Primer Akciğer Kanserlerinde Bilgisayarlı Tomografi Verilerinin Genetik, Kişisel ve Çevresel Risk Faktörleri ile Değerlendirilmesi Deniz Akçayöz, Ferit Birand Artıran, Gonca Aşut, Tayfun Bayraktar, Çağrı Özcan,Aykut Uçar Danışman:Ömer Koray Hekimoğlu ÖZET Amaç: Primer akciğer kanserlerinde bilgisayarlı tomografi verilerinin genetik, kişisel ve çevresel risk faktörleri ile ilişkilerinin değerlendirilmesi. Yöntem: Radyodiagnostik AD çalışma grubu projesi olarak 2006-2011 yılları arasındaki Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi ne başvurarak yapılan tetkikler ve Bilgisayarlı Tomografi (BT) incelmesi ile akciğer kanseri kesin tanısı alan hastalar incelmeye dahil edilmiştir. Çalışmaya sekonder akciğer kanseri ve benign neoplazmi hastaları dahil edilmemiştir. Araştırmada kullanılan veriler hastane arşivinden, görüntüler ise PACS sisteminden elde edilmiştir. Araştırmamızda; hasta bilgileri, hasta özgeçmişi ve soygeçmişi, sigara alışkanlığı, PA Akciğer Grafi ve Bilgisayarlı Tomografi bulguları, patoloji raporu kriterleri temel alınmıştır. İstatistiksel yöntem olarak veriler SPSS 17.0 programında değerlendirildi. Sonuç: Bilgisayarlı tomografi ve patoloji raporları değerlendirilen 72 primer akciğer kanserli hastanın %26,4'ü 50 yaşından küçük, %73,6'sı ise 50 yaş ve üzerinde olarak saptandı. Hastalarımızın %52,8'i büyük kentlerde, %47,2'si küçük kentlerde ve kırsal bölgelerde yaşadığı belirlendi. Hastalarımızın %66,6'sı 30 paket yıl ve üzerinde, %15,3'ü 30 paket yıl altında sigara içmekteydi. Ayrıca hastalarımızın %18,1'i ise sigara hiç kullanmadığı saptandı. Hastalarımızın %72,2'si küçük hücreli dışı akciğer kanseri, %27,8'i küçük hücreli akciğer kanseriydi. Hastalarımızın akciğerlerindeki kitlelerin büyük bölümü (%41,7) sağ akciğer üst lobda yerleştiği gözlendi. Küçük hücreli dışı kanser tipi ile şehir merkezli yaşam arasında ilişki istatistiksel olarak anlamlı olarak saptandı. Şehir merkezlerinde küçük hücreli dışı akciğer kanseri anlamlı olarak daha fazla izlendiği belirlendi. Benzer şekilde kanser tipleri ile yaş grupları arasındaki karşılaştırmalı değerlendirmede, elli yaş ve üzeri grupta küçük hücreli dışı kanser tipi daha fazla olarak izlendi. Anahtar kelimeler: akciğer kanseri, sigara, bilgisayarlı tomografi, retrospektif çalışma GİRİŞ
Akciğer kanseri tüm dünyada kanser türleri arasında erkeklerde en sık ölüme neden olan birinci, kadınlarda ise ikinci kanser türüdür ve her yıl tüm dünyada yaklaşık 1.3 milyon kişi akciğer kanseri nedeni ile ölmektedir.(1) Bununla beraber ABD de hem erkeklerde hem de kadınlarda kanserden ölümlerin en sık sebebidir. (2) Akciğer kanseri 50 yaş üzeri erkeklerde en sık malignitedir. 40 yaş altında ise çok sık gözlenen bir hastalık olmamasına rağmen günümüzdeki yeni verilere göre 40 yaş altında da yükselen bir insidansa sahiptir. (3,4) En sık altıncı ve yedinci onyılda görülür. Tedavide kullanılan yeni ilaçlara rağmen akciğer kanserinde 5 yıllık sağkalım %15' in altındadır. Düşük sağkalımın en önemli sebebi akciğer kanserli hastalara küratif cerrahi rezeksiyonun yapılacağı evrelerden daha ileri evrelerde tanı konulmasıdır. Akciğer kanserine yol açan en önemli etken sigara içimidir. Akciğer kanserine yakalanma riski içilen paket yıl (günlük içilen paket x içilen yıl) ile doğru orantılıdır. Sigarayı bırakanlarda hayatı boyu akciğer kanserine yakalanma riski devam eder. Akciğer kanserinin diğer bir sebebi de asbest maruziyeti gibi çevresel tehlikedir. Sigara içimi ve asbest maruziyeti birlikteliği akciğer kanseri oluşumunu artırır. Radon gazı maruziyetinin de akciğer kanseri oluşumunu artırdığı gözlenmiştir, bu risk maden işçilerinde daha sıktır.(8) Akciğer kanserinde klinik bulgular Akciğer kanseri hastalarının başlıca şikayetleri öksürük, nefes darlığı, balgam miktarında artış, hemoptizi, göğüs ağrısı ve kilo kaybıdır. Fizik muayene normal olabilir veya akciğer muayenesinde değişiklikler tespit edilebilir, örneğin raller (post obstrüktif pnömoni), inspiratuvar wheezing, hava yolları tıkanıklığını destekler veya perküsyonda matite plevral mayi sonucu oluşabilir. KHAK hastalarının yaklaşık %60' i metastatik hastalık olarak başvururlar. Sık metastaz bölgeleri beyin, karaciğer, iskelet sistemi, böbrek üstü bezleri ve kemik iliğidir. KHDAK, %30'dan daha az hastada metastatik dönemde başvurur ve en sık metastaz bölgeleri kemik ve böbrek üstü bezidir.(4) Tanı Direkt akciğer grafide akciğer kanseri düşünülen hastaya bilgisayarlı tomografi(bt) çekilir. Kitle saptanan hastalarda BT eşliğinde biyopsi, bronkoskopi, balgam sitolojisi gibi ileri tetkikler yapılır.
Tanıda kullanılan yöntemler: Akciğer röntgeni: İlk aşamada normal olmayan gölgelenmeler görülebilir ancak tanıyı doğrulamak için ileri tetkikler gerekir. Direkt grafide PA Akciğer filmi çekilir, yaydığı radyasyonun düşük miktarda olması sebebiyle tercih edilen bir yöntemdir. Bilgisayarlı tomografi(bt): BT tümör lokalizasyonunu belirlemede ve plevra içine doğru invazyonu veya mediastinal nodların incelenmesinde kullanılabilir. Yine de mediastendeki lenf nodlarının benign malign ayrımında kullanımı sınırlıdır. Akciğer kanseri için spesifitesi %95-99 kadardır. Evrelemede MRG ile birlikte en sık kullanılan yöntemdir. İyonize radyasyon ile kesitsel görüntüleme yapmaktadır. Manyetik rezonans görüntüleme(mrg): İyonize radyasyon kullanılmadığı için daha çok tercih edilen bir yöntemdir. Pozitron emisyon tomografisi(pet). Balgam sitolojisi: Balgamda kanser hücreleri aranması yöntemidir. Kanser hücrelerinin tipini belirlemede faydalıdır. Bronkoskopi: Alınan örneğin patoloji laboratuvarında mikroskop altında incelenmesi ile kanser tanısı ve tipi belirlenir. İnce iğne aspirasyon biyopsisi: BT eşliğinde yapılır, patolojik incelemede kullanılan yöntemdir.torasentez: Plevrada sıvı birikmesi durumunda bir iğne ile göğüs duvarından girilerek örnek alınıp incelenmesi işlemidir. Torakoskopi: İki kosta arasından göğus boşluğuna ucu ışıklı bir boru yardımıyla girilip örnek elde edilmesi işlemidir. Videotorakoskopi(VATS): Torakoskopinin videp eşliğinde yapılması işlemidir. VATS işlemi sırasında akciğer ve zarlarının yanı sıra lenf bezlerinden de örnekler alınabilir. Torakotomi: Kanseri tanımlamak için tümörden bir parça almak amacıyla göğüs kafesinin cerrahi müdahale ile açılmasıdır. Nadir olarak gerekebilir. Genetik Birçok genetik anormalliğin akciğer kanseri gelişimde rolü vardır. Ras genlerindeki mutasyon sukuamoz hücreli kanserlerin %50'sinden fazlasında ve adenokanser hücrelerinin %68'inden fazlasında tespit edilmiş olup kötü prognoz ile ilişkilendirilmektedir. Akciğer kanseri gelişiminden sorumlu olduğu düşünülen diğer onkogenler c-erb, rb, p53, c-myc ve c-src'dir. myc gen kopya artışı (amplifikasyonu) özellikle KHAK'de sık görülüp tedaviye direnç ile ilişkilidir. Tümör süpresör genlerindeki mutasyonlar (p21, p53, kromozom 3 gibi) da akciğer kanseri gelişimine yol açabilir. (Cecil) Patoloji Akciğer kanseri tipleri 1)Küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK)
-Squamoz tip -Adenokarsinom -Büyük hücreli akciğer kanseri 2)Küçük hücreli akciğer kanseri (KHAK) Squamoz(yassı) hücreli kanser, erkeklerde ve sigara içenlerde en sık görülen akciğer kanseri türüdür. Genellikle santral yerleşimli endobronşial lezyon olarak görülürken paraneoplastik hiperkalsemi ile en sık ilişkili alt tiptir. Adenokanser, kadınlarda ve sigara içmeyenlerde en sık görülen tiptir. Sıklıkla periferik nodul şeklinde fark edilir. Bronkoalveoler akciğer kanseri, adenokanserin histolojik variantı olup çoklu nodüller ve interstisyel infiltrasyon ile karakterizedir. Balgam miktarı bu alt tipte yoğun olabilir. Büyük hücreli tümörler, çok daha az görülürler ve bazen nöroendokrin tümör özellikleri gösterirler. Bu alt tipler arasında klinik görünüm olarak belirgin farklılıklar olmasına rağmen klinik seyir ve tedaviye cevapları benzerdir.(6,7) Evreleme KHDAK de evreleme TNM(Tümör, lenf nodu, uzak metastaz) sınıflamasına göre yapılmaktadır. Evre I: Kanser sadece akciğerin küçük bir bölümündedir. Evre II: En yakın lenf bezlerine veya sadece göğüs duvarına yayılmıştır. Evre III: Mediastene veya mediastinal lenf nodlarına yayılmıştır. Evre IV: Beyin, karaciğer, kemik, böbrek üstu bezi gibi uzak organlara yayılmıştır. (TTD, ac ca ile yaşamak) KHDAK ni evrelemedeki amaç rezeksiyona uygun kür elde edilebilecek hastaları belirlemektir. Bunun içindir ki tanı konar konmaz en sık lenf yolu ile yayılım gösterdiği mediasten bölgesi ve uzak organ metastazlarının araştırılmasına dikkat edilmelidir. Bu nedenle testlere genellikle çok kesitli bilgisayarlı tomografi(çkbt) ile başlanır (8). Bronkoskopi ve ince iğne aspirasyon biyopsisi sıklıkla histolojik tanıyı koymak için kullanılır. Büyümüş lenf nodları saptanan hastalarda KHDAK'de rezektabiliteyi belirlemek için mediastinoskopi ile lenf nodu tutulumu değerlendirilmelidir. Lenf nodu, kemik, karaciğer, surrenal gibi parankimal organlarda metastaz açısından şüphede kalınan olgularda PET(Pozitron emisyon tomografi) evreleme aşamasında faydalı olabilir, fakat pozitif bulgular cerrahiye gitmeden önce patolojik veya daha ileri görüntüleme yöntemleri ile değerlendirmeyi gerektirir. Şayet böbrek üstü bezi büyümesi saptanırsa metastaz olup olmadığının ortaya konması için biyopsi ile doğrulanması gereklidir. KHDAK için tümör boyutu, tümörün santral yapılara yakınlığı ve lenf nodlarının durumu önemli özelliklerdir. Rezeke edilebilir hastalığı olanlar kür elde edilebilme şansına sahiptir.(8)
KHAK ni evrelendirmede TNM sistemi de kullanılabilir ama VALG(Veterans Administration Lung Cancer Group) sisteminin kullanımı daha yaygındır. Cerrahi tedavi bu kanser türünde nadiren başvurulan bir tedavi yöntemi olduğundan evrelemedeki amaç metastazın ortaya konarak agresif bölgesel tedavi yöntemleri ve proftaktik beyin ışınlamasının yapılamayacağı hastaları belirlemektir. Bu yüzden KHAK hastalarında tedavi öncesinde ilave testler olarak beyin BT veya MRG(Manyetik Rezonans Görüntüleme) ve kemik taraması yapılmalıdır. Cerrahi tedavi KHAK'de nadiren uygulandığından lenf nodu durumunun bilinmesi pek önemli değildir. Kanserin bölgesel uzanım ve çevrelediği dokuların tek radyoterapi alanı içerisinde olup olmadığının belirlenmesi tedavi planında önemlidir. Tedavi Akciğer kanseri tedavisi; kanseri önlemeye yönelik stratejileri, kanserin erken teşhisi ve tedavisini içerir. Kanseri önlemedeki en önemli strateji, şahısları sigaradan uzak tutmak veya sigarayı bıraktırmaktır. Yüksek riskli popülasyonlarda erken tanı önemlidir. Akciğer kanseri için bir kez tanı konulduğunda, evrelendirme yapılarak en iyi tedavi hareketi belirlenmelidir. Mediastinal büyümüş nodülleri olan hastalarda rezeksiyonun uygun olup olmadığını belirlemede mediastinoskopi gereklidir. Endobronşial malignitelerde brakiterapi, lazer tedavisi ve tıkanıklığı giderecek teknikler kullanılabilir. Lokal tedavi olarak radyoterapi de tedavi seçeneklerindendir. İleri evrelerde ise kemoterapi ve semptomları azaltmak için palyatif tedavi önerilir. Klinik evre I (IA ve IE) akciğer kanserlerinde ameliyat için bir kontrendikasyon yok ise tam rezeksiyon önerilir. Evre II de postoperatif radyoterapi lokal rekürrensi iyileştirir ancak toplam sağkalıma etkisi açık değildir. Evre IIIA lı akciğer kanseri hastalarda en etkin tedavi belli değildir. Cerrahi rezeksiyon sonrası adjuvan radyoterapi ve/veya kemoterapi düşünülmelidir ancak daha fazla çalışma gereklidir. Evre IIIB de tümörlerde cerrahi gerekebilir, yine de kombine kemoterapi ve radyoterapi tercih edilebilir. Evre IV'te semptomları azaltmak ve sağkalımı artırmak için kemoterapi önerilir. GEREÇ VE YÖNTEM Başkent Üniversitesi Klinik Araştırmalar Etik Kurulu ndan onaylı çalışmamızda Radyodiagnostik AD çalışma grubu projesi olarak 2006-2011 yılları arasındaki hasta popülasyonunda retrospektif bir araştırma yapıldı ve 2006-2011 yılları arasında akciğerlerinde kitle saptanmış 211 hasta dosyası tarandı. Çalışmaya akciğer metastazları ve akciğerin benign neoplazmları dahil edilmedi. Çalışmaya dahil edilen tüm hastalar histopatolojik kesin tanıyı almış olanlar arasından seçildi. 72 hasta istatiksel değerlendirmeye dahil edildi. Araştırmada kullanılan veriler hastane arşivinden,
görüntüler ise PACS ten elde edildi. Araştırmamızda; hasta bilgileri, hasta özgeçmişi ve soygeçmişi, sigara alışkanlığı, PA Akciğer Grafi ve Bilgisayarlı Tomografi bulguları, patoloji raporu kriterleri temel alındı. Elde edilen veriler istatistiksel olarak SPSS 17.0 programında ki-kare testi ile değerlendirildi. İstatistiksel anlamlılık düzeyi p<0.05 olarak belirlendi. BULGULAR Araştırmamızdaki hastaların on ikisi kadın, altmışı erkektir. Hastaların altmış biri 50 yaş ve üzeri grupta, on biri ise 50 yaş altı grupta yer almaktadır. Hastaların yaş ortalaması 51,19 +- 10,42 dir.hastaların otuz sekizi kentsel, otuz dördü ise kırsal alandan gelmiştir. Hastaların kırk sekizi 30 paket yıldan daha fazla sigara kullanmıştır. Hastaların on biri 30 paket yıldan az sigara kullanmıştır. Hastaların on üçü ise hayatlarının hiçbir döneminde sigara kullanmamıştır. Hastaların elli ikisi küçük hücreli dışı akciğer kanseridir. Hastaların yirmisi ise küçük hücreli akciğer kanseridir. Kitleler; yirmi dokuz hastada sağ akciğer üst lobda, yedi hastada sağ akciğer orta lobda, on hastada sağ akciğer alt lobda, on yedi hastada sol akciğer üst lobda ve yedi hastada sol akciğer alt lobda yerleşmiştir. SONUÇ Küçük hücreli dışı kanser tipi ile büyük şehir merkezli yaşam arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptandı. Benzer şekilde kanser tipleri ile yaş grupları arasındaki karşılaştırmalı değerlendirmede, elli yaş ve üzeri grupta küçük hücreli dışı kanser tipi daha fazla izlendi.
TARTIŞMA
Akciğer kanserlerinin tanısında BT yüksek duyarlılık ve özgüllük değerlerine sahiptir. BT görüntülerinin değerlendirmesinde kitlelerin büyük bölümü sağ akciğer üst lob yerleşimli olarak belirlendi. Kanserlerin çoğunluğunun küçük hücreli dışı akciğer kanseri olduğu gözlendi. İleri yaş grupta küçük hücreli dışı akciğer kanserinin daha fazla olduğu saptandı. Daha kesin sonuçlara ulaşmak için çalışmanın hasta sayısı arttırılarak tekrarlanması gerekmektedir. REFERANSLAR 1) http://www.who.int/topics/cancer/en/ 2) Jemal A, Tiwari RC, Murray T, Ghafoor A, Samuels A, Ward E, Feuer EJ, Thun MJ; American Cancer Society. Cancer statistics, 2004. CA Cancer J Clin. 2004 Jan- Feb;54(1):8-29 3) Silverburg E, Lubera J. Cancer statistics. Cancer 1987;37:2-4. 4) Antkawiak JM, Regal AM, Takisa H. Bronchogenic carcinoma in patients under age 40 years. Ann Thor Surg 1989;47:391-3. 5) Wu-Williams AH. Lung cancer and cigarette smoking. In: Samet J, ed. Epidemiology of lung cancer. New York: Marcel Dekker, Inc, 1995:71-107. 6) Ramalingam S, Pawlish K, Gadgeel S, et al. Lung cancer in young patients: analysis of a SEER database. J Clin Oncol 1998; 16:651 657 7) McDuffie HH, Klaassen DJ, Dosman JA. Characteristics of patients with primary lung cancer diagnosed at age of 50 years or younger. Chest 1989; 96:1298 1301 8) Goldman L. Schafer AI. Goldman's Cecil Medicine. 24th Edition, Elsevier, 2011