OTOENFLAMATUAR HASTALIKLAR VE AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ. Özgür Kasapçopur

OTOENFLAMATUAR HASTALIKLAR VE AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ Özgür Kasapçopur

9 yaşında erkek çocuğu 3 yaşından bu yana belirgin olan, düzensiz aralıklarla yineleyen, 1-2 gün süreli ateş ve ateşe eşlik eden karın ağrısı ve eklem ağrısı yakınmaları ile hasta başvurdu. Hastada var olan ateşler sırasında belirgin akut faz yüksekliği saptanmış. Hasta sıklıkla tonsillit tanısı almış. Tonsillektomi yapılmasına karşın ateş atakları ortalama 2-3 ayda bir yineleyerek sürmüş. İki kez de akut apandisit şüphesi ile gözlem altında tutulmuş.

9 yaşında erkek çocuğu Ateş, karın ağrısı atakları arasında oldukça rahat olan hastanın yakınmalarına 7 yaşında iken sol dizinde bir hafta süreli şişlik yakınması eklenmiş. Hasta ortopedi kliniğinde septik artrit tanısı ile yatırılmış. Yakınmaları antibiyotik tedavisi ile gerilemiş. Bunun ardından iki ay sonra sağ dizinde ortalama bir hafta süreli şişlik oluşan hasta akut romatizmal ateş tanısı alıp benzatin penisilin koruması altına alınmış.

9 yaşında erkek çocuğu Benzatin penisilin korumasına karşın diz ve ayak bileği artritleri süregelen hastada romatoloji danışımı yapılmış. Danışım sırasında yapılan fizik muayenede iki cm splenomegali dışında patolojik özellik saptanmamış. Yapılan sorgulamada 6 yaşındaki erkek kardeşinde de benzer yakınmaların olduğu öğrenildi. Hastanın akut faz göstergeleri de yüksek düzeylerde bulunmuş. Anne ve babası akraba olan Tokat lı ailenin çocuğundan alınan MEFV mutasyon analizi de M694V/M694V olarak bulunmuş.

9 yaşında erkek çaocuğu Bu bulgularla ailesel Akdeniz ateşi olarak değerlendirilen çocuğa kolşisin tedavisi 1.25 mg/gün olarak başlandı. Şu anda 14 yaşında olan çocukta yeni bir atak gözlenmedi, akut faz göstergeleri altı aylık aralarla normal düzeylerde süregeldi ve splenomegali kayboldu.

Otoenflamatuar hastalıklar Çocukluk çağında yineleyen ateş, poliserözit, döküntü atakları ile ortaya çıkan ülkemiz açısından özgün hastalığın ailesel Akdeniz ateşi olduğu bir grup hastalığa verilen ortak isimdir. Bu grup hastalıklar içinde AAA nın yanı sıra TRAPS (TNF reseptörü ile ilişkili periyodik sendrom), HIDS (hiperimmünglobülin D sendromu), kriyopirin ilişkili hastalıklar (ailesel soğuk ürtiker, Muckle-Wells sendromu, CINCA/NOMID sendromu) ve PAPA (piyoderma gangrenosum, akne) sendromu yer almaktadır. Ana bozukluk interlökin-1 yolağı ile ilgili bozukluklardır.

Otoenflamatuar hastalığı düşündüren durumlar Altı aydan uzun sürede, düzenli ya da düzensiz aralıklarla yineleyen ateş atakları Ani başlayan ve ani kaybolan ataklar Solunum bulgularının yokluğu Tüm ataklarda benzer bulgular ve ataklar arası iyilik hali Farklı sistemlere ait değişken klinik bulgular Anemi, lökositoz, trombositoz ve artmış akut faz göstergeleri Negatif otoantikor düzeyleri

Otoenflamatuar hastalığı dışlayan klinik veriler Ateş ile birlikte olan solunumsal bulgular Antibiyotik tedavisine yanıtlı klinik bulgular Büyüme ve gelişmenin belirgin olarak etkilenebilmesi Belirgin olan hepatosplenomegali ve lenfadenomegali gibi metabolik hastalıkları düşündüren veriler Bisitopeni, pansitopeni ve normal düzeyde akut faz göstergeleri Otoantikorların varlığı

Otoenflamatuar Hastalıklar Yineleyen ataklar halinde Ateş Belirli bölgeleri etkileyen ve kendiliğinden düzelen enflamasyon Monogenik hastalıklar Belirli etnik gruplarda sık Asıl bozukluk doğal immün sistemde İnterlökin 1 yolağı bozukluğu

Otoenflamatuar hastalıklarda yolak

Interlökin-1 enflamasyon ve denetimi Dinarello CA. Blood 2011; 117: 3720-32

Interlökin-1 enflamasyon ve denetimi TLR TIR IL-1 Reseptörü (IL-1R1 ve IL-1RAcP) veya TLR Toll / IL-1 Reseptör Kompleksi - TLR ve IL-1R1 ligandları Tehlike sinyalleri NK-κB aktivasyonu - IL-1β öncüsü (pro-il- 1β) Dinarello CA. Blood 2011; 117: 3720-32

Interlökin-1 enflamasyon ve denetimi IL-1β öncüsünün aktiflenmesi İkinci uyarı gerekli Proteoliz ile parçalanma ve aktiflenme Dinarello CA. Blood 2011; 117: 3720-32

Kaspaz-1 Aktivasyonu Tehlike sinyallerinin algılanması İnflamazom oluşumu Prokaspaz-1 Yakınlaşma ile uyarılan aktivasyon Kaspaz 1 Pro IL-1β Pro IL-18 IL-1β IL-18

Otoenflamatuar hastalıklarda fizyopatoloji (Nat Rev Rheumatol 2009)

Otoneflamatuar hastalıklarda fizyopatoloji

Otoenflamatuar hastalıklar Otosomal çekinik geçişliler Ailesel Akdeniz Ateşi Hiperimmünglobulin D sendromu DIRA sendromu Majeed sendromu Otosomal baskın geçişliler TNF reseptörü ile ilişkili sendrom (TRAPS) Kriyoprinopatiler PAPA sendromu Granulümatoz hastalıklar Blau sendromu Erken başlangıçlı sarkoidoz Genetik geçişli olmayanlar PFAPA sendromu Sistemik JİA Behçet hastalığı Yineleyen perikardit Kronik yineleyen multifokal osteomiyelit (CRMO)

AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ Ailesel Akdeniz ateşi (AAA, FMF), çoğu kez ateş ile birlikte olan periton, sinovyum, plevra ve nadiren de perikardın tutulduğu, 12 ila 96 saat süren, kendi kendine iyileşen akut iltihap atakları ile ortaya çıkan otosomal resesif geçişli ve etnik kökenli bir hastalıktır.

AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ Ailesel Akdeniz ateşi belirtileri hastaların %90 ında yaşamın ilk 20 yılı içinde ortaya çıkar. % 60 ında ise ilk 10 yıl içinde ortaya çıkar. Bundan ötürü AAA bir çocukluk çağı hastalığıdır. Olgularımızda ortalama hastalık başlangıç yaşı 4.2±2.3 yıl. (sınır 6 ay- 13 yıl) (n=846) Tanı yaşı 15 yıl önce 10.1 yıl Şu anda 6.2 yıl.

AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ Hastalık Doğu Akdeniz Halklarında görülmektedir: Türk ler Sefardik Yahudi ler Arap lar Ermeni ler

M694V: Sefarad Yahudileri, Türklerde sık (7.000 yıl) V726A: Yahudileri (15.000 yıl) Eskinazi

Ailesel Akdeniz ateşi - Dünya dağılımı

M694V: V726A: E148Q: Sefarad Yahudileri, Türklerde sık (7.000 yıl) Aşkenazi Yahudileri (15.000 yıl) Avrupa da en sık, Türk taşıyıcılar (30.000 yıl)

AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ-Türkiye de sık görülen bölgeler Kastamonu Sinop Ülkemizde AAA görülme sıklığı 1/1000 Çorum Tokat Sivas Erzincan Kars Ankara

Hastaların kökenlerinin bölgelere göre dağılımı

AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ - Genetik geçiş AAA otosomal resesif geçişli bir hastalık Olumlu aile öyküsü % 40 oranda görülmektedir. AAA ya yol açan gen (MEFV) 16. kromozomun kısa kolunda (16p13) yer alır. MEFV geni mutasyonlar sonucu ortaya çıkar.

AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ - Genetik geçiş En sık görülen mutasyonlar Ekson 10 mutasyonları M694V V726A M680I M694I Ekson 2 mutasyonları E148Q E167D R202Q

AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ - Genetik geçiş MEFV geni bozuk bir gen kodlar. Pyrin (pyrus) The International FMF Consortium, Cell 1997 Marenostrin (Mare Nostrum) The French FMF Consortium, Nature Genetics 1997 781 aminoasitli bir protein MEFV geni lökositler üstüne otoregülatör etkili, bozukluğunda yangısal uyarı ortaya çıkar. Bozuk MEFV geni mutasyonlar sonucu ortaya çıkar.

Mutasyonlar (Curr Opin Rheumatol 2006;18:108)

MEFV GENİNİN İŞLEVİ MEFV Pirin / Marenostrin Ekspresyon: Nötrofiller, monositler, (fibroblastlar) da Yerleşim: sitoplazma, mikrotubuluslar İşlev: Nötrofillere bağlı yangısal yanıtın düzenlenmesi (down-regulasyon)

PATOGENEZ: MEFV GENİ Pirin/Marenostrin nötrofillerde, monositlerde ve (peritoneal ve sinovial fibroblastlarda) eksprese edilmektedir. Pirin/Marenostrin, özellikle olgun nötrofillerin sitoplazmalarında, mikrotubuluslarda yerleşir ve bunların stabilizasyonunda ve iltihabın baskılanmasında (downregulasyonunda) rol alır. Kolşisin etkisi de mikrotubuluslar üzerinedir.

MEFV GEN İŞLEVİ

AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ - Genetik geçiş

AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ - Etyopatogenez Defektif nötrofil lizozom fonksiyonuna bağlı olarak ortaya çıkan yalancı enflamatuar uyarı AAA'lı hastaların serumlarında ve seröz sıvılarında eksik olan C5a inhibitör düzeyi C5 a inhibitör eksikliğinin olduğu durumda ortama kemotaktik etki gösteren proinflamatuar peptidler salınmakta ve interlökin-8 inhibe edilmektedir. Ailesel Akdeniz atesinde ana bozukluk olan yolak interlökin-1 etkilenmesi ve düzey yükselmesidir.

Pirine bağlı oluşan otoenflamasyon (Curr Opin Rheumatol 2006;18:108)

AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ - Klinik bulgular AAA nın klasik klinik tablosu yineleyen ateş ve poliserözit atakları Atağın süresi çoğunlukla 3-4 gün arasında değişmesine karşın daha uzun ya da daha kısa süren nöbet şekilleri de olabilir. En sık görülen nöbet kombinasyonu ateş, karın ağrısı ve/veya eklem bulgularının bir arada olduğu nöbet şeklidir.

AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ - Atak özellikleri Kolaylaştırıcı faktör yok. Nöbet öncesi dönem yok. Oldukça hızlı başlangıçlı, fakat kısa süreli nöbetler (6-96 saat) Nöbet tablosuna sıklıkla konstitüsyonel bulgular da eşlik eder. Akut faz yanıtı artar. Kendiliğinden düzelir. Düzensiz aralıklar ile yineler.

AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ - Klinik bulgular Karın Eklem Göğüs Skrotum Kas Deri Ateş Peritonit Monoartrit Plörit, Perikardit Vajinalitis Miyalji Erizipel tarzı döküntü

Hastalık belirtileri Ateş Akciğer zarı yangısı Kalp zarı yangısı Karın zarı yangısı Eklem yangısı Baldır ağrısı

Ana klinik bulgular

AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ - Klinik bulgular 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 198 192 Ateş Karın ağrısı 128 Eklem bulgusu 59 Cilt bulgusu AAA'lı olgu sayısı 52 Plörit

AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ - Klinik bulgular Yalnız ateş ile birlikte süren nadir ataklar Ateş, atak boyunca yüksek kalır. Vücut ısısı 40 0 C düzeyine kadar yükselebilir. Hatta ateşli dönemlerde febril konvülsiyon dahi görülebilir. Bazı hastalarda ateş çok yükselmediği için gözden kaçabilir.

AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ - Klinik bulgular Karın ağrısına yol açan peritonda oluşan aseptik serözittir. Karın ağrısı klinikte çoğunlukla akut karın tablosu ile karışabilir. Apendektomi % 40 Karın ağrısına çoğunlukla bulantı, kusma ve kabızlık eşlik edebilir. Atak sonrasında belirginleşen ishal Dışkıda gizli kan bulunabilir.

Ailesel Akdeniz ateşi Karın ağrısı düzensiz aralar ile yineler ve ortalama 2-3 gün sürer. Nöbet aralarında hasta tamamı ile rahattır.

AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ - Klinik bulgular Eklem tutulumu % 70 olguda artrit, % 30 olguda ise artralji şeklinde görülür. AAA daki artrit, çoğunlukla alt ekstremiteye yerleşen, sekel bırakmayan, gezici olmayan, nonerosif, akut bir monoartrittir.

AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ - Klinik bulgular AAA daki eklem tutulumundan en çok ayak bileği ve dizler etkilenir. Daha sonra ise sırası ile kalça, elbileği, omuz ve dirsekler hastalığa katılabilir. Tutulan eklem tipik olarak oldukça şiş ve kızarık görünümlüdür.

Ailesel Akdeniz ateşi artriti

AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ - Klinik bulgular Çok nadiren oligo veya poliartiküler tipte eklem tutulumu ve uzamış artritler görülebilir. Genellikle birkaç gün ya da 1-2 hafta içinde kendiliğinden kaybolur. Egzersiz ile belirginleşen bacak ağrısı önemli bir klinik bulgudur.

AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ - Klinik bulgular AAA daki sinovyal sıvı yangısal özelliktedir. HLA B27 negatif spondilartropati Çok nadiren HLA B27 pozitif Sakroileit sık Süreğenleşme olasılığı yüksek

AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ - Klinik bulgular AAA artriti ayırıcı tanıda en çok akut romatizmal ateş ve septik artrit ile karışabilir.

AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ - Klinik bulgular Eşlik edebilen diğer eklem bulguları: Hipermobilite % 46.3 (50/108)» Kasapcopur O, Tengirsek M, Ercan G et al. Hypermobility and fibromyalgia frequency in childhood familial Mediterranean fever. Clinical Experimental Rheumatology 2004;22(4 Suppl 34):79. Fibromiyalji % 1.8 (2/108) Miyalji

AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ - Klinik bulgular Göğüs ağrısı plörite bağlı ve 1-2 günde kendiliğinden geriler. Yan ağrısı ile kendini belli eder. Plevral sıvı transüda özelliğinde

AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ - Klinik bulgular Tipik cilt bulgusu erizipel tarzı eritem Psoriasis artmış sıklıkta Seyrek olarak her çeşit döküntü

Erizipel tarzı eritem

AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ - Vaskülit Henoch-Schönlein purpurası - % 10 Poliarteritis nodosa Perirenal hematom en önemli bulgu Uzamış febril miyalji Yaygın kas ağrıları Hipergamaglobülinemi Yüksek sedimantasyon hızı Kortikosteroidlere iyi yanıt» Ozdogan H et al. Vasculitis in familial Mediterranean fever. J Rheumatol 1997;24:323-27

AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ - Birlikte görülebilen hastalıklar Vaskülitler Ozdogan H et al. Vasculitis in familial Mediterranean fever. J Rheumatol 1997;24:323-27 Behçet hastalığı Seronegatif spondilartropatiler Yangısal barsak hastalıkları Beser OF et al. Association of Inflammatory Bowel Disease With Familial Mediterranean Fever in Turkish Children. JPGN 2013;56:498-502 Psoriasis Glomerülonefritler

AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ - Amiloidoz İki farklı klinik tablo ile ortaya çıkar. Fenotip I Fenotip II (??) Kolşisin kullanan olgularda görülmez. Ortalama 7 yıllık hastalık süresi sonrası ortaya çıkar. Görülme oranı değişken 40 yıl önce % 60 15 yıl önce % 12 12 yıl önce % 7 8 yıl önce %2 Son 5 yıl içinde yeni tanı alan 454 olgu içinde bir tane

AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ - Amiloidoz Amiloidoz özellikle M694V homozigot olanlarda görülür. Amiloidoz farklı klinik evrelerde ortaya çıkar: Proteinürik evre Nefrotik evre Üremik evre

AMİLOİD DIŞI BÖBREK HASTALIĞI : 22 (%0.8) (Medicine 2005;84:1-11) 6 hastada membrano-proliferatif glomerulonefrit 6 hastada mesangial proliferasyon 5 hastada diffüz endokapiller proliferatif glomerulonefrit 2 hastada poliarteritis nodosa 1 hastada fokal glomeruloskleroz 1 hastada IgA nefropatisi 1 hastada membranöz nefropati.

AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ - Laboratuar bulguları Özgün bir laboratuar bulgusu yok. Atakta sedimantasyon hızı, CRP, fibrinojen ve lökosit düzeyleri artmakta (Ann Rheum Dis 2002;61:79-81) Atakta geçici mikro albüminüri, tübüler proteinüri ve hematüri oluşmakta (Turk J Pediatr 2002;44:317-20) Trombosit sayısı ve ferritin düzeyi değişmemekte (Ann Rheum Dis 2002;61:79-81) Anemi oluşmakta ve kolşisin tedavisi ile düzelmekte (Pediatr Hematol Oncol 2005;22:657-65)

Ailesel Akdeniz Ateşi- Yalçınkaya tanı ölçütleri Ateş (en az 6-72 saat süreli ve 3 atak) Karın ağrısı (en az 6-72 saat süreli ve 3 atak) Göğüs ağrısı (en az 6-72 saat süreli ve 3 atak) Oligoartrit (en az 6-72 saat süreli ve 3 atak) Ailede ailesel Akdeniz ateşi öyküsü En az iki ya da daha çok ölçütün varlığında tanı Yalcınkaya F et al. A new set criteria for the familial Mediterranean fever in childhood. Rheumatology 2009

AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ - Genetik tanı Klinik bulgular yetersiz ise kullanılır. Tanımlanan mutasyonlar aranır. Çoğunlukla 4 ya da 5 mutasyon çalışılmaktadır. (M694V, M694I, M680I, V726A VE E148Q) Mutasyonların varlığı tanı olasılığını güçlendirir.

1997 Pyrin proteinini kodlayan MEFV geni Kromozom 16 ya yerleşen, 10 ekzonlu 100 den fazla mutasyon, ekzon 10 sık Ekspresyon: matür granülositler Pyrin / Marenostrin

Popülasyon Genetiği M694V: Sefarad Yahudileri, Türklerde sık (7.000 yıl) M680I: M694I:» ŞİDDETLİ FENOTİP Ermenilerde sık (23.000 yıl) Araplar ve diğerleri (8.500 yıl) E148Q: Avrupa da en sık, Türk taşıyıcılar V726A: (30.000 yıl)» HAFİF FENOTİP Eskinazi Yahudileri (15.000 yıl)» HAFİF FENOTİP Jalkh et al., 2008

MUTASYON ANALİZLERİ (N= 1090, %) (Medicine 2005;84:1-11) Türk Musevi Ermeni Arap Amerika M694V 51.4 49-67 50 20-42 23 V726A 8.6 7-17 22 14-35 31 M680I 14.4 1 19 8-31 8 M694I 1.7 2 4-17 7 E148Q 3.5 5-8 2 7 24

(Medicine 2005;84:1-11) M694V M694V Non- M694V M694V hetero M680I M680I BAŞLANGIÇ YAŞI (ort.) AİLEDE AMİLOİDOZ (%) HASTADA AMİLOİDOZ (%) 6.7* 11.6* 9.4* 7.9 16.7* 9* 16.1 8.8 15.1 10 14.4 13.9 ARTRİT (%) 63.6* 40.8* 44.3* 31*

Genotip-Fenotip İlişkisi M694V; Hastalık şiddetli, erken başlangıçlı, penetrans yüksek, Amiloidoz sık E148Q; Hafif hastalık, penetrans düşük, %55 asemptomatik Amiloidoz yok Eskinazilerde ömrü uzatıyor?

Mutasyon analizinin kullanımı Kalıtsal otoenflamatuar hastalıkların tümünde tanı klinik bulgulara ve değerlendirmeye bağlı olarak konulur. Saptanan mutasyonlar sağlıklı toplumda da sıkça bulunabilmektedir. (Rheumatology 2006;45:269-73) Tipik klinik AAA sı olan olgularda ana mutasyonlar tanıya yardımcı olabilir. Genetik tanı ise ancak AAA dışı diğer otoenflamatuar hastalıklarda tanıda ilgili mutasyonların varlığı yardımcıdır. (Ann Rheum Dis 2006;65:1427-32)

AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ - Tedavi 1972 de Emir Özkan ve Goldfinger tarafından aynı anda tanımlanan kolşisin Bitkisel kökenli bir fenantren derivesi olan kolşisin mitozu metafazda keserek hücre bölünmesini durdurur. Çocuklarda kullanım dozu 1.2 mg/m 2 /gün. En az 1 mg/gün dozunda kullanılmalıdır. En üst kullanım dozu ise 2 mg/gün dür.

Colchicum autumnale (Güz Çiğdemi)

Colchicum autumnale (Çiğdem)

AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ - Tedavi Kolşisin hem atak şiddetini hem de atak sıklığını azaltır. Amiloidozu mutlak önler ve var olan tabloyu da geriletir. Kolşisinin en önemli yan etkisi ishal ve lökopenidir. Çocuklarda kullanılan dozlarda büyümeyi olumsuz yönde etkilemez hatta olumlu yönde etkiler. (Clin Exp Rheum 2001;19:S72-S75)

AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ Tedavi ve izlem İzlemde temel ölçüt kolşisin tedavisine klinik yanıt Kolşisine yanıt alınan olgularda 4-6 ayda bir tam kan sayımı, sedimantasyon hızı ve tam idrar tahlili incelemeleri yapılmalı Eğer serum amiloid A düzeyi ölçülebilirse, bu düzey 10mg/dL nin altında tutulmalı

Kolşisine yanıtsız olgular Çocukluk çağında yok denecek kadar nadir Düzenli kolşisin almalarına karşın yineleyen ataklar Kolşisin dozu arttırılmalı Deneysel tedaviler ve yanıtsız olan olgularda tek olgu çalışmaları

Ailesel Akdeniz ateşinde kolşisin dışı tedavi ajanları Alfa interferon Talidomid İnfliksimab Etanersept İnterlökin-1 karşıtları (Anakinra, kanakunimab, rilonasept) Azatiopurin Prazosin? Bitki ekstreleri? Kolşisin analogları Fibrilleks

Interlökin-1 e yönelik ilaçlar Hoffman H. J Allergy Clin Immunol 2009

Ebrar, 5 yaşında kız çocuğu 3 yaşına gelene dek yakınmasız olan çocuk özellikle sabahları belirgin olan döküntü, sol dizde şişlik ve yineleyen ateş yakınmaları birimimize yönlendirildi. Hastanın yapılan ilk fizik muayenesinde ürtiker ile uyumlu olan kaşıntısız döküntüler ve sol dizde artriti saptandı. Yapılan göz muayenesinde kronik iridosiklit ve episkleritle uyumlu bulgular vardı. İlk yapılan laboratuar testlerinde tam kan sayımı normal, akut faz göstergeleri yüksek ve ANA negatif olarak bulundu.

Ebrar, 5 yaşında kız çocuğu Başlangıçta hasta oligoartiküler jüvenil idyopatik artrit ön tanısı ile metotreksat ve düşük doz steroid tedavisi başlandı. Üveitine yönelik olarak anti-tnf tedavi(infliksimab) başlanan hastanın klinik bulgularında düzelme olmadı. Söz konusu tedavi düzeni altında hastanın göz bulgularında belirgin ilerleme saptandı. Hastada kriyoprinopatiyi tanılandırmak amacı ile yapılan NLRP3/CIAS1 gen analizinde hastalıkla uyumlu olan T436A mutasyonu saptandı.

Ebrar, 5 yaşında kız çocuğu Kriyoprinopati olarak değerlendirilen hastaya kanakunimab tedavisi 5 mg/kg/2 ay dozundan başlandı. Hastanın klinik bulgularında ve özellikle de üveitinde belirgin düzelme sağlandı. Hastada hiç yeni atak olmadı. Tedavinin 2. yılında olan hastada 2 ayda bir olan kanakunimab enjeksiyonları sürdürülmektedir.

Kriyoprinopatiler (CIAS1 Sendromları) Kriyopirin ile ilişkili hastalıklar Ailesel soğuk otoenflamatuvar sendromu (FCAS) Muckle-Wells sendromu Ürtikeryal döküntü, artrit, üveit, sağırlık CINCA/NOMID sendromu Kronik infantil nörolojik kutanöz artropati sendromu (Neonatal başlangıçlı multienflamatuar hastalık)

Kriyoprinopatiler (CIAS1 Sendromları) Üç hastalığın tümü otozomal baskın geçişle (sporadik olgular olmasına karşın), erken başlama yaşıyla ve NLRP3, CIAS1 VE PYPAF1 gibi birçok adla bilinen bir gendeki mutasyonlarla birliktedir. Bu gen kromozom 1 de bulunur ve kriyopirin olarak adlandırılan 105 kda luk bir proteini kodlar. Kriyopirin, pirin gibi granülositlerde ve monosit ve kondrositlerde sunulur. İlginç olarak, CIAS1 in değişik bölümlerindeki tek bir mutasyon farklı hastalıklarla sonuçlanabilir ve her hastalıkta gözlemlenen klinik yelpaze mutasyonun fenotipik görünümünü belirlemede başka etkenlerin rol oynadığını düşündürür.

Kriyoprinopatiler (CIAS1 Sendromları) Kriyoprinopatiler Otozomal baskın geçiş

Kriyoprinopatiler (CIAS1 Sendromları) Bu grupta yer alan hastalıkların ortak klinik özelikleri yineleyen ateş, ürtikeryal tipte döküntü, göz tutulumu ve işitme kaybıdır. Hastalıkların değişken bir şiddet yelpazesi vardır. En son ilerlemeler bu genin interlökin-1β nın işlenmesinde yer aldığını düşündürmektedir. Bu nedenle bu hastalıkların interlökin-1β blokeri ile tedavisi atakları durdurmak ve uzun dönem komplikasyonları önlemede etkilidir.

Kriyoprinopatiler (CIAS1 Sendromları) Yineleyen enflamasyon atakları ile birlikte Ateş Döküntü (özelikle ürtikeryal) Kırmızı gözler Artrit ve kemik uçlarında büyüme Nörolojik bulgular: kronik menenjit, sensorinöral işitme kaybı, entellektüel kayıp İkincil amiloidoz

Kriyoprinopatilerde döküntü FCAS Hoffman et al. Lancet 2004; 364: 1779-85 Lachmann H. Clin Exp Immunol 2011; 165:301 9.

Kriyoprinopatiler Göz tutulumu Konjunktivit Ön üveit Korneada infiltrasyon Band keratopati (CINCA) Papillödem ve papillit (MWS/CINCA) Optik sinir atrofisi Arka üveit (nadir) Retinal skarlaşma Goldbach-Mansky et al. NEJM 2006; 355: 581-92 Kitley JL, et al. Neurology. 2010;74:1267-70

Kriyoprinopatilerde kemik ve eklem tutulumu Artrit ve artralji Osteopeni ve osteoporoz Kemiklerde yerel büyüme (CINCA) Kemik kontraktürleri, yerel kemik büyümesinde azalma, orantısız büyüme ve bacak kısalığı (CINCA) Çomak parmak Kafatasında frontal çıkıklık Burun kökünde düzleşme

Ailesel Soğuk Otoenflamatuvar Sendromu (FCAS) Hastalık, genellikle süt çocukluğunun erken dönemlerinde başlar ve tam penetrasyonla otozomal dominant olarak geçer. Ataklar soğuğa maruz kalmaktan 2 3 saat sonra tetiklenir ve yüksek ateş, döküntüler ve artralji, konjunktivit, baş ağrısı, miyalji ve yorgunluktan oluşur. Ürtikeryal lezyonlar distalden başlayabilir ve yayılabilir ve artrit yıkıcı tipte olabilir. Ataklar yaşam boyu sürer ve amiloidoz gelişebilir. Tedavide anti-interlökin-1 karşıtları etkindir.

CAPS ta artrit ve döküntü

14 yaşındaki kriyoprinopatili çocukta döküntü ve artrit

Muckle-Wells Sendromu (MWS) MWS otozomal baskın geçişle, çok erken başlama yaşıyla, çok sık olan (hafta birçok kere), 1 3 gün süren kısa süreli ataklarla karakterizedir. FCAS ile çok sayıda benzerliği olmasına karşın, ataklar genellikle kendiliğinden oluşur. Komplikasyonları arasında amiloidoz ve sensörinöral sağırlık bulunur. Tedavide interlökin-1 karşıtları etkindir.

Kronik İnfantil Nörolojik Kutanöz ve Artiküler (CINCA, NOMID) Sendrom Neonatal başlangıçlı çoklu sistem enflamatuvar hastalık (NOMID) olarak da bilinen CINCA sendromu, çok erken yaşta başlayan başka bir otoenflamatuvar sendromdur. Döküntü sıklıkla doğumda vardır ve her zaman yaşamın ilk bir kaç ayında gelişir. Döküntü nonpruritik, ürtikeryal ya da papüler tiptedir ve genel hastalık aktivitesinin şiddetiyle değişir. Artropati ayırt edici radyografik epifizyal ve/ya metafizyal anormalliklerle belli olur ve prematür ve düzensiz kemikleşme ve yarısında aşırı büyüme vardır. Bu radyografik değişiklikler çarpıcı ve özgündür ve esas olarak dizleri, ayak bileklerini, el bileklerini ve dirsekleri etkiler.

CINCA / NOMID Y441H Aksentijevich et al. Arthritis Rheum 2002; 46: 3340-8

NOMID/CINCA da yüz görünümü Jesus AA. J Pediatr. 2010

CINCA TANISI ALAN ÇOCUKTA GÖRÜNÜM (G569R mutasyonu) Özden Türel in izni ile

CINCA TANISI ALAN ÇOCUKTA GÖRÜNÜM Tedavi altında, 1 yıl sonra (G569R mutasyonu)

Kronik İnfantil Nörolojik Kutanöz ve Artiküler (CINCA, NOMID) Sendrom MSS bulguları Leptomeningeal tutulumu ve ventrikülomegali Goldbach-Mansky et al. NEJM 2006; 355: 581-92

Kronik İnfantil Nörolojik Kutanöz ve Artiküler (CINCA, NOMID) Sendrom Nötrofilik pleositozlu kronik menenjit çoğu çocukta bulunmaktadır. Kronik baş ağrısı, artmış kafa içi basıncına bağlı kusma, ön fontanelin gecikmiş kapanması, frontal çıkıklık ve çoklu duysal anormallikler sıktır. Beyin görüntülerinde görülen serebral atrofi ve serebral kireçlenmeler oluşabilir. Göz bulguları arasında hem ön hem de arka üveit, papillödem ve nadiren körlük bulunur. Sensörinöral sağırlık ve kaba ses sıktır. Gelişimsel gecikmeler ve büyüme gecikmesi görülebilir. Hastalık bulguları interlökin-1 karşıtı tedaviye duyarlıdır. Lachmann et al. Arthritis Rheum 2011; 63: 314-24 N Engl J Med 2009;360:2416-25

Hiperimmüglobülin D Sendromu (HIDS) HIDS bir grup Hollanda lı hasta üzerinde yaklaşık 20 yıl önce tanımlanmıştır. Yükselmiş serum IgD düzeyleriyle birlikte yaşamın erken dönemlerinde başlayan yineleyen ateş atakları ve sistemik enflamasyonla ortaya çıkar. Yüksek IgD düzeyleri HIDS ye özgü değildir ve nadir olarak AAA ve PFAPA da görülebilir.

Hiperimmüglobülin D Sendromu (HIDS) HIDS nadir görülen otozomal çekinik geçişli bir hastalıktır. HIDS e duyarlılık genlerinden birisi mevalonat kinazı kodlar ve kromozom 12 nin kısa kolu üzerinde yerleşmiş olup izoprenoid biyosentez yolundaki mevalonatın metabolizmasını katalize etmekten sorumludur. Enzim aktivitesindeki aşırı azalmalar (<%5 aktivite) mevalonik asidüri hastalığı ile sonuçlanır.

Hiperimmüglobülin D Sendromu (HIDS) HIDS genellikle yaşamın birinci yılında başlar. Bugüne kadar tanımlanmış çoğu hasta Hollanda ve Fransız kökenlidir. Ülkemizden de bildirilmiş olgular vardır. Erkekler ve kızlar eşit olarak etkilenir.

Hiperimmüglobülin D Sendromu (HIDS) Ateş atakları, AAA ya göre süre olarak uzuncadır, 2 7 gün sürer ve her 2 haftada birden birkaç ayda bire kadar değişen düzensiz dönemlerde gelir. Ateş aniden yükselir, sıklıkla titreme olur çabucak 40 C a kadar çıkar. Genellikle tetikleyici bir etken yoktur fakat travma, hastalık ve özellikle aşılama atakları başlatabilir. Ataklar sırasındaki belirgin bulgular sindirim sistemine aittir (bulantı, kusma, diyare, karın ağrısı). Diğer belirtiler ise artralji, alt ekstremite oligoartriti ve sıklıkla tek taraflı olan duyarlı servikal lenfadenopatidir.

Hiperimmüglobülin D Sendromu (HIDS) Splenomegali ve hepatomegali çocuklarda sık fakat erişkinlerde nadirdir. Maküler, papüler, makülopapüler, ürtikeryal, nodüler purpurik ve eritema marginatum gibi çeşitli döküntüler gövde, ekstremiteler ve avuç içlerinde ataklar sırasında, oral aftöz ülserler sıktır. Atakların sıklığı yaşla birlikte azalma eğilimindedir.

HIDS de klinik bulgular

HIDS de döküntü Textbook of Pediatric Rheumatology;2011

Hiperimmüglobülin D Sendromu (HIDS) Artmış serum IgD ve MVK mutasyonu varlığıyla birlikte tipik klinik görünüm tanı koydurur. Ancak, bazı tipik hastalarda normal IgD düzeyleri vardır ve yükselmiş IgD düzeyleri diğer hastalıkları olan kişilerde bulunabilir. Yüksek serum IgA düzeyleri sıklıkla yüksek IgD düzeylerine eşlik eder. Yükselmiş akut faz göstergeleri ataklar sırasında görülür. Atak bitiminde normal değerlere döner. Çoğu hastada MVK geninde heterozigot mutasyon vardır ve en sık olanı V377I dır. HIDS atağında üriner mevalonik asid hafifçe yüksek olabilir.

Hiperimmüglobülin D Sendromu (HIDS) Anti-interlökin 1 ilaçlar (kanakunimab, anakinra ve rilonasept) ve kortikosteroidler tedavide etkindir. Atakların sıklığı ve şiddeti yaşla azalır. Uzun dönem sekelleri enderdir.

Tümör Nekrotizan Faktör Reseptörle İlişkili Periyodik Sendrom (TRAPS) TRAPS ilk olarak bir İrlanda aile çalışmasında tanımlanmış ve başlangıçta hastalık ailesel Hiberniyan ateş adı ile anılmıştır. Bu sendromun genetik temeli olan, TNF p55 reseptörünü kodlayan gendeki bir mutasyondur. TRAPS, 12. kromozomun kısa kolunda bulunan ve tip I TNF reseptörünün (ya da CD120a) kodlanmasından sorumlu olan TNFRSF1A geninin bir mutasyonuna bağlıdır. Normal reseptör TNF-alfa nın sinyalini iletir fakat ayrıca hücre yüzeyinden çözünebilir reseptör olarak da dökülür ve serbest TNF yi bağlayabilmesi nedeniyle hücresel uyarılmayı önler. Mutasyon reseptörün dökülmesini azaltır ve sürekli hücresel uyarıya ve enflamatuvar yanıtın sürdürülmesine izin verir. Hastalıkla ilgili en önemli mutasyonlar R92Q ve P46L mutasyonlarıdır.

Tümör Nekrotizan Faktör Reseptörle İlişkili Periyodik Sendrom (TRAPS) TRAPS, otozomal dominant geçişli bir hastalıktır fakat sporadik olgular da görülebilir. En sık olarak İrlanda ve Büyük Britanya daki Kelt kökenli ailelerde bildirilmiştir fakat hastalık başka kökenden olan hastalarda da belirlenebilmektedir. Ülkemizde farklı yörelerden hastalarda hastalık tanımlanmıştır. Çoğu hastada başlangıç çocukluk çağındadır fakat semptomlar orta erişkinliğe kadar gecikebilir. Erkekler ve kızlar eşit olarak etkilenir.

Tümör Nekrotizan Faktör Reseptörle İlişkili Periyodik Sendrom (TRAPS) Ataklar kısa süreli olabilir fakat HIDS ve AAA ya göre çok daha uzun olmaya eğilimlidir ve bazen haftalarca sürebilir. Ataklara genellikle gezici olan miyaljiler eşlik eder. Maküler deri döküntüleri ve plaklar sıktır ve ağrılı olabilir. Göz tutulumu olan konjunktivit ve periorbital ödem TRAPS ı diğer otoenflamatuvar sendromlardan ayırt etmeye yardımcıdır.

TRAPS da döküntüler Hull K. Medicine. 2002;8:349-368

Jesus AA 2010 J Pediatr TRAPS da yüz görünümü

9 yaşındaki TRAPS lı hastamızda periorbital ödem ve döküntü

Tümör Nekrotizan Faktör Reseptörle İlişkili Periyodik Sendrom (TRAPS) Diğer klinik özellikler arasında kolik tarzında karın ağrısı, diyare ya da konstipasyon, büyük eklemlerin artraljisi (nadir olarak artrit), kasık fıtığı, testis ağrısı ve plöritik göğüs ağrısı bulunur. Nadiren bellek kaybı ya da yoğunlaşma eksikliği tanımlanmıştır. Ataklar stres, hastalık ve ağır egzersizle tetiklenebilir. Amiloidoz hastaların %25 e kadar olan kısmında gelişebilir.

Tümör Nekrotizan Faktör Reseptörle İlişkili Periyodik Sendrom (TRAPS) Ataklar sırasında laboratuvar testleri, yüksek akut faz göstergeleri ile akut enflamasyonun belirtilerini yansıtır. Tanı tipik görünüm ve pozitif aile öyküsü ışığında konur. Ataklar NSAİD lerle düzelebilir fakat prednizolon ile belirgin olarak azalır. Atakları önlemek için gereken doz toksisiteye yol açabilir ve alternatif tedaviler gerekir. Biyolojik ilaçlardan etanersept ve interlökin-1 karşıtları tedavide etkindir. Ataklar düzensiz olmasına karşın yaşam boyu sürer. Amiloidoz hastaların yaklaşık %25 inde gelişebilir.

Blau sendromu (Erken Başlangıçlı Sarkoidoz) 1985 yılında tanımlanan otosomal dominant geçişli bir otoenflamatuar hastalıktır. Hastalık 16 kromozomda bulunan CARD15(NOD2) domaininde yer alan NACHT mutasyonları ile birliktedir. Hastalık yaşamın ilk yılı içinde non-kaseifiye granulomlar ile birlikte oluşan yıkıcı poliartritle ortaya çıkar. Klinik tabloya üveitte eşlik edebilir. Erken başlangıçlı sarkoidoz olarak bilinir. Tedavide immün baskılayıcı ilaçlar etkindir.

Blau sendromu

Blau sendromunda döküntü ve eklem bulgusu

PAPA sendromu Piyojenik steril artritler, piyoderma gangrenosum ve aknelerle birlikte olan bir sendromdur. Hastalık PSTPIP1 geninde mutasyon ile birliktedir. Artrit erken çocukluk çağında başlar ve kortikosteroidlere iyi yanıtlıdır. Çoğunlukla yıkıcı özelliktedir. Cilt bulguları özellikle alt ekstremitede yerleşen kistik akneler ve ülseratif lezyonlar ile birliktedir. Hastalık bulguları metotreksat, glukokortikoid, etanersept ve interlökin-1 karşıtı tedaviye duyarlıdır.

PAPA da döküntüler ve artrit

PAPA da düzelme

Majeed sendromu (Kronik yineleyen multifokal osteomiyelit) Erken çocukluk çağında ateş, kemik lezyonları ağrı, kalıtımsal diseritropoetik anemi ve cilt bulguları (psoriasis, palmoplantar püstülosis, akne) ile ortaya çıkan bir hastalıktır. Kemik bulguları etkilenen kemiklerde osteoliz ve sklerozisle birliktedir. Hastalık immün baskılayıcı tedaviye iyi yanıt verir.

Majeed sendromunda tedavi öncesi ve sonrası görünüm Herlin T. Ann Rheum Dis 2013;72:410-3

CRMO lu çocukta ayak bileği MR inceleme

Kronik rekürran multifokal osteomiyelit (CRMO)

DIRA sendromu (Interlökin-1 reseptör karşıtı eksikliği) 2009 yılında tanımlanan otosomal resesif geçişli bir hastalıktır. Hastalık erken çocukluk çağında sistemik bulgular, osteolitik lezyonlar, periosteit ve püstüler döküntü ile ortaya çıkar. NOMID te görülen menenjit, işitme kaybı, göz tutulumu bu grup hastalarda görülmez. Hastalık interlökin-1 karşıtı tedaviye yanıtlıdır.

DIRA sendromu Aksentijevich I. NEJM 2009;360:2426-37

PFAPA sendromu PFAPA (periyodik ateş, aftöz stomatit, farenjit ve adenopati) sendromu çocukluk çağında sıkça görülen otoenflamatuar hastalıklar içinde yer alan ve kalıtımsal geçişi tam olarak kanıtlanamamış bir yineleyen ateş sendromudur. Yineleyen ateş sendromları içinde yer alan ailesel Akdeniz ateşi (AAA) ile birlikte ülkemiz açısından önemi bulunan yineleyen ateş tablosudur. Özellikle 5 yaşın altındaki çocuklarda oluşan yineleyen ateş yakınmalarının ayırıcı tanısında mutlaka anımsanması gereken bir hastalıktır.

PFAPA sendromu PFAPA sendromunun bileşenlerini çocuklarda ani olarak ortaya çıkan nedeni açıklanamayan yineleyen ateş atakları, aftöz stomatit, farenjit ve servikal adenopati oluşturmaktadır. Hastalıktan etkilenen tüm çocuklar normal sınırlarda bir büyüme-gelişme gidişi gösterirler. Hastalık bulguları çoğunlukla 5 yaşın altında görülür. Ataklar sırasında bir prodromal dönem söz konusu değildir. Ataklar aniden ortaya çıkar. Atakların oluşumu mevsimsel farklılık göstermez, bu da hastalığın üst solunum yolu enfeksiyonları ile ilintili olmadığını gösteren önemli bir veri olarak kabul edilebilir.

PFAPA da kriptik tonsillit

PFAPA lı olgularda kriptik tonsillit

PFAPA tanı ölçütleri (Marshall GS. Pediartr Infect Dis J 1989) Beş yaşından önce başlangıç Düzenli olarak yineleyen ataklar Tanımlanan klinik bulguların varlığı Atak sırasında belirgin akut faz yüksekliği Atak aralarında belirgin iyilik hali (10 haftadan kısa sürede yineleyen ataklar) Siklik nötropeni ve diğer otoenflamatuar hastalıkların dışlanması İmmün yetmezlik, yerel enfeksiyon ve otommün hastalıkların dışlanması

PFAPA sendromu PFAPA lı çocuklarda oluşan 3 4 günlük atak döneminde yüksek ateş ve diğer klinik bulgular kullanılan antibiyotik ve ateş düşürücü tedavilerine yanıtsızdır. Hastalığın en önemli tanı ölçütlerinden birisi olan kortikosteroid tedavisine olumlu yanıtta olduğu gibi tek doz prednisolon uygulaması ile klinik bulgular hızla düzelir ve normale döner. Hastalığın tek kalıcı tedavi yaklaşımı ise çocuklara uygulanacak olan tonsilloadenoidektomidir. Tonsilloadenoidektomi sonrası PFAPA lı çocuklarda hastalık gidişi oldukça iyidir. Ateşli ataklar hemen hemen tamamı ile kaybolur.

Otoenflamatuar hastalıklarda ayırıcı tanı Hoffman HM and Simon A (2009) Recurrent febrile syndromes what a rheumatologist needs to know Nat Rev Rheumatol doi:10.1038/nrrheum.2009.40

Sonuç Tanımlanan monojenik otoenflamatuar hastalıkların sayısı hızla artmaktadır. Çocukluk çağında, özelikle yineleyen ateşle birlikte olan özelikle cilt ve hareket sistemine ait değişken klinik bulgular bu grup hastalıklar lehine yorumlanmalıdır. Hastalıkların hemen hemen tümü interlökin-1 yolağındaki bozukluklar ile ilintilidir. Bundan ötürü de tedavi de interlökin-1 karşıtları çok etkindir.

Bu ŞİDDET Sona ERSİN!!