Kistik Fibrozis de Tedavi Doç.Dr.Arif KUT Maltepe Üniversitesi Tıp Fakültesi
Hasta ve Ailesi Erişkin Göğüs Hastalıkları Uzmanı Çocuk Göğüs Hastalıkları Uzmanı Kistik Fibrozis Merkezi Ç.Endokrinoloji Uzmanı Ç.Gastroenteroloji Uzmanı K.B.B. Uzmanı Fizyoterapist Diyetisyen Ruh Sağlığı Uzmanı Mikrobiyolog TransplantasyonÜnitesi Ürolog,Jinokolog
Kistik Fibroziste akciğer tutulumu DEĞİŞMİŞ HAVA YOLU SEKRESYONLARI ENFLAMASYON ENFEKSİYON DOKU HASARI BRONŞİEKTAZİ Normal AC KF Knowles & Boucher 2002;109:571
KF Akciğer Hastalığının Patofizyolojisi KF Gen Mutasyonu Tekrarlayan ASYE Bronşiektazi Kronik Solunum Yetmezliği Ölüm
Sağlıklı kişide sağ alt lob
KF hastasında sağ alt lob
Kistik Fibroziste Solunum Yolu Tedavisi HAVA YOLU TEMİZLİĞİ ENFEKSİYONLARIN TEDAVİSİ ENFLAMASYONUN TEDAVİSİ
HAVA YOLU TEMİZLİĞİ Göğüs fizyoterapisi Postural drenaj-perküsyon Nefes egzersizleri P.E.P valve, Flutter valve Fizyoterapi yelekleri Bronkodilatör (Salbutamol-İpratropium) Bronkodilatör etki Siliyer fonksiyonlarda düzelme Mukolitik tedavi Dornase alpha/recombinant DNase Hipertonik salin nebulizasyonu Mannitol
Postural drenaj-perküsyon
Flutter - P.E.P
Fizyoterapi yelekleri
KF de inhale bronkodilatör kullanımı 14 çalışma, 6-39 yaş, 257 kişi SFT iyileşmesi sağlar Alevlenme riskini azaltır Kısa ve uzun vadede kullanımı önerilmektedir.
KF de hava yolu klirensinin sağlanması MUKOLİTİK TEDAVİLER 1.HİPERTONİK SALİN 2.PULMOZYME (rhdna se) 3.MANNİTOL
Hipertonik Salin (7%) 1 saatteki mukus klirens hızını arttırır Bazal değere göre 24 saatteki mukus klirens hızını arttırır Bronkospazm yapabilir (öncesinde bronkodilatör) Infantlarda izotonik saline göre ek fayda sağlamamıştır Elkins MR, et al. 2006 Donaldson SH, et al. 2006 Rosenfeld M, et al. 2012
Hipertonik Salin (7%) FEV 1 de artış sağlar (ortalama % 4-6) n=146, randomize çift kör, %7 NaCl vs %0.9 NaCl Elkins MR, et al. 2006
Hipertonik Salin (7%) Enfeksiyonları azaltır FEV 1 veya FVC düşüşünü önlemez Havayolu enflamasyonunu ve enfeksiyon yükünü azaltmaz. Elkins MR, et al. 2006
Dornase Alfa (Pulmozyme, recombinant human DNAse1, rhdnase) Mukustaki DNA yı parçalar Bakteri biyofilmindeki DNA yı parçalayarak antibiyotiklere karşı hassasiyeti arttırdığı düşünülmektedir Alevlenme riskini % 28 azaltır Fuchs HJ, et al.1994 Shak S, et al. 1995 Jones AP, et al. 2010 Wagener JS, et al. 2012 Kaplan JB, et al. 2012 Sawicki GS, et al. 2012
Dornase Alfa (Pulmozyme, recombinant human DNAse1, rhdnase) Akciğer fonksiyonlarında düzelme sağlar ve bu düzelme en az 2 sene devam etmiştir Uzun dönem kullanımı mortalite oranını %15 e kadar azaltmaktadır Fuchs HJ, et al.1994 Shak S, et al. 1995 Jones AP, et al. 2010 Wagener JS, et al. 2012 Kaplan JB, et al. 2012 Sawicki GS, et al. 2012
KF de Enfeksiyonların Tedavisi Gerçek enfeksiyon mu? Kolonizasyon mu? Enfeksiyonu eradike etmek güçtür: Antibiyotik dirençleri Sekresyon içine yetersiz antibiyotik girişi Alginate üretimi ile mukoid Psödomonas (biofilm) KF-ilişkili mukozal savunma defektleri
% KF hastalarında yaşa göre enfeksiyon prevalansı 100 80 P. aeruginosa 60 40 20 0 S. aureus H. influenza MRSA S. maltophilia B. cepacia 0-1 2-5 6-10 11-17 18-24 25-34 35-44 >45 Yaş (yıl) Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry Data. 2005
İnhale Inhaled Antibiyotik Antibiotics Tedavisi Genellikle inhale tobramisin (nebul veya kuru toz) Antibiyotik direncini azaltmak için 1 ay kullanılır, 1 ay kullanılmaz Nebulize form günde 2 defa (uzun zaman alır) Diğer seçenekler aztreonam, vancomycin kolimisin
İnhale Inhaled Antibiyotik Antibiotics Tedavisi İnhale tobramisinin SFT üzerine olumlu etkisi vardır (FEV 1 de %8-12 artış ve hastaneye yatış oranlarında da %26 azalma.) Hodson ME et al 2002 Ramsey BW et al1999
Yaşa göre Pulmoner Alevlenme sıklığı 70 60 50 40 48,0 63,0 30 20 10 23 32 0 < 6 yaş 6-12 yaş 13-17yaş > 18 yaş Moskowitz,2005
Pulmoner Alevlenmenin Sonuçları Azalmış 2-5 yıllık yaşam süresi Azalmış SFT KF ilişkili diabet Uyku bozuklukları Azalmış yaşam kalitesi Chest 2002, Thorax 2007
Pulmoner Alevlenme İçin Risk Faktörleri İdame tedavisine uyumsuzluk İlerlemiş yaş Düşük FEV 1 Hava kirliliği Bronşiyal hiperreaktivite (astım) Düşük sosyo-ekonomik durum Viral enfeksiyonlar: (RSV, Influenza A) P.Aeruginosa ile kolonizasyon Ferkol T 2006
Akut alevlenme ile SFT arasındaki ilişki Yıllık ortalama alevlenme Ortalama % FEV1
Alevlenmenin Tanımı Balgamda değişiklik Yeni ya da artmış hemoptizi 12 bulgudan 4 olan Öksürükte artma hastalar alevlenme Dispnede artış olarak kabul edilip Halsizlik, yorgunluk parenteral antibiyotik Ateş> 38 C tedavisi uygulanmıştır İştahsızlık,kilo kaybı Sinuslerde ağrı,hassasiyet Solunum sistemi muayenesinde değişiklik SFT de %10 azalma Pulmoner enfeksiyonu düşündüren radyolojik değişiklikler Fuchs HJ, et al 1994.
Alevlenmenin derecesine göre tedavi Hafif atak Öksürük ve balgamda hafif artış Genel durum iyi SFT %10 dan fazla düşme yok SpO 2 normal PO Antibiyotik tedavisi Hastanın yakın izlemi Ağır atak Öksürük& balgamda artış Genel durum kötü SFT % 10 düşme var SpO 2 düşük İV Antibiyotik tedavisi Hastane yatışı Evde tedavi?
Alevlenme Tedavisi Prensipleri Önerilen standart tedavi 2-3 hafta IV antibiyotik Direnç gelişimini önlemek için 2 ilaç kombinasyonu verilmelidir Aminoglikozitler günde tek doz verilebilir Tedaviye yanıtın izlenmesi gerekir semptom, SFT, Tartı alımı, Enflamasyon parametreleri
KF de Enflamasyon Erken süt çocukluğunda başlar KF tanılı infantların BAL sıvılarında: Artmış nötrofil Artmış proenflammatuvar mediatörler Artmış nötrofil elastaz Bakteri yükünden daha fazla enflamasyon Nötrofil ağırlıklı enflamasyon tipi Spesifik bakteriler ile enfeksiyon Khan TZ, et al. 1995 Balough K, et al. 1995 Konstan MW, et al. 1997 Armstrong DS, et al. 1997 Noah TL, et al. 1997 Muhlebach MS, et al. 1999 Sly PD, et al. 2009 Stick SM, et al. 2009
KF de Enflamasyonun Tedavisi İdeal ilaç Erken başlanabilmeli Hastalığın ilerlemesini engellemeli En az yan etki Bakteri yükü ve kolonizasyonuna en az etki İlaç seçenekleri Kortikosteroidler Ibuprofen Azitromisin
Sistemik Kortikosteroid Tedavisi Akciğer fonksiyonlarını düzeltir Ciddi yan etkiler: Glukoz toleransında bozulma Büyümede yavaşlama Katarakt İlaç kesildikten sonra bile yan etki riski devam eder Steroidin kesilmesi FEV 1 de daha hızlı düşmeye yol açar ve plaseboyla olan fark kaybolur Diğer riskler: osteopeni/osteoporoz Auerbach HS, et al. 1985 Matthews WJ, et al. 1980 Rosenstein BJ, et al. 1991 Lai HC, et al. 2000
İnhale Kortikosteroid Tedavisi NFĸB (nükleer faktör kappa B) aktivasyonunu inhibe eder LPS (lipopolisakarit)-ilişkili IL-6 ve IL-8 salınımını engeller KF hastalarına verilmesinin faydası veya zararı yönünde yeterli kanıt yoktur İngiltere de İKS tedavisinin kesilmesine bağlı kısa dönemde zarar bildirilmemiştir Eğer astım (BHR) ve KF birlikteliği varsa verilmelidir Escotte S, et al. 2003 Escotte S, et al. 2002 Ren CL, et al. 2002 Balfour-Lynn IM, et al. 2006
İbuprofen Tedavisi 50-100 mikrogram/ml plazma düzeyi sağlayacak yüksek doz (20-30 mg/kg) SFT de, kilo kaybında daha az düşme, Daha az hastane yatışı Daha az grafi bulgusu Yan etki sorunu (GIS kanama, böbrek yetm) Hafif hastalarda kullanılabilir Konstan MW, et al. 1995 Lands LC, et al. 2007 Konstan MW, et al. 2007 Oermann CM, et al. 1999 Konstan MW, et al. 2008
FEV 1 değişim (%beklenen) Azitromisin Tedavisi Anti-enflamatuvar özellikleri hem antimikrobiyal hem de immünomodülatör etkilerine bağlıdır Pulmoner alevlenme sayısını azaltır SFT yi arttırır Pseudomonas yokluğunda kullanımı tartışmalıdır 5 4 3 2 1 0-1 -2-3 -4 Azitromisin Plasebo 0 4 8 12 16 20 24 28 Hafta Jaffe A, et al. 1998 Wolter J, et al. 2002 Equi A, et al. 2002 Saiman L, et al. 2003 Hoffmann N, et al. 2007 Clement A, et al. 2006 Southern KW, et al. 2012
Tedaviye dirençli solunum problemleri Dirençli Pseudomonas Atipik mikobakteri Allerjik bronkopulmoner aspergillozis (ABPA) Burkholderia Cepacia kompleks
KFTR Defekt Tipleri Golgi III II IV VI Proteosome I. yok II. prematür parçalanma III. regulasyon bozuk IV. Cl iletimi bozuk V. azalmış sayı VI. artmış yıkım ER I V Rowe S et al. NEJM. 2005; 352.
Mutasyon tipine özel yeni tedaviler Altta yatan bozukluğun tedavisi Ne kadar KFTR işlevi gerekli? Taşıyıcılar sıklıkla asemptomatik ( %50 işlev) <%10--vas deferens yokluğu <%5 Diğer KF bulguları KFTR işlevini % 20-25 e çıkarırsak tedavi? Zhang L, et al. 2009 Pettit RS, 2012 Hanrahan JW, et al. 2012
Potansiyatör İlaçlar Plazma memranında zaten varolan ancak işlevi bozuk olan KFTR kanallarını çalışmasını arttırılar FDA onaylı (Şubat 2012) ivacaftor (VX-770) G551D mutasyonlu > 6 yaş (Tip III mutasyon) SFT de artış Kilo alımı Terde Cl azalması Azalmış pulmoner alevlenme Ramsey BW, et al. 2011 McKone EF, et al. 2011 Pettit RS, 2012 Hanrahan JW, et al. 2012
Hareketi düzeltir KFTR kanalını hücre yüzeyinin dışına taşır En sık görülen mutasyonlarda etkilidir (F508del gibi) Lumacaftor (VX-809) ve ivacaftor (VX-770) kombinasyonu ile çalışmalar sürmektedir 2. Faz çalışma Azalmış ter Cl Düzeltici İlaçlar SFT de belirgin değişme yok Clancy JP, et al. 2012 Van Goor F, et al. 2011 Boyle MP, et al. 2011 Pettit RS, 2012 Hanrahan JW, et al. 2012
Premature Stop Codon a etkili ilaçlar Duchenne s müsküler distrofide kullanılıyor İlk gentamisin (yan etki kullanımını sınırlıyor) Ataluren (PTC-126) çalışmaları devam ediyor CFTR işlevinde artış SFT de artış eğilimi Tartı alımında artış eğilimi Pettit R, 2012 Wilschanski M, et al. 2011 Kerern E, et al. 2008 Hirawat S, et al. 2007
GEN TEDAVİSİ VEKTÖRLER - Virusler;.Adenovirus.AAV - Sentetik vektorler;.liposom.plazmid KISITLAMALAR - Mukosiliyer klirens - Kalın mukus örtüsü - Kolonizasyon SORULAR - Hedef hücreler? - Ekspresyon miktarı? - Uzun süreli ekspresyonun sağlanmasi için gerekli şartlar?
KF de Akciğer Transplantasyonu Bilateral akciğer transplantasyonu KF dışı nakillere benzer prognoz Sorunlar Uzun bekleme listesi Çok sayıda dışlama kriterleri Canlı donör nakli?
Nakil olan hasta sayısı 1988-2005 yılları arası KF de Akciğer Transplantasyonu Sayıları 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 178 161 146 151 137 142134 153135 141 131 92 104 55 53 13 5 6 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 00 01 02 03 04 05 Yıl
Kistik Fibrozisli çocuklarda aşılanma KF li hastalar ulusal aşılama programlarını takip etmelidir Suçiçeği aşısı seronegatif olan adolesanlar ve ve transplant adayları için yapılmalıdır Influenza aşısı > 6 ay olan KF li hastalara yıllık olarak önerilmektedir Çift-kör, randomize plasebo kontrollü yapılan faz 3 çalışmaları Antipseudomonal aşının etkin olmadığı göstermiştir. J Cyst Fibros 2005 Thorax 2007
Pankreas yetersizliğinde nutrisyonal tedavi Enzim replasmanı (Kreon) KF li hastalar yüksek kalorili diyete ihtiyaç duyarlar (yaşıtlarının %120-150 si kadar kalori) Yağda eriyen vitamin desteği, eser elementler Yetersiz alımlarda: NG, ND besleme, Gastrostomi
6-19 yaş arası KF tanılı çocuklarda SFT-BMI ilişkisi
KF Hastasının Bir Günü (stabilken) Bronkodilatör (5 15 dk) 15 dk bekle Hipertonik salin (15-20 dk) Göğüs Fizyoterapisi (30 dk) Dornase alfa (5 dk) Inhale Kortikosteroid (5-15 dk) Inhale Antibiyotik (15-20 dk) + Yüksek kalorili ana öğün ve ara öğünler Pankreatik enzim Vitaminler... Toplam 1 ½ saat
Yaş/yıl KF de yıllar içinde yaşam süresi 35 30 25 20 15 10 5 0 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000