre düzeltilmemiş : düzeltilmiş HR=0.55, p=0.0062

Bu slayt Türkiye için endikasyon dışı bilgi içermektedir Hastalar, % 50 p=0.002 40 43% 30 p=0.29 20 10 23% 17% 0 H alan H almayan HER2 negatif HER2-pozitif * Tedavi edilmesi planlanan grubun analizi

Cerrahi (son infüzyondan 21-35 gün sonra) GEPARQUINTO TRASTUZUMAB 6 ay boyunca H n=620 12 ay boyunca H Trastuzumab ve Lapatinib i bire bir karşılaştıran ilk çalışma

Meme ve nodlarda rezidü yok Memede rezidü yok 29.9 35.2 Memede rezidü yok

Neo-ALTTO C E R R A H İ 6 hafta + 12 hafta 34 hafta 52 haftalık anti-her2 tedavi

HER2 pozitif meme kanseri: DÜN - BUGÜN - YARIN Neo-adjuvant Adjuvant Metastatik 1.sıra Metastatik 2.sıra DÜN pcr=os BUGÜN Trastuzumab bazlı tedavi YARIN

NeoSphere NEOadjuvant Study of Pertuzumab and Herceptin in an Early Regimen Evaluation L Gianni, T Pienkowski, Y-H Im, L Roman, L-M Tseng, M-C Liu, A Lluch-Hernandez, V Semiglazov, T Szado, G Ross

Neoadjuvan tedavi Adjuvan tedavi Operabl veya lokal ileri /inflamatuar* HER2-pozitif MK KT almamış & primer tümör >2cm (N=417) TH (n=107) Dosetaksel + Trastuzumab THP (n=107) Dosetaksel + Trastuzumab + Pertuzumab HP (n=107) Trastuzumab + Pertuzumab C E R R A H FEC q3w x 3 Trastuzumab q3w 5 17 siklus FEC q3w x 3 Trastuzumab q3w 5 17 siklus Docetaxel q3w x 4 FEC q3w x 3 Trastuzumab q3w 5 17 siklus TP (n=96) Dosetaksel + Pertuzumab İ FEC q3w x 3 Trastuzumab q3w 5 21 siklus Çalışma Dozu: q3w x 4 MK: Meme kanseri. FEC, 5-fluorouracil, epirubicin and cyclophosphamide *Lokal ileri=t2 3, N2 3, M0 veya T4a c, herhangi N, M0; operabl=t2 3, N0 1, M0; inflamatuar = T4d, herhangi N, M0, H, trastuzumab; P, pertuzumab; T, dosetaksel

pcr, % 95% CI Trastuzumab + Pertuzumab + Dosetaksel p = 0.0198 50 p = 0.0141 p = 0.003 40 30 45.8 20 10 0 T, trastuzumab; P, pertuzumab; D docetaxel 29.0 24.0 16.8 DT DTP TP DP 6

HER2 pozitif meme kanseri: DÜN - BUGÜN - YARIN Neo-adjuvant Adjuvant Metastatik I Metastatik II DÜN pcr=os BUGÜN Trastuzumab bazlı tedavi YARIN Trastuzumab bazlı ikili inhibisyon

HER2 pozitif meme kanseri: DÜN - BUGÜN - YARIN Neo-adjuvant Adjuvant Metastatik I Metastatik II DÜN pcr=os Kötü prognoz Kür şansı yok BUGÜN Trastuzumab bazlı tedavi YARIN Trastuzumab bazlı ikili inhibisyon

Adjuvant Trastuzumab >13,000 hasta, 4 büyük çalışma HERA (ex-usa) 1 BCIRG 006 (global) 2 IHC / FISH N=5102 Gözlem 1 yıl 2 yıl FISH N=3222 1 yıl 1 yıl NCCTG N9831 (USA) 3 NSABP B-31 (USA) 3 IHC / FISH N=2766 1 yıl IHC / FISH N=2043 1 yıl 1 yıl Standard chemotherapy Doxorubicin + cyclophosphamide Docetaxel Docetaxel + carboplatin trastuzumab Paclitaxel 1. Gianni L, et al 2011 2. Slamon D, et al 2009; 3. Romond EH, et al 2005

HERA Çalışma Tasarımı Lokal olarak belirlenmiş HER2-pozitif invaziv erken evre meme kanserli kadınlar Cerrahi + (neo)adjuvan KT ± RT Merkezi konfirmasyon; IHC 3+ ya da FISH+ ve LVEF % 55 RANDOMİZASYON Gözlem n=1698 885 hasta ASCO 2005 ten sonra, Herceptin e Trastuzumaba geçti geçme seçeneği (% 65) 1 yıl Trastuzumab 8 mg/kg 6 mg/kg n=1703 2 yıl Herceptin 8 mg/kg 6 mg/kg n=1701 HER2, insan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2; KT, kemoterapi; RT, radyoterapi; IHC, immünohistokimya; FISH, fluorasans in situ hibridizasyon; LVEF, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu

Hastalıksız Sağkalım (%) 8 yıllık takipte 1 yıl vs. 2 yıl Trastuzumab 100 80 89.1% 86.7% 81.6% 81.0% 75.8% 76.0% 60 Trastuzumab 2 yıl 40 20 Trastuzumab 1 yıl Pts Events HR (2 vs 1) 95% CI p-value 2 years 1553 367 0.99 (0.85-1.14) 0.86 1 year 1552 367 No. at risk 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Randomizasyondan sonra geçen zaman (yıl) Trastuzumab 2 years 1553 1553 1442 1361 1292 1223 1153 1051 633 194 Trastuzumab 1 year 1552 1552 1413 1319 1265 1214 1180 1071 649 205 ESMO Congress, Vienna 1 October 2012

Genel Sağkalım (%) 8 yıllık takipte 1 yıl vs. 2 yıl Trastuzumab 100 80 97.4% 96.5% 92.6% 91.4% 86.4% 87.6% 60 40 20 Trastuzumab 2 yıl Trastuzumab 1 yıl Pts Events HR (2 vs 1) 95% CI p-value 2 years 1553 196 1.05 (0.86-1.28) 0.63 1 year 1552 186 No. at risk 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Randomizasyondan sonra geçen zaman (yıl) Trastuzumab 2 years 1553 1553 1525 1485 1438 1382 1317 1193 708 208 Trastuzumab 1 year 1552 1552 1513 1461 1413 1364 1329 1218 732 225 ESMO Congress, Vienna 1 October 2012

Çalışma takip (yıl) N HR HERA 1,2 CT+/-RT H vs. CT+/-RT 2 3401 0.66 4 3401 0.85 BCIRG 006 3 AC TH H vs. AC T TCH vs. AC T 5 3222 0.63 0.77 Kombine analiz 4 (NCCTG N9831/ NSABP B-31) AC TH H vs. AC T 4 4045 0.61 0 1 2 Trastuzumab lehine HR (95% CI) gözlem lehine HR, risk oranı 1. Smith I, et al. 2007; 2. Gianni L, et al. 2011 3. Slamon D, et al. 2011; 4. Perez EA, et al. 2011

Çalışma Takip (yıl) N HR HERA 1 3 CT+/-RT H vs. CT+/-RT 1 3387 0.54 2 3401 0.64 4 3401 0.76 BCIRG 006 4 AC TH H vs. AC T TCH vs. AC T 5 3222 0.64 0.75 Kombine analiz 5,6 (NCCTG N9831/ NSABP B-31) AC TH H vs. AC T 2 3351 0.48 4 4045 0.52 0 1 2 Trastuzumab lehine HR (95% CI) gözlem lehine HR, risk oranı 1. Piccart-Gebhart MJ, et al. 2005; 2. Smith I, et al. 2007; 3. Gianni L, et al. 2011 4. Slamon D, et al. 2011; 5. Romond EH, et al. 2005; 6. Perez EA, et al. 2011

Noninferiorite (Trastuzumab 6 ay vs. 1 yıl) Histolojik olarak konfirme edilmiş meme adenokarsinomu Aksiller nod pozitif veya negatif (tümör boyutu 10 mm) HER2-pozitif (IHC 3+ veya FISH-pozitif) 4 siklus KT Hormon reseptör durumu belirtilmemiş N = 3384 Stratifikasyon 1. ER pozitif / negatif 2. KT: Kombinasyon/ Ardışık Trastuzumab 6 ay R Trastuzumab 6 ay Gözlem Primer Sonlanım Noktası: DFS karşılaştırması (Noninferiorite) Source: http://clinicaltrials.gov

Probability 1.00 0.75 97.0 93.8 90.7 87.8 Rekürrens Riskinde 95.5 91.2 87.8 84.9 %28 artış 0.50 0.25 0.00 Events HR 95%CI p- value H 12m 176 H 6m 219 1.28 (1.05 1.56) 0.29 0 12 24 36 Months 48 60 At risk H-12m 1690 1613 1390 980 544 18 H 6m 1690 1586 1353 939 526 23 H-12m H-6m * Cox model stratified by ER status and concomitant chemotherapy ESMO 2012

Probability 42.5 ay medyan takip 99.9 98.7 96.9 95.0 6 ay kolunda 1.00 ölenler Ölüm Riskinde ~%50 daha fazla 0.75 99.3 97.2 95.2 93.1 %47 artış 0.50 0.25 0.00 Events HR 95%CI H 12m 66 H 6m 93 1.47 (1.07 2.02) 0 12 24 Months 36 48 60 At risk H-12m 1690 1662 1463 1042 583 19 H 6m 1690 1645 1438 1016 566 25 H-12m H-6m * Cox model stratified by ER status and concomitant chemotherapy ESMO 2012

Süre araştırmaları: özet Süre Çalışma Durum 6 Aya karşı 12 ay PHARE PERSEPHONE Tamamı kaydedildi Kayıt devam ediyor Hedef N HORG Tamamlandı 478 Kaydedilmiş N 7000 3384 Beklenen tarih Bilgiler Ülke ESMO 2012- SABC 2012 4000 2360 2016 Bilinmiyor (Ağu 12) 2013 2. Yarı Eşdeğer etkinlik çalışması (DFS, kardiyak güvenlilik) Eşdeğer etkinlik çalışması (DFS) 3 yılda DFS Eşdeğer etkinlik (DFS) Fransa Birleşik Krallık Yunanistan 9 haftaya karşı 12 ay ShortHER SOLD Kayıt devam ediyor Kayıt devam ediyor 1250 2000 1250 (Ağu 12) 1560 SABC 2013-2014 SABC 2013 Ara Analiz Eşdeğer etkinlik Üstünlük (DFS) İtalya Belçika, Finlandiya, Yeni Zelanda, Birleşik Krallık, Sırbistan, İsveç, İzlanda

Final Planned Joint Analysis of Overall Survival (OS) from NSABP B-31 and NCCTG N9831 EH Romond 1,2, VJ Suman 3, J-H Jeong 1,4, GW Sledge, Jr. 5, CE Geyer, Jr. 1,6, S Martino 7, P Rastogi 1,8, J Gralow 9, SM Swain 1,10, E Winer 11, G Colon-Otero 12, C Hudis 13, S Paik 1, N Davidson 8, EP Mamounas 14, JA Zujewski 15, N Wolmark 16, EA Perez 12 1 National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Operations and Biostatistical Centers; 2 University of Kentucky; 3 Mayo Clinic; 4 Department of Biostatistics, University of Pittsburgh Graduate School of Public Health; 5 IU Simon Cancer Center; 6 University of Texas Southwestern Medical Center; 7 The Angeles Clinic and Research Institute; 8 University of Pittsburgh Cancer Institute; 9 University of Washington; 10 Medstar Washington Hospital Center; 11 Dana-Farber Cancer Institute; 13 Memorial Sloan- Kettering Cancer Center; 14 Aultman Hospital; 15 Division of Cancer Therapy and Diagnosis, Cancer Therapy Evaluation Program, National Cancer Institute, National Institutes of Health, DHHS; 16 Allegheny Cancer Center Allegheny General Hospital San Antonio Meme Kanseri Sempozyumu, Aralık 4-8, 2012

NSABP B-31 Arm 1 Arm 2 NCCTG N9831 Arm A Arm B Arm C Kontrol: AC T Araştırma: AC T+H = doksorubisin/siklofosfamid (AC) 60/600 mg/m 2 q 3 wk x 4 = paclitaksel (T) 175 mg/m 2 q 3 wk x 4 = paclitaksel (T) 80 mg/m 2 /wk x 12 = trastuzumab (H) 4mg/kg LD + 2 mg/kg/wk x 51

% Olaysız 81.4% AC P+H 76.8% 73.7% AC P 69.5% 64.9% 62.2% 11.5% N Olay AC P 2018 680 AC P+H 2028 473 HRadj=0.60 (%95 CI: 0.53-0.68) P<0.0001 Risk grubundakilerin sayısı Randomizasyondan itibaren yıl 2028 1959 1848 1747 1675 1611 1514 1293 910 619 350 2018 1887 1689 1529 1423 1329 1232 1027 705 449 255 San Antonio Meme Kanseri Sempozyumu, Aralık 4-8, 2012

% Sağkalım AC P 93.2% 90.3% 89.8% 84.3% AC P+H 87.0% 84.0% 79.4% 75.2% 8.8% =2.9% =5.5% =7.6% =8.8% N Olay AC P 2018 418 AC P+H 2028 286 HRadj=0.63 (%95 CI 0.54-0.73) P<0.0001 Risk grubundakilerin sayısı Randomizasyondan itibaren yıl 2028 1995 1959 1897 1843 1785 1709 1506 1085 735 439 2018 1962 1883 1806 1730 1640 1534 1336 944 604 353 San Antonio Meme Kanseri Sempozyumu, Aralık 4-8, 2012

AC T 4 x AC 60/600 mg/m 2 4 x Dosetaksel 100 mg/m 2 HER2+ (central FISH) N+ veya yüksek riskli N- N = 3222 Stratified by nodes and hormonal receptor status Slamon D, et al. SABCS 2009. Abstract 62. AC TH TCH 4 x AC 60/600 mg/m 2 4 x Dosetaksel 100 mg/m 2 6 x Dosetaksel ve Karboplatin 75 mg/m 2 AUC 6 1 yıl Trastuzumab 1 yıl Trastuzumab

Hayatta ve hastalıksız (%) Her iki rejimde de trastuzumab ile anlamlı DFS faydası 100 80 AC TH TCH AC T 60 40 20 0 AC TH TCH AC T n 1074 1075 1073 Olaylar 185 214 257 0 1 2 3 4 5 6 HR 0.64 0.75 1 (ref) Randomizasyondan itibaren geçen yıllar Slamon D, et al. 2011 %95 CI 0.53 0.78 0.63 0.90 P değeri <0.001 0.04

Hayatta (%) Uzun süreli takipte trastuzumab ile anlamlı OS faydası 100 80 AC TH TCH AC T 60 40 20 0 AC TH TCH AC T n 1074 1075 1073 Olaylar 94 113 141 0 1 2 3 4 5 6 HR 0.63 0.77 1 (ref) Randomizasyondan itibaren geçen yıllar Slamon D, et al. 2011 %95 CI 0.48 0.81 0.60 0.99 P değeri <0.001 0.038

HER2 pozitif meme kanseri: DÜN - BUGÜN - YARIN Neo-adjuvant Adjuvant Metastatik I Metastatik II DÜN pcr=os Kötü prognoz Kür şansı yok BUGÜN Trastuzumab bazlı tedavi Trastuzumab 1 yıl YARIN Trastuzumab bazlı ikili inhibisyon

Randomize, FAZ III, çift kör, çok merkezli, plasebo kontrollü Cerrahi ve kemoterapi tamamlanmış n=3161 Stratifikasyon faktörleri: Teşhisten sonraki zaman ( 4 vs >4 yıl) Lenf nodu durumu HR durumu R Lapatinib 1500 mg/gün (n=1571) Plasebo (n=1576) 52 hafta All patients: radiotherapy, if indicated Hormone-receptor-positive patients: endocrine therapy for at least 5 years Primer Sonlanım Noktası: Hastalıksız Sağkalım (DFS) Redrawn from Goss et al. SABCS 2011

Proportion of patients with DFS 1.0 0.9 Lapatinib 0.8 0.7 0.6 HR 0.83 (0.70-1.00); p=0.053 * Median izlem: 4 yıl Placebo 0.0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Time from randomization (all patients) Tedavi Lapatinib 1500mg Placebo Number of patients at risk Lapatinib 1500 mg 1571 1431 1349 1293 1233 1168 1001 661 299 Placebo 1576 1487 1412 1343 1295 1247 1048 706 327 *p value based on 2-sided stratified log-rank test Redrawn from Goss et al. SABCS 2011

Proportion of patients alive 1.0 0.9 Lapatinib Placebo 0.8 0.7 0.6 0.0 HR 0.99 (0.74-1.31); p=0.966 * Lapatinib (n=1571) Placebo (n=1576) Ölüm, n (%) 92 (6%) 97 (6%) 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Time from randomization (all patients) Tedavit Lapatinib 1500mg Placebo Number of patients at risk Lapatinib 1500 mg 1571 1518 1477 1444 1402 1340 1153 777 351 Placebo 1576 1555 1528 1487 1448 1389 1188 805 374 *p value based on 2-sided stratified log-rank test Redrawn from Goss et al. SABCS 2011

50

RANDOMIZASYON ALTTO HER2- pozitif EEMK n=8000 Cerrahi + En az 4 siklus (neo)adjuvant antrasiklin-bazlı kemoterapinin tamamlanması Dizayn 1 a : Eş zamanlı taksan yok Dizayn 2: Eş zamanlı taksan b (12 hafta) Trastuzumab 12 hafta Trastuzumab 52 hafta Lapatinib 52 hafta Wash out 6 hafta Lapatinib 34 hafta Lapatinib + Trastuzumab 52 hafta Faz III, 2007-2011 Dizayn 1: Sequential tedavi kolu: Tüm neoadj/adj KT tamamlandıktan sonra (n= 4613) Dizayn 2: Eş zamanlı tedavi kolu: - Dizayn 2A: Antrasiklin bazlı KT ardından haftalık paklitaksel/ 3 haft. bir dosetaksel (n= 3337) - Dizayn 2B: Non-antrasiklin bazlı KT ardından 3 haft.bir dosetaksel + karboplatin (n= 431)

RANDOMIZASYON ALTTO HER2- pozitif EEMK n=8000 Cerrahi + En az 4 siklus (neo)adjuvant antrasiklin-bazlı kemoterapinin tamamlanması Dizayn 1 a : Eş zamanlı taksan yok Dizayn 2: Eş zamanlı taksan b (12 hafta) Trastuzumab 12 hafta Trastuzumab 52 hafta Lapatinib 52 hafta Wash out 6 hafta Lapatinib 34 hafta Lapatinib + Trastuzumab 52 hafta Lapatinib monoterapi kolu yetersiz etkilikten dolayı kapatılmıştır. Ara analiz sonucu; Hastalıksız Sağkalım (DFS) değerlendirildiğinde, Lapatinib monoterapi kolunun Trastuzumab monoterapi koluna eşdeğerlilikte (NON-İNFERİOR) olmadığı görülmüştür.

**İstatistiki anlamlılık için p< 0.025

Küçük Tümörler T¹a T¹b T¹c çapı < 0.5 cm çapı 0.6-1 cm çapı >1 cm ancak < 2 cm Büyük ölçekli dört randomize çalışmada, adjuvan Trastuzumab tedavisinin, HER2- pozitif EBC hastalarında anlamlı bir sağkalım yararı sağladığı gösterilmiştir Ancak bu çalışmalara yalnızca tümörleri > 1 cm (T¹c) olan hastalar dahil edilmiştir Adjuvan Trastuzumab tedavisinin, <1 cm (T¹a,b) HER2-pozitif tümörleri olan hastalardaki etkinliği ile ilgili olarak randomize klinik çalışmalardan elde edilmiş veriler mevcut değildir Giderek artan kanıtlar, HER2 pozitifliğinin, nod-negatif hastalığı olan olgularda, hatta küçük (T1a,b) tümörlerde dahi negatif bir prognostik faktör olduğunu düşündürmektedir

İnsan meme kanser hücrelerine HER2 gen amplifikasyonunun etkisi İnsan meme kanser hücreleri DNA sentezi % 50 75 Hücre büyüme oranı % 30 50 HER2 negatif HER2 geniyle transfekt HER2 pozitif Yumuşak agarda büyüme % 225 Tümörojenisite Metastatik potansiyel % 220 Değişmiş fenotip Slamon DJ ve ark. yayınlanmamış veri

Küçük Tümörler Araştırma n Tümör büyüklüğü Sonlanım noktası HER2 pozitife karşı HER2 negatif, % p değeri Curigliano ve ark. 2009 379 T1a,b 5 yıllık DFS Hormon reseptörü+ 92 ye karşı 99 Hormon reseptörü 91 e karşı 92 77.1 e karşı 93.7 0.013 0.091 Gonzalez-Angulo ve ark. 2009 965 T1a,b 5 yıllık RFS 92.6 ya karşı 98.6 <0.001 Amar ve ark. 2007 270 T1a,b 35 aylık RFS 67 ye karşı 95 0.007 Joensuu ve ark. 2003 65 T1b 9 yıllık RFS 87.1 e karşı 96.8 0.003 Pagani ve ark. 2008 Press ve ark. 1997 340 232 T1a,b T1a,b 38 aylık uzak RFS 3 yıllık BCSS 70.5 e karşı 91.5 NR 0.0002

Tek kollu, çok merkezli, faz II çalışma, non-randomize Primer sonlanım noktası: DFS

Ort. takip süresi: 3,6 yıl; 10 hastada DFS olayı

DFS faydası tümör boyutu ve HR durumundan bağımsız >1 cm tümör %98; <1 cm tümör %99,5 HR (+) %98,5; HR(-) %99,2

HER2 pozitif meme kanseri: DÜN - BUGÜN - YARIN Neo-adjuvant Adjuvant Metastatik I Metastatik II DÜN pcr=os Kötü prognoz BUGÜN Trastuzumab bazlı tedavi Trastuzumab 1 yıl YARIN Trastuzumab bazlı ikili inhibisyon Trastuzumab SC

HR- HR+

HER2 pozitif meme kanseri: DÜN - BUGÜN - YARIN Neo-adjuvant Adjuvant Metastatik I Metastatik II DÜN pcr=os Kötü prognoz Kür şansı yok Kötü prognoz BUGÜN Trastuzumab bazlı tedavi Trastuzumab 1 yıl YARIN Trastuzumab bazlı ikili inhibisyon Trastuzumab SC

Sağkalım olasılığı Sağkalım olasılığı Trastuzumab HER2-pozitif metastatik meme kanseri hastalarında genel sağkalımı artırır H0648g* 1 (IHC 3+ paklitaksel alt grubu) M77001 2 1.0 0.8 Herceptin + paklitaksel (n=68) Paklitaksel (n=77) 1.0 0.8 Herceptin + dosetaksel (n=92) Dosetaksel (n=94) 0.6 0.6 P=0.0325 0.4 0.2 0.0 0.4 7 ay 8,5 ay 18 25 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 0.2 0 22.7 31.2 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Süre (ay) *IHC 2+ tümörler in-situ hibridizasyonla doğrulanmamıştır; alt grup analizi, P değeri bildirilmemiştir; İstatistiksel olarak anlamlı IHC 3+/FISH-pozitif Süre (ay) 1. Smith IE. 2001; 2. Marty M, et al. 2005

MMK 1. basamak tedavide R Trastuzumab + Dosetaksel Trastuzumab + Vinorelbin n:143 n:141 Primer sonlanım: TTP mtakip: 68 ay

TTP OS DT: 13.5 ay VT: 14.9 ay p: 0.96 DT: 38.1 ay VT: 41.1 ay p: 0.74 Süre (ay) Süre (ay) morr: DT: %69 vs VT: %72 p<0.0001 Grad 3-4 toksisite: DT: %81 vs VT: %51 Tedavi bırakma oranı: DT: %20.1 vs VT: %6.5 Andersson M, et al. J Clin Oncol 2010

COMPLETE Comparison of Lapatinib Efficacy vs Trastuzumab, Each with a Taxane, in First Line MBC n=652 Metastatik Meme Kanseri 1. basamak R A N D O M İ Z A S Y O N Trastuzumab 2 mg/kg/w + Paklitaksel 80 mg/m2/w İV veya Dosetaksel 75 mg/m2 q3w İV Lapatinib 1250 mg/gün PO + Paklitaksel 80 mg/m2/w İV veya Dosetaksel 75mg/m2 q3w İV G-CSF Trastuzumab 6 mg/kg q3w 24 hafta Progresyona kadar Lapatinib 1500 mg/gün PO Primer sonlanım: PFS ve OS üstünlük Gelmon KA, et al. ASCO 2012;30:LBA671.

COMPLETE: PFS Gelmon KA, et al. ASCO 2012;30:LBA671.

COMPLETE: OS Gelmon KA, et al. ASCO 2012;30:LBA671.

HER2 pozitif meme kanseri: DÜN - BUGÜN - YARIN Neo-adjuvant Adjuvant Metastatik I Metastatik II DÜN pcr=os Kötü prognoz Kür şansı yok Kötü prognoz BUGÜN Trastuzumab bazlı tedavi Trastuzumab 1 yıl Trastuzumab + Taksan YARIN Trastuzumab bazlı ikili inhibisyon Trastuzumab SC

n=406 Plasebo + Trastuzumab PH HER2-pozitif MMK li hastalar merkezi olarak doğrulanmış (n=808) 1:1 Dosetaksel* 6 siklüs önerilir Pertuzumab + Trastuzumab PH n=402 Dosetaksel* 6 siklüs önerilir Randomizasyon coğrafi bölge ve daha önceki tedavi durumuna göre kademelendirilmiştir (neo/adjuvan kemoterapi uygulanan veya uygulanmayan) Çalışma dozları h3h: - Pertuzumab/Plasebo: 840 mg yükleme dozu, 420 mg idame - Trastuzumab: 8 mg/kg yükleme dozu, 6 mg/kg idame - Dosetaksel: 75 mg/m 2, tolere edilirse 100 mg/m 2 ye yükseltilir MMK, metastatik meme kanseri; PH, progresif hastalık *kabul edilemez toksisite veya PH da <6 siklüse izin verilir; araştırmacı uygun görürse >6 siklüse izin verilir Baselga et al. NJM 2011;366(2):109-119

PFS (%) CLEOPATRA: Updated PFS 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Ptz + T + D: median 18.7 ay Pla + T + D: median 12.4 ay 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Süre (ay) 6.3 ay HR 0.68 95% CI = 0.58, 0.80 p < 0.0001 n at risk Ptz + T + D 402 284 179 121 87 37 6 0 0 Pla + T + D 406 223 110 75 51 21 6 0 0 ITT population. Stratified by geographic region and neo/adjuvant chemotherapy. 81

OS (%) CLEOPATRA: OS analizi Medyan izlem 50 ay (0-70 ay) n at risk Ptz + T + D Pla + T + D 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 HR 0.68 95% CI = 0.56, 0.84 p = 0.0002 0 10 20 30 40 50 60 70 402 406 371 350 318 289 Süre (ay) 268 230 226 179 104 91 Ptz + T + D T + D 28 23 1 0 ITT population. Stratified by geographic region and neo/adjuvant chemotherapy. CI, confidence interval; Ptz, pertuzumab.

OS (%) CLEOPATRA: Final OS analizi Medyan izlem 50 ay (0-70 ay) n at risk Ptz + T + D Pla + T + D 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 HR 0.68 95% CI = 0.56, 0.84 p = 0.0002 0 10 20 30 40 50 60 70 402 406 371 350 318 289 Süre (ay) 268 230 40.8 ay 226 179 15.7 ay 104 91 Ptz + T + D T + D 56.5 ay 28 23 1 0 ITT population. Stratified by geographic region and neo/adjuvant chemotherapy. CI, confidence interval; Ptz, pertuzumab. NEJM 2015; 372: 724-734

HER2 pozitif meme kanseri: DÜN - BUGÜN - YARIN Neo-adjuvant Adjuvant Metastatik I Metastatik II DÜN pcr=os Kötü prognoz Kür şansı yok Kötü prognoz BUGÜN Trastuzumab bazlı tedavi Trastuzumab 1 yıl Trastuzumab + Taksan YARIN Trastuzumab bazlı ikili inhibisyon Trastuzumab SC Trastuzumab + Taksan + Pertuzumab

HER2 pozitif meme kanseri: DÜN - BUGÜN - YARIN Neo-adjuvant Adjuvant Metastatik I Metastatik II DÜN pcr=os Kötü prognoz Kür şansı yok Kötü prognoz Kötü prognoz Medikal ihtiyaç? BUGÜN Trastuzumab bazlı tedavi Trastuzumab 1 yıl Trastuzumab + Taksan YARIN Trastuzumab bazlı ikili inhibisyon Trastuzumab SC Trastuzumab + Taksan + Pertuzumab

HER2-pozitif MMK (IHC 3+/FISH+) trastuzumab-bazlı tedavide progresyon* (n=296) R Lapatinib 1,000mg qd + Trastuzumab 2mg/kg qw devam edilmesi (n=148) Lapatinib 1,500mg qd (n=148) Eğer 4 haftalık tedavi sonrasında progresif hastalık ise tedavi değişimi (73 hasta) *Hastalar medyan 3 kez trastuzumab veya 4 5 kez kemoterapi almışlardır FISH = fluorescence in-situ hybridisation O Shaughnessy, et al. ASCO 2008

Lapatinib kolundaki hastaların % 52 sinde (n= 77/148) 4 haftalık tedavi sonrası progresyon gözlenmiş ve bu hastalar Trastuzumab+Lapatinib koluna geçmiştir.

+ 4.5 ay

EGF 100151 Kapesitabin ± Lapatinib Trastuzumab bazlı 1. basamak tedavi + taksan ile progresyon (n=114) Trastuzumab + Taksan veya ile progresyon gelişmiş Trastuzumab monoterapisi HER2 veya pozitif taksan MMK dışı tedavilerle progresyon (n=42) (n=321) R Kapesitabin 1250 mg/m 2 bid d1-14 q21d (n=161) Kapesitabin 1000 mg/m 2 bid d1-14 q21d + Lapatinib 1250 mg/gün (n=163) Primer sonlanma noktası: TTP Geyer, et al, N Eng J Med, 2006.

TTP EGF100151: TTP 100 80 60 Hastalar, n Progresyon veya ölüm Median TTP, ay HR (95% CI) P value Lapatinib + Kapesitabin <.001 Kapesitabin 163 161 49 72 8.4 4.4 0.49 (0.34-0.71) 40 ORR:%22 vs %14 20 OS Farkı yok 0 0 10 20 30 40 50 60 Hafta 70 Geyer C, et al. N Engl J Med. 2006;355:2733-2743.

Trastuzumab Trastuzumab bazlı bazlı 1. 1. basamak basamak tedavi tedavi + + Taksan taksan ile ile progresyon progresyon (n=114) (n=114) veya Trastuzumab monoterapisi veya Taksan taksan dışı dışı tedavilerle progresyon (n=42) R Kapasitabin 1250 mg/m 2 bid d1-14 q21d (n=78) Kapasitabin 1250 mg/m 2 bid d1-14 q21d + Trastuzumab 6 mg/kg q3w (n=78) R, randomizasyon; TFI, tedavisiz dönem Primer sonlanma noktası: TTP von Minckwitz et al 2008

Probability 1.0 0.8 T + Cap (n=78) Cap (n=78) Median (months) 8.2 5.6 0.6 HR=0.69 (2-sided p=0.034; 1-sided p=0.015) 0.4 0.2 0.0 5.6 8.2 0 10 20 30 40 50 Months von Minckwitz et al, ASCO 2008

0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 Trastuzumab tedavisine devam edildiğinde, genel sağkalımda artma eğilimi Olasılık 1.0 + + + + + 0 74 77 + + + + + + + + + + + 66 68 + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + 20.4 + + + + + + + + T+ Cap (n=78) Cap (n=78) 10 20 30 1. progresyondan itibaren geçen zaman (ay) 50 33 21 10 8 59 47 27 15 6 + + + HR=0.76 (iki yönlü p=0.26; tek yönlü p=0.13) + + + 25.5 + + + + + 3 1 + 40 2 1 + + a Medyan sağkalım, ay OS, genel sağkalım von Minckwitz et al, ASCO 2008

100 80 p-değeri 2-yönlü: ORR için = 0.011 CBR için = 0.0068 60 75.3% 40 20 0 54.0% 27.0% X CR + PR ORR = Objektif yanıt oranı = CR + PR CBR = Klinik fayda oranı = CR + PR + SD>24hafta CBR 48.1% XH

GBG-26 (araştırıcı ölçümü) EGF100151 (araştırıcı ölçümü) Progresyon olasılığı Progresyon olasılığı 1.0 T+ Cao 1.0 Lapatinib+ Cap 0.9 Cap 0.9 Cap 0.8 0.8 0.7 0.6 2 sided p=0.034; 1 sided p=0.015 0.7 0.6 p=0.00762 0.5 0.5 0.4 0.4 0.3 0.3 0.2 0.2 0.1 0.0 5.6 a 8.2 a 0.1 0.0 0 10 20 30 Time (months) 40 4.2 a 5.5 a 0 4 8 12 16 Time (months) 20 a Medyan TTP, ay US Lapatinib Prescribing Information 2007; von Minckwitz et al 2009

An open-label randomised Phase III study comparing the incidence of CNS metastases in patients with HER2+ metastatic breast cancer, treated with lapatinib plus capecitabine versus trastuzumab plus capecitabine Xavier Pivot 1, Bogdan Żurawski 2, Rozenn Allerton 3, Alessandra Fabi 4, Eva Ciruelos 5, Roma Parikh 6, Michelle DeSilvio 7, Sergio Santillana 7, Ramona Swaby 7 and Vladimir Semiglazov 8 EudraCT number: 2008-000673-38 ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00820222 1 CHU - Hôpital Jean Minjoz, Besançon, France; 2 Centrum Onkologii im. prof. L. Lukaszczyka, Bydgoszcz, Poland; 3 The Royal Wolverhampton Hospitals NHS Trust, Wolverhampton, United Kingdom; 4 Instituto Nazionali Tumori Regina Elena, Roma, Italy; 5 Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, Spain; 6 GlaxoSmithKline, Uxbridge, United Kingdom; 7 GlaxoSmithKline, Collegeville, PA, USA; 8 Petrov Research Institute of Oncology, St. Petersburg, Russian Federation

Uygunluk Kriterleri - HER2+ MBC* - Daha önce Antrasiklinler ve Taksanların kullanımı - Herhangi bir tedavi basamağı - MSS metastazı olmaması ** - Değerlendirilebilir sistemik dx Katmanlandırma Daha önce Trastuzumab Evet vs Hayır Daha öne MBC tedavisi 0 vs >1 R A N D O M İ Z A S Y O N Faz III Planlanan n=650 Lapatinib 1250 mg/gün + Kapesitabin 2000 mg/m 2 /gün, 1-14 q21 gün Trastuzumab 6 mg/kg q21 gün + Kapesitabin 2500 mg/m 2 /gün, 1-14 q21 gün Primer Sonlanım Noktası: İlk relaps bölgesi olarak MSS insidansı *FISH+/IHC 3+ **Başlangıçta bağımsız olarak incelenen MRI tetkiki ile doğrulanmış MSS metastazı yokluğu Pivot et al, SABCS 2011 : 99

CEREBEL: Sonuçlar Lapatinib + Kapesitabin (N=271) Trastuzumab + Kapesitabin (N=269) OR (%95 CI) p değeri İlk relaps bölgesi olarak MSS, n(%) 8 (3) 12 (5) 0.65 (0.26, 1.63) 0.360 Herhangi bir zamanda MSS progresyonu insidansı, n(%) İlk MSS progresyonuna kadar geçen süre, medyan (sınır aralığı) 17 (7) 15 (6) 5.7 (2-17) 4.4 (2-27) 1.14 (0.52, 2.51) 0.8646) - - Pivot X., et al. ESMO Oral Presentation, 2012

CEREBEL: PFS (ITT Populasyon)

CEREBEL: OS (ITT Populasyon)

CEREBEL: Yanıt Oranları (ITT Populasyon) Lapatinib + Kapesitabin (N=271) Trastuzumab + Kapesitabin (N=269) ORR, n (%) 73 (27) 85 (32) CR, n (%) 8 (3) 12 (4) PR, n(%) 65 (24) 73 (27) SD, n (%) 97 (36) 104 (39) SD 24 hafta, n (%) 39 (14) 33 (12) CBR, n (%) 112 (41) 118 (44) En iyi yanıt olarak PD, n (%) 49 (18) 38 (14) Pivot X., et al. ESMO Oral Presentation, 2012

HER2 pozitif meme kanseri: DÜN - BUGÜN - YARIN Neo-adjuvant Adjuvant Metastatik I Metastatik II DÜN pcr=os Kötü prognoz Kür şansı yok Kötü prognoz Kötü prognoz Medikal ihtiyaç? BUGÜN Trastuzumab bazlı tedavi Trastuzumab 1 yıl Trastuzumab + Taksan HER2 inhbisyonunun sürdürülmesi YARIN Trastuzumab bazlı ikili inhibisyon Trastuzumab SC Trastuzumab + Taksan + Pertuzumab

HER2+ (santral) LIMK ya da MMK (N=980) Daha önce taksan ve trastuzumab Metastaz tedavisi sırasında ya da adjuvan tedavi uygulanan 6 ay içinde progresyon 1:1 T-DM1 (3.6 mg/kg) q3w Lapatinib (1250 mg/day, days 1 21)+ Kapesitabin (1000 mg/m 2, days 1 14) q3w Çok merkezli, randomize, açık etiketli çalışma Tedavi progresyona yada kabul edilemez toksisiteye kadar devam edecek Primer sonlanım noktaları PFS (IRF) OS 1-yıl ve 2-yıl sağkalım oranları güvenlilik İkincil sonlanım noktası PFS (INV), ORR, CBR, tedaviye cevap süresi, quality of life (QOL), TTF www.clinicaltrials.gov. NCT00829166.

Progresyuz Sağkalım 1.0 0.8 0.6 Medyan (Ay) Olay sayısı Cap + Lap 6.4 304 T-DM1 9.6 265 Katmanlandırılmış HR=0.650 (95% CI, 0.55, 0.77) P<0.0001 0.4 0.2 6.4 9.6 0.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 Süre (Ay) No. at risk by independent review: Cap + Lap 496 404 310 176 129 73 53 35 25 14 9 8 5 1 0 0 T-DM1 495 419 341 236 183 130 101 72 54 44 30 18 9 3 1 0 Katmanlandırılmamış HR=0.66 (P<0.0001).

Genel Sağkalım 1.0 0.8 0.6 78.4% 85.2% 25.1 30.9 64.7% Medyan (Ay) Olay sayısı Cap + Lap 25.1 182 T-DM1 30.9 149 Katmanlandırılmış HR=0.682 (95% CI, 0.55, 0.85); P=0.0006 Etkinlik durdurma sınırı P=0.0037 or HR=0.727 0.4 51.8% 0.2 0.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 Süre (Ay) No. at risk: Cap + Lap 496 471 453 435 403 368 297 240 204 159 133 110 86 63 45 27 17 7 4 T-DM1 495 485 474 457 439 418 349 293 242 197 164 136 111 86 62 38 28 13 5 Data cut-off July 31, 2012; Unstratified HR=0.70 (P=0.0012).

HER2 pozitif (Merkezi olarak doğrulanmış) LIMK ya da MMK N = 795 2:1 randomizasyon T-DM1 3 haftada bir 3.6 mg/kg n=400 Tedavi, hastalığın ilerlemesine ya da yönetilemeyen toksisite ortaya çıkıncaya kadar sürdürülür Hekimin tercih ettiği tedavi n=200 Ortak Birincil Sonlanım Noktaları: OS, ORR IRF ye göre başlangıçta ölçülebilir hastalığı olan n=489 hastaya dayanan ORR n=795 hasta, 496 olay ile nihai OS; nihai ORR analizi sırasında bir OS IA İkincil sonlanım noktaları: DOR, PFS, PRO Araştırmaya dahil edilme kriterleri: Daha önce antrasiklin, taksan, kapesitabin, lapatinib ve trastuzumab MMK için en az 2 HER2 ye yönelik tedavi rejimi sırasında ilerleme Hekimin tercih ettiği tedavi: Yerel uygulamaya göre verilen, ticari olarak mevcut kanser tedavisi (HER2 yi hedefleyen tedavi rejimlerini içerebilir) www.clinicaltrials.gov

PFS 1.0 0.8 0.6 TH3RESA: PFS KT (n=198) T-DM1 (n=404) Medyan (ay) 3.3 6.2 Olay sayısı 129 219 Katmanlaştırılmış HR=0.528 (95% CI, 0.422, 0.661) P<0.0001 0.4 0.2 0.0 0 2 4 6 8 Süre (Ay) 10 12 14 No. at risk: KT 198 120 62 28 13 6 1 0 T-DM1 404 334 241 114 66 27 12 0 Median follow-up: KT, 6.5 months; T-DM1, 7.2 months. Unstratified HR=0.521 (P<0.0001).

OS TH3RESA: OS (1. interim analiz) 1.0 0.8 0.6 No. at risk: KT 198 T-DM1 0.4 0.2 0.0 0 2 4 6 8 10 12 14 Süre (Ay) 404 169 381 125 316 80 207 KT (n=198) 51 127 T-DM1 (n=404) Medyan (ay) 14.9 NE Olay sayısı 44 61 Katmanlaştırılmış HR=0.552 (95% CI, 0.369, 0.826); P=0.0034 30 65 9 30 3 7 16 0 0 44 patients in the TPC arm received crossover T-DM1 treatment after documented progression. Unstratified HR=0.57 (P=0.004).

HER2 pozitif meme kanseri: DÜN - BUGÜN - YARIN Neo-adjuvant Adjuvant Metastatik I Metastatik II DÜN pcr=os Kötü prognoz Kür şansı yok Kötü prognoz Kötü prognoz Medikal ihtiyaç? BUGÜN Trastuzumab bazlı tedavi Trastuzumab 1 yıl Trastuzumab + Taksan HER2 inhibisyonunun sürdürülmesi YARIN Trastuzumab bazlı ikili inhibisyon Trastuzumab SC Trastuzumab + Taksan + Pertuzumab T-DM1

Intracellular signaling Intracellular signaling inhibition/blockade

HER2-pozitif, reküran lokal ilerlemiş meme kanseri ya da MMK (n=137) 1:1 Trastuzumab 8 mg/kg yükleme dozu; 6 mg/kg 3 haftada bir IV + Dosetaksel 75 ya da 100 mg/m 2 3 haftada bir (n=70) T-DM1 3.6 mg/kg 3 haftada bir IV PD a PD a (n=67) Randomize, faz II, uluslararası, açık etiketli çalışma b Primer sonlanım noktası: PFS (investigator değerlendirmesi) ve güvenlilik İkincil sonlanım noktaları: OS, ORR, DOR, CBR, ve QOL a hastalar PD ya da kabul edilemeyen toksisiteye kadar tedavi almışlardır. b final PFS analizi 72 olay gerçekleştikten sonra yapılmıştır. Hurvitz S, et al. JCO February 11, 2013

Progresyonsuz Sağkalım 1.0 0.8 T/D (n = 70) 9.2 T-DM1 (n = 67) 14.2 Medyan PFS, Ay HR 95% CI 0.59 0.364-0.968 0.035 p 0.6 0.4 9.2 14.2 0.2 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Ay Risk altındaki hasta, n T/D 70 66 63 53 43 27 12 4 2 2 0 T-DM1 67 60 51 46 42 35 22 15 6 3 0 Hurvitz S, et al. JCO February 11, 2013

Trastuzumab + Dosetaksel (n=66) a, n (%) T-DM1 (n=69) a,b, n (%) DERECE 3 yan etkiler 60 (90.9) 32 (46.4) Tedavi ilaçlarından birini bırakmaya yol açan yan etkiler TDM4450g Güvenlilik 27 (40.9) 5 (7.2) Ölümle sonuçlanan yan etkiler 1 (1.5) c 1 (1.4) d Ciddi yan etkiler 17 (25.8) 14 (20.3) a iki hasta yanlışlıkla T-DM1 almış ve güvenlilik analizine dahil edilmiştir. b IEn az bir doz trastuzumab ya da trastuzumab artı dosetaksel alan 3 hastayı kapsar c kardiyo pulmoner yetmezliğe bağlı d ani ölüme bağlı Hurvitz S, et al. JCO February 11, 2013

PFS (%) PFS (%) Çalışma adı Tedavi kolu Hasta no YO (%) PFS GS Gianni ve ark. AVAREL TR+D+Beva 216 74.3 16.5 38.5 Tr+D 208 69.9 13.7 38.3 Süre (Ay) Süre (ay) Süre (ay) Gianni L, J Clin Oncol 2013

HER2 pozitif MMK PD1 Trastuzumab + Pertuzumab + Dosetaksel PD2 TDM-1 PD3 Trastuzumab + Lapatinib

TEŞEKKÜR EDERİM