ANEMİK HASTALARDA HUZURSUZ BACAK SENDROMU PREVALANSI VE ANEMİ DERECESİ İLE SEMPTOMLARIN ŞİDDETİ ARASINDAKİ İLİŞKİ

T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI BEZM-İ ÂLEM VALİDE SULTAN VAKIF GUREBA EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ NÖROLOJİ KLİNİĞİ ŞEF: DOÇ.DR. ARİF ÇELEBİ ANEMİK HASTALARDA HUZURSUZ BACAK SENDROMU PREVALANSI VE ANEMİ DERECESİ İLE SEMPTOMLARIN ŞİDDETİ ARASINDAKİ İLİŞKİ UZMANLIK TEZİ DR. ENVER ARSLAN İSTANBUL 2006

İÇİNDEKİLER GİRİŞ VE AMAÇ 4-6 GENEL BİLGİLER -HUZURSUZ BACAK SENDROMU PREVALANS..7-8 KLİNİK FORMLAR VE RİSK FAKTÖRLERİ..9-11 RLS VE GENETİK...12-13 PATOFİZYOLOJİ.14-16 NÖROFİZYOLOJİK ÇALIŞMALAR.16-17 TANI KRİTERLERİ.18-20 SEMPTOMLAR VE KLİNİK ÖZELLİKLER..23-26 AYIRICI TANI..27-31 TEDAVİ.32-40 RLS TARAMA FORMU.41-42 RLS ŞİDDET DERECELENDİRME SKALASI..42-45 -ANEMİ VE RLS...46-50 GEREÇ VE YÖNTEM.51-54 BULGULAR VE İSTATİSTİKSEL ANALİZ..55-63 TARTIŞMA VE SONUÇ 65-67 KAYNAKLAR 68-70 2

ÖNSÖZ Asistanlõk eğitimim süresince engin bilgi ve deneyimleri ile bize yol gösteren, kişisel girişimleri destekleyen tutumuyla yeni tecrübeler edinmemize fõrsat tanõyan değerli hocam Doç. Dr. Arif Çelebi ye, Rotasyon eğitimim süresince deneyimlerinden faydalandõğõm Prof. Dr. Mefküre Eraksoy a, Doç.Dr. Sefa Saygõlõ ya ve Doç. Dr. Tufan Tükek e, Asistanlõk eğitimim süresince bilimsel ufkumu geliştiren, edindiğim klinik tecrübelerde büyük emeği olan, bilgi ve deneyimlerinden sürekli yararlandõğõm Uzm. Dr. Ahmet Hakyemez e, tezimin hazõrlanmasõnda yardõmcõ olan Uzm. Dr. Aysun Güneri, Uzm. Dr. Esra Gürsoy ve Uzm. Dr. Mehmet Kolukõsa ya, Aynõ zamanda eğitime başladõğõmõz ve çalõşma ortamõnõ keyifle paylaştõğõmõz yardõm ve desteklerini benden esirgemeyen asistan arkadaşlarõmõz Dr. Nilgün Vardar ve Dr. Selma Kaya ya, Sonradan bizlere katõlan ve varlõklarõndan mutluluk duyduğum asistan arkadaşlarõm Dr. Banu Atasoy, Dr. Şule Deveci, Dr. Sancar Terzi, Dr. Esra Erdem, Dr. Orçun Tehneldere ve Dr. Gözde Küreli ye, Her zaman yanõmda olan sevgili eşim Gülhan ve çocuklarõm Emre, Ömer, Yusuf Alper e tüm kalbimle teşekkürlerimi sunarõm. İstanbul, Nisan 2006 Dr. Enver ARSLAN 3

GİRİŞ VE AMAÇ Huzursuz bacak sendromu (RLS), ekstremitelerde özellikle de bacaklarda tarifi mümkün olmayan anormal bir duyum, bir çeşit dizestezi ile karakterize bir hastalõktõr. Bununla birlikte, bu sendrom aynõ zamanda altta yatan genetik veya çevresel faktörlerin veya her ikisinin de bulunduğu karmaşõk bir bozukluk olarak da tanõmlanabilir. RLS nin tipik klinik özelliği uykuya dalmayõ engelleyen, dizestezinin eşlik ettiği, özellikle bacaklarda karşõ konulmasõ mümkün olmayan hareket etme dürtüsü ve motor huzursuzluktur. Semptomlar hastalõğõn başlangõcõnda tek taraflõ olabilmekle birlikte zaman içinde her iki alt ekstremiteyi de etkiler. Semptomlarõn sirkadiyen özelliğe sahip olmasõ; yani akşam saatleri ve geceleri daha belirgin olmasõ, istirahat halinde ortaya çõkmasõ ve artmasõ RLS için karakteristiktir (10). Araştõrmalar, RLS nin uykuyu (12), kognitif fonksiyonlarõ (13) ve yaşam kalitesini (14) negatif etkilediğini göstermiştir. Semptomlar medikal tedavi gerektirecek kadar sõk ve rahatsõzlõk vericidir (7). 1995 te Uluslararasõ Huzursuz Bacak Sendromu Çalõşma Grubu (IRLSSG- International Restless Legs Syndrome Study Group) tarafõndan huzursuz bacak 4

sendromu tanõ kriterleri belirlemiştir. 2002 Mayõs õndaki Ulusal Sağlõk Enstitüsü Konferansõ sõrasõnda aralarõnda IRLSSG üyeleri ve epidemiyoloji ve ölçek tasarõmõ otoritelerinin bulunduğu uzmanlar bu kriterleri netleştirmek için tekrar düzenlemiştir. RLS tanõsõ klinik sorgulama ve değerlendirmeye dayanmaktadõr. Gerekli durumlarda laboratuar ve görüntüleme yöntemlerinden yararlanõlabilir. Nörolojik muayene sõklõkla normaldir. Kesin tanõ için dört temel kriterin hepsinin karşõlanmasõ gerekmektedir. Literatürde RLS nin görülme sõklõğõ ilgili farklõ sonuçlar bildirilmiştir. Genel olarak bildirilen oranlar %3 15 arasõnda değişmektedir. Hastalõktan etkilenen bireylerin yüksek sõklõğõna rağmen, deneyimler tedavi için uygun bulunan hastalara yeterli tanõ konulmadõğõ ileri sürülmüştür (3). Ortak patofizyolojiye sahip olduklarõ düşünülen RLS ve PLMS (uykuda periyodik hareket bozukluğu) den sorumlu olan fizyolojik mekanizma veya anatomik bölgeler bilinmemektedir (8). Ancak RLS ve PLMS in beyin sapõ düzeyinde ortaya çõkan ve spinal eksitabilitede değişikliklere neden olan supraspinal bir ritmin parçasõ olduğu ve bunda SSS deki dopamin ve demir azlõğõnõn rol oynadõğõ düşünülmektedir (10). Düşük demir düzeylerinin hangi mekanizmayla RLS ye yol açabildiği konusu demirin dopamin yolağõna katõlmasõ ile açõklanmaktadõr. Tirozinin levodopaya dönüşmesi için demir gereklidir, levodopa da dopamine dekarboksile olur. Levodopa ve dopamin agonistleriyle etkin RLS tedavisi sağlanmasõ, dopamin düzeylerinin azalmasõ veya reseptör afinitesinin değişmesinin RLS de önemli rol oynadõğõna kanõt sağlamaktadõr. 5

Demir eksikliğinin semptomatik huzursuz bacak sendromunun üremiyle birlikte en sõk nedeni olduğu düşünülmektedir. Kandaki ferritin konsantrasyonlarõ, sõklõkla kan verirken düştüğünde huzursuz bacak sendromu belirti verebilir veya kötüleşebilir. Çoğu hastada demir eksikliği saptanamaz, çünkü anemi yoktur ve düşük ferritin tek patolojik parametredir (4). Huzursuz bacak sendromuna sõklõkla demir eksikliği eşlik ettiği için, tüm hastalarda demir eksikliğinin en hassas göstergesi olduğu düşünülen serum ferritin konsantrasyonu ölçülmelidir (4). Demir eksikliği anemisi olan hastalarõn %25-45 inde RLS saptanõrken, RLS olgularõnõn %25 inde demir eksikliği anemisi olduğu bildirilmiştir. Ancak bu RLS olgularõnõn idiyopatik olabileceği unutulmamalõdõr. Serum demir düzeyleri vücuttaki demir düzeylerini değerlendirmede yararlõ bir gösterge değildir. Ferritin ise demir depolarõnõn bir göstergesi olarak kabul görmüş olup serum demir düzeyi düşmeye başlamadan ferritin düzeyi düşer ama akut faz reaktanõ olmasõ nedeniyle bazõ durumlarda anormal sonuçlarla karşõlaşõlmasõ nadir bir durum değildir. Huzursuz Bacak Sendromu hastalarõnõn kanõndaki demir ve ferritin düzeylerinin düşük olduğu ve semptom şiddetiyle ferritin düzeyinin ters orantõlõ olduğu gözlenmiştir. Buradan yola çõkarak; bu çalõşmada amaçlanan demir eksikliği ve megalobastik anemi tanõsõ alan hastalarda RLS sõklõğõnõn saptanmasõ, RLS olgularõnda demir ve ferritin düzeyleri ile semptomlarõn şiddeti arasõndaki ilişkiyi tayin etmekle birlikte, RLS hastalarõna yönelik tanõ değerlendirmeleri ve semptomlarõn özelliklerini incelemektir. 6

HUZURSUZ BACAK SENDROMU PREVALANS Literatürde RLS nin görülme sõklõğõ ilgili farklõ sonuçlar bildirilmiştir. Genel olarak bildirilen oranlar %3 15 arasõnda değişmektedir. Demir eksikliği anemisi olan hastalarõn %25-45 inde RLS saptanõrken, RLS olgularõnõn %25 inde demir eksikliği anemisi olduğu bildirilmiştir. Hastalõktan etkilenen bireylerin yüksek sõklõğõna rağmen, deneyimler tedavi için uygun bulunan hastalara yeterli tanõ konulmadõğõ ileri sürülmüştür (3). Huzursuz bacak sendromu prevalansõ geçmişte azõmsanmõştõr ve toplum tabanlõ epidemiyolojik çalõşmalar toplumun %3-10 unda kardinal semptomlarõn bulunduğunu göstermektedir (4 5). RLS herhangi bir yaşta başlayabilmekte fakat en fazla orta ve ileri yaşlarda görülmekte ve kronik ilerleme göstererek ömür boyu sürmektedir (8). Barbara Phillips ve arkadaşlarõnõn genel popülasyondaki RLS semptomlarõnõn prevalansõna yönelik yaptõğõ bir çalõşmada, bir ayda beş veya daha fazla gece RLS semptomlarõnõn görülmesi 18 29 yaş aralõğõndaki katõlõmcõlarõn %3, 30 79 yaş arasõ katõlõmcõlarõn %10, 80 yaş üzerindekilerin %19 u tarafõndan tanõmlandõğõnõ bildirmiştir. Bu çalõşmada tüm katõlõmcõlarõn %9,4 RLS olarak değerlendirilmiştir (9). RLS den muzdariplerin prevalansõ, 79 yaşõna kadar artar ve sonra azalõr (7). Semptomlarõ hafif 7

olan hastalarõn çoğunun herhangi bir farmakolojik tedaviye ihtiyacõ yoktur. Devamlõ tedaviye ihtiyacõ olan hastalarõn çoğu 50 yaşõn üzerindedir, bu da sendromun tedavisi için gerçekleştirilen çalõşmalardaki ortalama popülasyon yaşõyla uyumludur (4). Geniş çok uluslu bir temel tedavi nüfusunda huzursuz bacak sendromu (RLS) sõklõğõ ilgili yapõlan çalõşmada RLS semptomlarõnõn herhangi bir derecesinin yaygõnlõğõ % 11 bulunmuş olup, hasta nüfus özellikleri dikkate alõndõğõnda kadõnlar RLS hastalarõnõn %68 ni teşkil etmişlerdir (3). Aynõ çalõşmada RLS semptomu başlangõcõnõn ortalama yaşõ 45 olarak bildirilmiştir (3). Çeşitli çalõşmalarda kadõn hasta sayõsõnõn daha çok olduğu saptanmõştõr (4 6). Huzursuz bacak sendromu prevalansõ üzerine yapõlan REST çalõşmasõnda ise RLS prevalansõ kadõnlarda erkeklerin iki katõ olarak bildirilmiştir (7). RLS için tüm standart tanõ kriterlerini kullanan toplum tabanlõ çalõşmalarda, batõ sanayi ülkelerinde %5 ten %10 a varan bir prevalans; fakat Asya toplumlarõ için daha düşük bir prevalans bildirilmiştir (7). 8

KLİNİK FORMLAR VE RİSK FAKTÖRLERİ RLS idiyopatik ve semptomatik olmak üzere iki farklõ şekilde ortaya çõkabilir. İdiyopatik formda, hastalarõn birinci derece akrabalarõnda %50 oranõnda ortaya çõkõyor olmasõ otozomal dominant bir geçişin varlõğõnõ desteklemektedir. Literatürde RLS de otozomal dominant geçiş net olarak gösterilmiş ve bu grubun tedaviye daha dirençli olduğu bildirilmiştir. İdiyopatik RLS de hastalõk başlangõç yaşõ genellikle 20 yaş altõndadõr (10). Semptomatik RLS ise medikal, nörolojik veya diğer bir primer uyku bozukluğuna bağlõ olarak ortaya çõkar. Bu hastalõklar arasõnda demir eksikliği (anemi ile birlikte ya da olmaksõzõn), DM, romatoid artrit ve üremi özellikle önemlidir (10). Burada RLS nin semptomatik formunda eşlik eden anormalliklerin klinik belirtilerinin olabileceği unutulmamalõdõr (8). Hastalõğõn seyri kroniktir; hafifleme gösterebilir ancak gebelikte, kafein alõmõnda ve demir eksikliğinde şiddetlenebilir (8). Demir eksikliğinin semptomatik huzursuz bacak sendromunun üremiyle birlikte en sõk nedeni olduğu düşünülmektedir. Kandaki ferritin konsantrasyonlarõ kan verirken sõklõkla düştüğünden dolayõ huzursuz bacak sendromu belirti verebilir veya kötüleşebilir. Çoğu hastada demir eksikliği saptanamaz çünkü anemi yoktur ve düşük ferritin tek 9

patolojik parametredir. Sõk eşlik eden bir diğer durum renal yetersizliktir. Üremik huzursuz bacak sendromu bulunan hastalarõn uyku kalitesi kötüdür ve morbidite yüksektir. Ek olarak, bu sendrom sõklõkla romatoid artrit, fibromiyalji ile birlikte veya gebelik sõrasõnda görülebilir. Bazõ kadõnlarda bu hastalõk ilk kez gebelik sõrasõnda ortaya çõkar veya semptomlarõ bu sõrada geçici olarak kötüleşir; gebelik sõrasõnda semptomlarõ olan bireylerde sõklõkla hastalõğõn aile öyküsü vardõr. Huzursuz bacak sendromu periferik nöropati veya radikülopatiyle birlikte görülebilir (4). Huzursuz bacak sendromu, görünür bir nedeni bulunmayan idiyopatik bir hastalõk olarak veya sõklõkla demir eksikliğine, gebeliğe veya son evre renal hastalõğa eşlik eden semptomatik bir sendrom olarak tanõmlanmaktadõr. Bununla birlikte, bu sendrom aynõ zamanda altta yatan genetik veya çevresel faktörlerin veya her ikisinin de bulunduğu karmaşõk bir bozukluk olarak da tanõmlanabilir. Çocuklukta başlamasõ sendromun güçlü bir genetik bileşeni olduğunu düşündürmektedir, gerçi başlangõç yaşõ genel olarak büyük değişkenlik göstermekte ve çocukluk çağõndan 80 yaş üzerine kadar uzandõğõ bilinmektedir. Klinik deneyimler şiddetli huzursuz bacak sendromunun çoğunlukla bir kez başlayõnca yaşam boyu tedavi gerektiren progresif bir bozukluk olduğunu göstermektedir. Klinik gidişteki varyasyonlar, remisyon dönemleriyle birlikte, genç erişkinlerde özellikle yaygõndõr ( 4). 10

SEMPTOMATİK (SEKONDER) RLS NEDENLERİ(8) Nörolojik hastalõklar -Polinöropati -Lumbosakral radikülopati -Amiyotrofik Lateral Skleroz -Myelom -Multipl Skleroz -Parkinson Hastalõğõ -Poliomyelit -İsaac s Sendromu -Hyperexplexia sendromu Medikal hastalõklar -Demir eksikliği anemisi -Folat eksikliği -Diabetes mellitus -Üremi -Amiloidozis -Gastrektomi -Kanser -Kronik obstrüktif akciğer hastalõğõ -Periferik vasküler hastalõklar -Romatoid artrit -Hipotiroidizim İlaç ve kimyasal maddeler -Kafein -Nöroleptikler -Sedatif ve narkotiklerin kesilmesi -Lityum -Kalsiyum antagonistleri 11

GENETİK Ekbom 1945 te bu sendromun ailesel bileşenini tanõmlamõştõr ve o zamandan bu yana hastalõğõn ailesel formlarõyla ilgili birçok çalõşma yayõnlanmõştõr. Klinik olarak bu formlar sporadik veya semptomatik formlardan ayõrt edilemez. Klinik bulgular ve hastalõk süreci birlikte ele alõndõğõnda, idiyopatik ve semptomatik formlar farklõ değildir. Genetik çalõşmalarda semptomlarõn ortaya çõkmasõnda çevresel faktörler önemli bir rol oynamaktadõr. Erken başlangõcõn sadece aile öyküsü pozitif olan bireylerde ortaya çõkmasõ, majör bir genetik duyarlõlõğõn bu sendromu açõklayabileceğine dair en güçlü kanõttõr (4). İdiyopatik formun yaklaşõk yarõsõnda otozomal dominant bir geçiş söz konusu olup 9, 12, 14. kromozom ile ilişkisi gösterilmiştir. Moleküler genetik çalõşmalar Kanada, İtalya, ABD ve Almanya daki büyük ailelerde en az üç adet yatkõnlõk taşõyan lokus tanõmlanmõştõr, gerçi araştõrõlan ailelerin büyüklüğünden ötürü lod (olasõlõk logaritmasõ) skoru sonuca ulaştõrmaktan çok uzaktõr. Bu sendroma, örn. Huntington hastalõğõnda olduğu gibi, tek bir genetik defekt yol açmõyor olabilir, fakat Alzheimer, demans veya migren gibi birçok nörolojik hastalõkta olduğu gibi karmaşõk bir kalõtõm gösteren hastalõk olabilir (4). Huzursuz bacak sendromuna duyarlõlõk içeren ilk lokusun haritasõ 2001 de çõkarõlmõştõr. Bu lokus kromozom 12q üzerinde yer almaktadõr ve otozomal resesif kalõtõm şekli gösteren bir dizi komşu mikrosatellit belirteçle bağlantõlõydõ. Bununla 12

birlikte, bu bulgular 1 yõl sonra üç Avrupalõ ailede doğrulanmamõştõr. Kromozom 12 ile bağlantõlõ Kanadalõ ailelerde nörotensin ve diğer dopaminerjik iletim modülatörleri hedef bölgede yerleşmişti ve muhtemelen sorumlu genler değillerdi. Kromozom 12 deki Kanada lokusu 5 ailede daha doğrulanmõştõr, fakat araştõrmacõlar genetik heterojenliğin göz önüne alõnmasõ gerektiği sonucuna varmõşlardõr. 30 üyelik 3 kuşaklõ bir İtalyan ailesinde kromozom 14q13 21 bölgesinde bir lokus daha bulunmuştur ve daha sonra bir başka Kanadalõ ailede doğrulanmõştõr. Spinoserebellar ataksi tip 3 lokusundaki fazla CAG trinükleotid tekrarlarõ idiyopatik huzursuz bacak sendromu ile ilişkili değildir. Bununla birlikte, spinoserebellar ataksi hastalarõnda semptomlarõn prevalansõ, genel nüfusa göre 1 3 kat daha yüksektir. Otozomal dominant kalõtõm şekli olduğu varsayõlan model tabanlõ bir bağlantõ analizi, ABD deki iki büyük ailede huzursuz bacak sendromu için bir 9p24 22 bağlantõsõnõn bulunduğunu göstermiştir 101*(4). Tüm bu sonuçlar incelendiğinde; Huzursuz bacak sendromu genetiğinde, otozomal dominant bir geçiş olduğu ancak kesin bir kromozom veya lokusun belirlenemediği söylenebilir. 13

PATOFİZYOLOJİ Ortak patofizyolojiye sahip olduklarõ düşünülen RLS ve PLMS (uykuda periyodik hareket bozukluğu) den sorumlu olan fizyolojik mekanizma veya anatomik bölgeler bilinmemektedir (8). Ancak RLS ve PLMS nin beyin sapõ düzeyinde ortaya çõkan ve spinal eksitabilitede değişikliklere neden olan supraspinal bir ritmin parçasõ olduğu ve bunda santral sinir sistemindeki dopamin ve demir azlõğõnõn rol oynadõğõ düşünülmektedir (10). RLS ve PLMS nin patofizyolojisinde başta dopaminerjik olmak üzere opioderjik ve noradrenerjik nörotransmitterler rol oynar. Son yõllarda yapõlan çalõşmalarda ise, dopaminerjik hipofonksiyonda demirin rol oynadõğõ gösterilmiştir. Düşük demir düzeylerinin hangi mekanizmayla RLS ye yol açabildiği konusu demirin dopamin yolağõna katõlmasõ ile açõklanmaktadõr. Demir, dopamin sentezinde hõz belirleyici enzim olan tirozin hidroksilazõn kofaktörüdür. Tirozinin levodopaya dönüşmesi için demir gereklidir, levodopa da dopamine dekarboksile olur. Levodopa ve dopamin agonistleriyle etkin RLS tedavisi sağlanmasõ, dopamin düzeylerinin azalmasõ veya reseptör afinitesinin değişmesinin RLS de önemli rol oynadõğõna kanõt sağlamaktadõr (19). Özel bir manyetik görüntüleme metodu ile beyinde RLS nin şiddeti ile doğru orantõlõ olarak, substansiya nigra ve putamende demir konsantrasyonunun düşük olduğu saptanmõştõr (10). 14

Etyolojik olarak ileri sürülen eksik-toksik durumlar, damar hipotezi ve çevresel nöropati hipotezi yeterli bulunmamõştõr. En muhtemel hipotez beyin sapõ bölgesinde fonksiyonel değişimdir fakat gerçek bölge belirlenmemiştir (8). Aşõrõ uyarõlabilir beyin sapõ reflekslerinin varlõğõ konusunda yapõlan bazõ çalõşmalar tutarsõz bulunmuştur (8). Yapõlan birçok çalõşma lokalizasyonu belirlemeye yönelik planlanmõş, bu çalõşmalarda kortikal, subkortikal, beyin sapõ, spinal kord ve periferik sinir sisteminin bu hastalõklarõn gelişimindeki rolü araştõrõlmõştõr (10). Bir fonksiyonel manyetik rezonans görüntülemesi çalõşmasõ; RLS ve PLMS li hastalarda kontraleteral talamusta ve red nükleusta, bilateral serebellum ve beyin sapõnda artmõş aktivite göstermiştir (4,8). Patofizyolojik değerlendirmelerde RLS nin dopaminerjik tedaviye olan olumlu yanõtõ ve bu sendromun semptomlarõnõn sirkadiyen özelliği dikkat çekmiştir. Dopaminerjik A11 hücre grubunun sendromla olasõ bir patofizyolojik bağlantõ olarak hedeflenmesi ilgi çekici bir yaklaşõmdõr (11). A11 hücreleri spinal korda dopaminerjik akson veren tek hücre tipidir. Muhtemelen spinal kordda intrensek dopaminerjik hücre bulunmamaktadõr. Bu hücrelerde disfonksiyon veya atrofi, dopaminerjik ilaçlara verilen mükemmel tedavi yanõtõnõ ve sendromun sirkadiyen ritmini açõklayabilir, çünkü bu hücreler hipotalamik sirkadiyen pacemakera çok yakõndõr. A11 nöronlarõnda yanõnda bulunan yapõlara zarar gelmeden selektif lezyon oluşmasõ neredeyse imkansõzdõr. Dolayõsõyla ve diğer metodolojik nedenlerle bu bulgular tam olarak ikna edici değildir. Yine de A11 hücreleri stratejik yerleşimlerinden ötürü gelecekteki patofizyolojik araştõrmalarõn odağõ olmaya devam etmelidir (4). 15

Aslõnda normal olan presinaptik dopaminerjik bağlanma çalõşmalarõnda huzursuz bacak sendromu hastalarõnda F-dopa PET veya CIT-SPECT kullanõlmõş ve A11 dopaminerjik nöronlarõnõn ve spinal yolaklarõn bu sendromun patofizyolojik mekanizmalarõna nigrostriatal sistemden daha fazla katõlõyor olabileceği hipotezini destekleyen kanõtlar elde edilmiştir (4). NÖROFİZYOLOJİK ÇALIŞMALAR Hastalarda soleusun H-refleks geri dönme eğrileri (eşli tibial yanõt stimülasyonundan sonra stimuluslar arasõndaki aralõk süresince H-yanõtõ/M-yanõtõ) geç fasilitasyonun arttõğõnõ ve geç inhibisyonun deprese olduğunu göstermiştir, her ikisi de postsinaptik santral aktiviteden ve muhtemelen desendan spinal yollarõn fonksiyonunun değişmesinden, periferik etki veya spinal düzeyde internöral devrenin kendisindeki değişikliklerden veya bu üç olasõlõğõn kombinasyonundan ötürü inhibisyonun azaldõğõnõ göstermektedir. Bir başka nörofizyolojik çalõşmada, fleksör refleksin uyku sõrasõnda daha belirgin olmak üzere eşiğinin düşmesi ve uzaysal yayõlõmõnõn yükselmesi, hastalarda spinal kord eksitabilitesinin büyük ölçüde arttõğõnõ göstermiştir. Tüm hastalarda ve eşiği artmõş olan bazõ kontrollerde, uyku sõrasõnda süresi uzun olan ve gecikme aralõğõ 250 800 ms arasõnda değişen çoklu geç yanõtlar kaydedilmiştir (4). Semptomatik hastalarõn %72 sinde ve idiyopatik huzursuz bacak sendromu bulunan hastalarõn %55 inde õsõ algõlamasõnõn bozulduğu bulunmuştur. Araştõrmacõlar 16

aynõ zamanda semptomatik hastalarda spesifik olarak test edilen periferik C lifi bozulmasõnõn muhtemelen küçük lif nöropatisinden ileri geldiğini, oysa ki idiyopatik huzursuz bacak sendromunda normal C lifi fonksiyonunun santral somatosensoriyel işlemede bozukluk olduğunu gösterdiğini bildirmişlerdir. Bir başka çalõşmada, 22 hastadan sekizinde nöropati vardõ. Huzursuz bacak sendromu hastalarõnda aynõ zamanda önemli statik hiperaljezi de vardõr, fakat muhtemelen nöropatide olduğu gibi yüksek eşikli bir A-delta lifi mekanoreseptör girdisine karşõ santral duyarlõlaşmanõn aracõlõk ettiği dinamik mekanik hiperaljezi ya da allodini yoktur. İğne batmasõna karşõ olan bu statik hiperaljezi, sadece uzun süreli, bireye göre uyarlanmõş dopaminerjik tedaviyle geri dönmektedir (4). Periferik somatosensoriyel girdi, bu sendrom için mutlaka gerekli olan bir koşul değildir: Bilateral diz üstü amputasyon geçiren bir hastanõn bacaklarõnõn bulunmayan kõsõmlarõnda hissettiği huzursuz bacak sendromu semptomlarõ, dopamin agonisti tedaviye iyi yanõt vermiştir. Santral ağrõ algõlamasõnõn da huzursuz bacak sendromunun patofizyolojik mekanizmalarõnda bir rolü olabilir. 12 huzursuz bacak sendromu hastasõnda ve kontrollerde selektif olmayan bir opioid ligandõ olan (11 C) diprenorfin ile opioid reseptörüne bağlanma ölçülmüştür. Hastalardaki bağlanma sendromun şiddetiyle bağlantõlõdõr: Hastalõk ne kadar şiddetliyse, medial ağrõ sisteminden endojen opioid açõğa çõkõşõ o kadar fazladõr (4). 17

RLS VE PLMS TANI KRİTERLERİ RLS tanõsõ klinik sorgulama ve değerlendirmeye dayanmaktadõr. Gerekli durumlarda laboratuar ve görüntüleme yöntemlerinden yararlanõlabilir. Nörolojik muayene sõklõkla normaldir ancak sekonder (semptomatik) RLS de olasõ nedenlerden dolayõ anormal olabilir. Eğer nörolojik muayene, ilintili bir periferik nöropati ya da radikülopati düşündürüyorsa, bu hastalõklarõ ortaya koymak için EMG ve sinir iletim çalõşmalarõna baş vurulmalõdõr (4). 1995 te Uluslararasõ Huzursuz Bacak Sendromu Çalõşma Grubu (IRLSSG- International Restless Legs Syndrome Study Group) tarafõndan huzursuz bacak sendromu tanõ kriterleri belirlenmiştir. 2002 Mayõs õndaki Ulusal Sağlõk Enstitüsü Konferansõ sõrasõnda aralarõnda IRLSSG üyeleri ve epidemiyoloji ve ölçek tasarõmõ otoritelerinin bulunduğu uzmanlar, bu kriterleri netleştirmek için tekrar düzenlemiştir. Bu kriterler IRLSSG tarafõndan tekrar gözden geçirilmiş ve 2003 te yayõnlanmõştõr. Bu panel sendromun klinik özelliklerini sõralamõştõr. Kesin tanõ için dört temel kriterin tümünün karşõlanmasõ gerekmektedir (4.1.2). IRLSSG RLS tanõ kriterlerini şu şekilde belirlemiştir (4). 18

TEMEL KRİTERLER 1.Bacaklarõ hareket ettirme isteğine sõklõkla eşlik eden rahatsõzlõk ya da nahoş hisler. 2.Nahoş hisler ya da hareket ettirme isteğinin yatma ya da oturma gibi hareketsizlik dönemleri sõrasõnda başlamasõ ya da kötüleşmesi. 3.Nahoş hisler veya hareket etme dürtüsünün yürüme, bükme, esneme gibi hareketlerle en azõndan aktivite devam ettiği sürece kõsmen veya tamamen iyileşmesi. 4.Nahoş hisler veya hareket etme dürtüsünün akşam veya geceleri gündüze göre daha kötü olmasõ ya da akşam/gece ortaya çõkmasõ. DESTEKLEYEN KRİTERLER Dopaminerjik tedaviye olumlu yanõt. Periyodik ekstremite hareketleri (uyanõkken veya uykuda). Otozomal dominant kalõtõmõ düşündüren ailede huzursuz bacak sendromu öyküsü. 19

EŞLİK EDEN ÖZELLİKLER * Hastalõğõn doğal klinik gidişi Herhangi bir yaşta başlayabilir, fakat klinik pratikte görülen hastalarõn çoğu orta yaş veya üzerindedir. Klinikte görülen hastalarõn çoğunda progresif bir klinik gidiş vardõr, fakat bazen statik bir klinik gidiş de görülebilir. Bazen bir ay veya daha uzun süren remisyonlar bildirilmiştir. * Uyku bozukluğu Bacak rahatsõzlõğõ ve hareket etme ihtiyacõ uykusuzlukla sonuçlanõr. * Tõbbi araştõrma/nörolojik inceleme Sendromun idiyopatik ve familiyal formlarõnda nörolojik muayene olağandõr. Periferik nöropati veya radikülopati bazen hastalõğõn familiyal olmayan formlarõnda görülebilir. Sendromda serum ferritini düşük olabilir (<50 mcg/l). 20

PLMS TANISI RLS hastalarõnõn en az %80 inde PLMS görüldüğü bildirilmiştir. Ancak PLMS saptanan insanlarõn yaklaşõk %30 unda RLS ye rastlanõr (8). PLMS EMG kriterlerine göre çoğunlukla distoniktir ama ender olarak miyoklonik olabilir (8). PLMS primer bozukluk olarak ortaya çõkabileceği gibi antidepresan ve MAO inhibitörlerinin kullanõmõ sõrasõnda veya terminal dönem böbrek hastalõklarõna eşlik edebilir (8). PLMS tanõsõ PSG (polisomnografi) ile konur. PSG kayõtlarõnda Coleman kriterleri olarak bilinen, 4 ile 90 saniye aralõklarla tekrarlayan, 0,5 ile 5 saniye süreli en az dört hareket bir hareket epizodu olarak kabul edilmektedir. PLMS epizodlarõ her biri dakikalar veya saatlerce süren kümeler halinde ortaya çõkar ve gecenin ilk yarõsõnda daha belirgindir. PLMS den bahsetmek için bir saatlik uykuda ortaya çõkan hareket sayõsõnõn yani hareket indeksinin 5 in üzerinde olmasõ gerekmektedir. Uykudaki periyodik hareketler, özellikle NREM uykusunun 1. ve 2. dönemlerinde yoğun olarak ortaya çõkmakta, 3. ve 4. NREM uykusu ile REM uykusunda ise azalma ve kaybolma eğilimi göstermektedir (10). Sonuçlar geceden geceye oluşan değişiklikler dikkate alõnarak yorumlanmalõdõr (8). 21

PLMS KRİTERLERİ (8) NREM sõrasõnda tekrarlayõcõ ve genellikle stereotipik hareketler. Genellikle ayak başparmağõnda ekstansiyon, ayak bileğinde dorsifleksiyon, diz ve kalçada fleksiyon. Periyodik ortalama 20 40 sn ve en az dört ardõşõk hareket. Her yaşta olabilir ancak yaşla birlikte artar. Tek başõna ya da nörolojik, tõbbi nedenlere bağlõ veya uyku bozukluklarõna bağlõ olarak görülebilir. RLS hastalarõnõn en az %80 inde PLMS görülebilir. 22

SEMPTOMLAR VE KLİNİK ÖZELLİKLER RLS in tipik klinik özelliği uykuya dalmayõ engelleyen, dizestezinin eşlik ettiği, özellikle bacaklarda karşõ konulmasõ mümkün olmayan hareket etme dürtüsü ve motor huzursuzluktur. Semptomlar hastalõğõn başlangõcõnda tek taraflõ olabilmekle birlikte zaman içinde her iki alt ekstremiteyi de etkiler. Semptomlarõn sirkadiyen özelliğe sahip olmasõ, yani akşam saatleri ve geceleri daha belirgin olmasõ ve istirahat halinde ortaya çõkmasõ ve artmasõ RLS için karakteristiktir (10). Klinik deneyimler şiddetli huzursuz bacak sendromunun çoğunlukla bir kez başlayõnca yaşam boyu tedavi gerektiren progresif bir bozukluk olduğunu göstermektedir. Klinik gidişteki varyasyonlar, remisyon dönemleriyle birlikte, genç erişkinlerde özellikle yaygõndõr (4). Araştõrmalar, RLS nin uykuyu (12), kognitif fonksiyonlarõ (13) ve yaşam kalitesini (14) negatif etkilediğini göstermiştir. Semptomlar RLS uzmanlarõnõn görüşlerine göre, medikal tedavi gerektirecek kadar sõk ve rahatsõzlõk vericidir (7). Sendromun ana özelliği bacaklarõ hareket ettirme dürtüsüdür (4). Sõklõkla beraberinde geniş bir duysal semptomlar aralõğõ vardõr. Bu semptomlara çoğunlukla ekstremitelerin derinlerinde hissedilen çok tatsõz hisler eşlik eder, bu hisler unilateral ya da bilateral olabilirler, ayak bileği, diz veya tüm alt ekstremitede hissedilebilirler. 23

Hastalõk ilerledikçe hastalarõn %48 ine varan oranda kollarõn da tutulduğu tanõmlanmõştõr (4). Bazõ hastalarda tabloda ağrõ belirgindir ve sendroma yanlõşlõkla kronik ağrõ sendromu olarak tanõ konulmasõna yol açabilir. Bu semptomlar uyanõkken, çoğunlukla hasta oturur ya da uzanõrken ve geceleri ortaya çõkar. Hareket etmek, özellikle yürümek, gerinmek veya bacaklarõ bükmek bu rahatsõzlõğõn geçici olarak ve kõsmen giderilmesini sağlar (4). RLS nin motor belirtileri üç gruba ayrõlabilir; istemli motor hareketler, istemsiz motor hareketler ve PLMS. İstemli motor hareketler genellikle bacaklarda nadiren de kollarda görülür. Hareketler çoğunlukla simetriktir fakat bazen asimetrik ve eşzamanlõ olmayan hareketler de görülebilir. Motor hareketler genellikle yürümeyi, ayağõ germeği, burkmayõ, zemine sürtmeyi ve yatakta dönmeyi kapsar. Uykuda istemli motor hareketler miyoklonik ve distonik hareketleri içerir. Miyoklonik hareketler düzensiz olabilir ve grup halinde meydana gelir. Distonik hareketler; miyoklonik silkinmelere göre daha devamlõ ve uzun sürelidir. PLMS ise RLS hastalarõnõn %80 inde saptanõr. PLMS; NREM uykusu sõrasõnda çõkan tekrarlayõcõ ve stereotipik hareketlerdir. Periyodik ortalama 20 40 sn süren ve en az dört ardõşõk harekettir. Genellikle ayak başparmağõnda ekstansiyon, ayak bileğinde dorsifleksiyon ve dizkalçada fleksiyon şeklindedir (8). PLMS bulgularõ uyku sõrasõnda görüldüğünden hastalarõn bunlarõ yakõnma olarak ifade etmesi zordur. Bundan dolayõ yakõnmalarõ daha çok uyandõktan sonra bacaklarda ağrõ ve yorgun uyanma şeklindedir. 24

Uykuyu etkilediği için sadece can sõkõcõ olmakla yaşam kalitesini medikal tedavi gerektirecek kadar ciddi şekilde etkilemek arasõnda değişen geniş bir şiddet aralõğõna sahiptir (7). REST çalõşmasõnda; semptomlar bildiren RLS muzdariplerinin oranõ; duyusal semptomlar için %88, uykuyla ilişkili semptomlar için %75, günlük aktivitelerdeki sõkõntõ için %55 hareketi etkileyen semptomlar için %37 ve duygu durum sõkõntõlarõ için %26 olup RLS semptomlarõ ile bağlantõlõ ağrõ bildirenlerin oranõ %59 dõr (7). Bu çalõşmada uyku ve yaşam kalitesi üzerine etki ile ilgili değerlendirmede; RLS muzdariplerinin %75 ten fazlasõ, en az 1 tane uykuyla ilişkili semptom bildirmiştir (7). Hastalar RLS semptomlarõ ile ilgili olarak doktora başvurduklarõnda uyku ile alakalõ semptomlarõn en önemli özellik olmasõ muhtemeldir; bu nedenle hastalarõn uyumada ve geceleri uyanma konusunda sorunlar nedeniyle doktora başvurduklarõnda RLS de olasõ bir tanõ olarak özellikle dikkatle araştõrõlmalõdõr (3). Bozulmuş uyku, uykuya dalma yetersizliği ve yetersiz uyku saati; RLS nin duysal motor anormalliklerinin beklenen sonuçlarõdõr. Geceleri ve dinlenme sõrasõnda daha kötüdürler. Pek çok RLS muzdaripi, tahminen RLS ile ilişkili uyku bozukluğundan kaynaklanan, gündüz uyuklamasõ ve ilerleyen güne konsantre olmada güçlük gibi performans bağlantõlõ etkiler bildirmiştir. Uyku bozukluğu, RLS li hastalardaki kognitif fonksiyon üzerine negatif etkiler ile de bağlantõlõdõr. Bu yüzden hasta; uykuya dalma yetersizliği ve gece sõk sõk uyanmak gibi uyku anormalliklerinden söz ediyorsa RLS, ayõrõcõ tanõ içinde düşünülmelidir (7). 25

RLS hastalarõ hem duysal hem de uyku ile ilgili semptomlar göstermektedir. Duysal semptomlar RLS ye yönelik standart tanõ kriterlerinin bir parçasõnõ teşkil etmektedir ancak uyku ile ilgili semptomlar da RLS nin klinik tanõsõna yardõmcõ olabilir. Yüksek yüzdeye sahip hafif veya şiddetli RLS li hastalar RLS semptomlarõ çekerken uykuya dalmak için 30 dakikadan daha fazla zaman harcadõklarõnõ ve (yaygõn kullanõlan bir uykusuzluk belirtisi) gece üç veya daha fazla kez uykudan uyandõklarõnõ belirtmişlerdir (3). Benzer sonuçlar Uluslararasõ RLS Çalõşma Grubu kriterlerince RLS tanõsõ konulan 133 hasta üzerinde çalõşma yapan Montplaisir ve arkadaşlarõ tarafõndan da rapor edilmiş ve bu hastalarõn %85 inin uykuya dalmada veya uykulu kalmada güçlükten şikâyet ettiklerini bulmuşlardõr (15). RLS nin hastalarca tanõmlanan çoğu sonucu uyku bozukluğu ile ilişkilendirilebilir; örneğin ertesi gün enerji ve konsantrasyon eksikliği, RLS semptomlarõnõn uykuya etkisi de RLS ve zayõflamõş genel sağlõk durumu arasõndaki ilişkiyi açõklayabilir (3). 26

AYIRICI TANI RLS nin tanõ kriterlerinin net olmasõ nedeniyle genellikle ayõrõcõ tanõda güçlük çekilmez. RLS tanõsõ klinik sorgulama ve değerlendirmeye dayanmaktadõr. Gerekli durumlarda laboratuar ve görüntüleme yöntemlerinden yararlanõlabilir. Tanõ değerlendirmeleri RLS tanõ kriterlerinin daha iyi anlaşõlmasõ ile ve uykuya dalmada sorun yaşayan ve geceleri uykusu kaçan hastalarõn farklõ tanõlarõnda RLS yi de göz önünde bulundurmalarõ ile geliştirilebilir. Yapõlan çalõşmalarda RLS nin çoğunlukla tanõsõz kaldõğõ veya yanlõş tanõ konulduğu görüşü mevcuttur. REST çalõşmasõnda RLS hastalarõnõn çoğuna RLS tanõsõ konulmadõğõ veya RLS ye yönelik kabul edilmiş bir tõbbi tedavi verilmediği ki bu durumun hastanõn rahatsõzlõğõnõn artmasõ ve olasõ konsültasyonlarõn tekrarõ ve/veya hastanõn uzmana havale edilmesine neden olduğu belirtilmiştir (3). RLS Yİ TAKLİT EDEN DURUMLAR (8) Nöroleptik kullanõmõna bağlõ akatizi Musküler ağrõ-fasikülasyon sendromu Miyokimi Causalgia-distoni sendromu Ağrõlõ noktürnal bacak kramplarõ Miyoklonus Hipnik jerkler Anksiyete depresyon Büyüme ağrõlarõ Ağrõlõ bacak ve hareketli parmak sendromu PLMS 27

Huzursuz bacak sendromu aynõ zamanda dopamin reseptörlerini bloke eden antipsikotik ajanlarõn neden olduğu bir motor huzursuzluk olan nöroleptiklere bağlõ akatiziden de ayõrt edilmelidir. Bu bozuklukta hastalar, özellikle bacaklarõnõ hareket ettirmek yerine içten gelen bir huzursuzluk hissi nedeniyle hareket etme zorunluluğu duyar (4). Akatizideki motor rahatsõzlõk; vücut sallanma hareketleri, bir yöne ilerleme, ayakta sabit durma yeteneğinin olmamasõ, ritmik/aritmik ve simetrik/asimetrik istemli ekstremite hareketleri şeklinde olup motor rahatsõzlõk en çok gündüzleri olur. Muayenede ekstrapiramidal belirtiler saptanõr ve antikolinerjikler ile yapõlan tedaviye iyi cevap verir (8). Klinikte görülen hastalarõn çoğu orta yaş ve üzerinde olmakla birlikte, huzursuz bacak sendromu çocuklarda da görülebilir. Bu sendromun görüldüğü ailelerle yapõlan çalõşmalardan semptomlarõn şiddetle etkilediği hastalarda çocukluk çağõnda başlayabildiğini (17,18) ve büyüme ağrõsõ olarak yanlõş tanõ konulabildiğini (16) biliyoruz. Çocuklarda huzursuz bacak sendromu, dikkat eksikliği hiperaktivite sendromundan ayõrt edilmelidir. Bacaktaki rahatsõzlõktan ötürü hareket etme ihtiyacõ bulunmasõ, huzursuz bacak sendromunu dikkat eksikliği hiperaktivite sendromundan ayõrõr. Bununla birlikte durum daha karmaşõktõr, çünkü huzursuz bacak sendromu olan olgularda dikkat eksikliği hiperaktivite sendromu normal olgulardan daha sõk görülmektedir (4). Her ne kadar huzursuz bacak sendromu periferik nöropati veya radikülopatiyle tetiklenebiliyor olsa da, bu hastalõklarõn ayõrõcõ tanõsõ yapõlmalõdõr. Saf periferik nöropati ve radikülopatide hastalar bacak rahatsõzlõğõnõ gidermek için hareket etme 28

zorunluluğu duymazlar ve semptomlar istirahatte veya geceleri kötüleşmez. Eğer nörolojik muayene beraberinde periferik nöropati veya radikülopati olduğunu gösteriyorsa, bu hastalõklarõ kanõtlamak için elektromiyografi ve sinir iletimi incelemeleri yapõlmalõdõr (4). Huzursuz bacak sendromu pozisyonel rahatsõzlõktan ayõrt edilmelidir. Eğer tek hareket ihtiyacõ basõncõ azaltmak için yapõlan kõsa bir pozisyon değişikliğiyse (örn. artritli bir kalçadan ötürü) bu rahatsõzlõk huzursuz bacak sendromu değildir (4). Hastalarõn rahatsõzlõklarõnõ gidermek için yaptõğõ gönüllü hareketlere ek olarak, uykuda veya uyanõkken de istemsiz hareketlerde bulunabilir. Bu hareketler periyodik olarak tekrarlar ve periyodik ekstremite hareketleri olarak adlandõrõlõrlar. Uykudaki periyodik ekstremite hareketlerinin tanõsõ, Amerikan Uyku Bozukluklarõ Derneği nin tanõmõna dayanmaktadõr. Bu hareketler, tibialis kasõndan yüzey elektromiyografisiyle ölçülür ve 0.5-5 sn süren ve 5-90 sn aralõklarla tekrarlayan en az 4 kas kontraksiyonu şeklindeki kas aktivasyonunu gösterir. Kas kontraksiyonlarõnõn, bir uyku çalõşmasõna başlamadan önce hastadan kalibrasyon için yapmasõ istenen istemli bacak hareketlerinin amplitüdünün en az %25 i kadar olmasõ gereklidir. Uyku sõrasõndaki periyodik ekstremite hareketleri kalça, diz ve ayak bileklerinin üçlü fleksiyonuna ve Babinski belirtisine benzer. Bu hareketler uyandõrabilir veya uyandõrmayabilir ya da uyanõkken olabilir (4). Huzursuz bacak sendromu hastalarõnõn %80 kadarõnda uyku sõrasõnda periyodik ekstremite hareketleri vardõr. Bununla birlikte, bir hastada geceden geceye hareket sayõsõnda büyük değişme vardõr ve eğer 2. bir gece kaydõ yapõlõrsa hastalarõn 29

%87 sinde kayõt yapõlan iki geceden en az birinde periyodik ekstremite hareketleri olacaktõr. Bu hareketler huzursuz bacak sendromu tanõsõ için spesifik değildir, çünkü başka hastalõklarda ya da izole olarak da ortaya çõkabilirler (4). Bu sendromun bulunduğu bireyler aynõ zamanda uyanõk durumda bacaklarõnda otururken ya da yatarken ortaya çõkan istemsiz seğirme hareketlerinden de yakõnabilirler. Bu hareketler periyodik olabilir ve uyanõklõk sõrasõnda periyodik ekstremite hareketleri formunu alabilir ya da aperiyodik hareketler olabilir. Huzursuz bacak sendromunda uyanõkken ortaya çõkan hem periyodik hem de periyodik olmayan tipteki istemsiz hareketleri tanõmlamak için diskinezi terimi kullanõlmaktadõr. Uyku sõrasõndaki periyodik ekstremite hareketlerinin aksine, uyanõkken ortaya çõkan diskinezi bazen daha hõzlõ veya miyoklonik hõzda olabilir. Bu sendromun bulunduğu hastalarõn sadece %15 kadarõnda başlõca şikâyetin bir parçasõdõr. Muhtemelen bunun nedeni hafif diskinezi bulunan hastalarõn uyanõkken ağrõyõ gidermek için hareket etmeleri ve gelecekteki şiddetli diskineziyi başarõyla baskõlamalarõdõr. Bununla birlikte, eğer hastalardan tamamen hareketsiz kalmalarõ istenirse, uyanõkken periyodik ekstremite hareketlerinin ortaya çõkmasõ, huzursuz bacak sendromu hastalarõnõn güvenilir bir özelliği olarak görünmektedir ve bir immobilizasyon testiyle ölçülebilir. Bu testte hastalardan hareketsiz uzanmalarõ ve tibialis anterior kasõnõn elektromiyografisi sõrasõnda hareket etmemeleri istenir. Sendromun şiddetine bağlõ olarak, hastalar 15 30 dakika sonra duyusal semptomlardan ve bacaklarõnõ hareket ettirme dürtüsünden yakõnmaya başlar. Uyanõkken oluşan periyodik ekstremite hareketleri bu sõrada ortaya çõkar ve 1 saatten uzun süre kaydedilir. Önerilen immobilizasyon testi huzursuz bacak sendromunu ölçmek ve tedaviyi izlemek için kullanõlabilir (4). 30

Aktigrafi, önerilen immobilizasyon testi ve genel motor aktivite sõrasõnda uyanõkken veya uykuda ortaya çõkan periyodik ekstremite hareketlerini ölçmek için kullanõlan diğer bir yöntemdir (4). Günümüzde uyku sõrasõndaki periyodik bacak hareketlerinin sadece huzursuz bacak sendromunun ağrõsõz hafif bir formu mu olduğu, yoksa farklõ bir bozukluğu mu temsil ettiği hala kesin olarak bilinmemektedir. Sendromun sübjektif yakõnmalarõnõn sirkadiyen bir ritmi olduğu açõktõr, gece varyasyonlarõ uyku sõrasõndaki ve uyku veya uzanma durumundan bağõmsõz olarak uyanõklõk sõrasõndaki periyodik ekstremite hareketleriyle benzer zamanda görülebilir. Sirkadiyen ritmin bir göstergesi olan melatonin sekresyonundaki değişiklikler, bu sendromun bulunduğu hastalarda duysal ve motor semptomlardaki artõştan önce gelen tek değişmedir ve bu durum melatoninin akşam ve geceleri santral dopamin sekresyonu üzerinde inhibitör bir etki göstererek semptomlarõn kötüleşmesinde rol oynayabileceğini düşündürmektedir (4). 31

TEDAVİ Tedaviye başlamadan önce, bu hastalõklara neden olabilecek ve birliktelik gösterebilecek hastalõklar sorgulanmalõ ve tetkik edilmelidir. Diğer bir ifadeyle, idiyopatik/semptomatik form ayõrt edilmelidir. İlk amaç, altta yatabilecek hastalõklarõn tedavisi olmalõdõr. Böylece tam bir düzelme sağlanabileceği gibi, verilecek ilaç dozunun düşürülmesi de mümkün olabilir (10). A.DOPAMİNERJİK TEDAVİ Dopaminerjik tedaviye mümkün olan en düşük dozla başlanmalõdõr. Hafif veya aralõklõ huzursuz bacak sendromunda levodopa yeterli olabilir. Orta ya da şiddetli hastalõkta veya gündüz semptomlarõnda ya da her ikisi birden olduğunda, ilk tedavi olarak bir dopamin agonisti kullanõlmalõdõr (4). Titrasyon yavaşça ve dikkatle yapõlmalõ ve dopaminerjik ajanlarõn bulantõ, arteriyel hipotansiyon, baş dönmesi ve bazen gündüz uyku hali gibi olasõ yan etkilerine dikkat edilmelidir. Dopaminerjik ilaçlarla, özellikle levodopayla uygulanan herhangi bir tedavi sõrasõnda olasõ semptom artõşõ gelişimi göz önünde bulundurulmalõdõr. Hastalara ilaca başladõğõndan beri gün içinde herhangi bir erken semptom başlangõcõ kanõtõ olup olmadõğõ sorulmalõdõr. Eğer semptom artõşõ persistan bir sorun haline gelirse, dopaminerjik ajan gündüz semptomlarõ kayboluncaya ve gece saatlerinde tekrarlayõncaya kadar azaltõlmalõ veya kesilmelidir. 32

Huzursuz bacak sendromu hastalarõnda dopaminerjik tedavi semptom artõşõna neden olur. Artõş, sendromun semptomlarõnõn günün erken saatinde başlamasõ, semptom şiddetinin artmasõ ve diğer vücut kõsõmlarõnõn tutulmasõ olarak tanõmlanmaktadõr (augmentation) (20). Artõşõ tanõmlamak için tüm bu kriterlerin gerekli olup olmadõğõ bilinmemektedir, çünkü semptomlarõn erken başlamasõ en sõk ve güvenilir kriter olarak görülmektedir. Artõş durumunda, kõsa süreli dopaminerjik ajanlarõn gece dozlarõ verilmesine rağmen, eskiden geceyle sõnõrlõ olan semptomlar ertesi gün öğleden sonra erken saatlerde ilaç sistemden çõkarken görülebilirler. Gece bir kez alõnan levodopa veya karbidopa tedavileri için semptom artõşõ şiddetli bir sorun olabilir. Öğleden sonra ve akşamõn erken saatlerinde, bir sonraki gece dozunu almadan önce ortaya çõkan bu semptom artõşõ, bir seride hastalarõn %31-82 sinde görülmüştür (20). Artõş, sendromun semptomlarõnõn şiddetli olduğu hastalarda en yüksekti, fakat cinsiyet, yaş ve başlangõçtaki sendrom şiddetinden bağõmsõzdõ. Artõş sõrasõnda semptomlar diğer vücut bölümlerini de etkileyebilir ve sendromun daha önceki semptomlarõndan daha şiddetli olabilir (20). Semptom artõşõ, pramipeksol gibi dopaminerjik ajanlarla tedavinin bir sonucu olarak tanõmlanmaktadõr (21). Daha küçük açõk etiketli çalõşmalarda pergolid tedavisi sõrasõnda semptom artõşõ olduğu bildirilmiştir (22), Gerçi olgular genellikle hafifti ve ilacõn değiştirilmesini gerektirmemişti. Kontrollü pergolid ve ropinirol çalõşmalarõ ya kõsa süreli araştõrmalardõ ya da semptom artõşõ güncel tanõmõna uygun olarak prospektif şekilde araştõrõlmamõştõ. RLS semptomlarõnõn şiddettindeki artõş çoğunlukla ilacõn kesilmesiyle düzelir, hafif formlar, günün erken saatlerinde bir ilaç dozu eklenmesiyle tedavi edilebilir (80). 33

Semptom artõşõ çoğunlukla ilacõn kesilmesiyle düzelir ve dozu düşük tutarak en düşük seviyede tutulabilir. Semptom artõşõnõn tedavisi için henüz kõlavuz yayõnlanmamõştõr. Dopaminerjik olmayan ajanlarla rebound ya da semptom artõşõ çalõşmalarõ bulunmamaktadõr (4). Semptom artõşõnõ açõklayan bir hipotez; dopaminerjik tedavinin sendromun semptomlarõn ortaya çõkõşõnõn sirkadiyen zamanlamasõnõ günün daha erken bir saatine kaydõrmasõdõr. Bu durum striatal, hipotalamik veya spinal dopaminerjik sistem içinde oluşabilir. Semptom artõşõna çoğunlukla levodopanõn en yüksek dozlarõ eşlik eder (23). Semptom artõşõ huzursuz bacak sendromu hastalarõnda dopaminerjik tedavinin en ciddi problemidir ve bu hastalarõ tedavi eden tüm hekimler bu durumun farkõnda olmalõdõr. Klinik deneyimlerden ve izlemeli tedavi çalõşmalarõndan doz artõrõmõnõn huzursuz bacak sendromunda ek bir tedavi sorunu olabileceği görülmektedir, fakat kontrollü çalõşmalardan gelen veriler azdõr. Rebound, semptom artõşõndan ayõrt edilmelidir. Rebound, semptomlarõn ilacõn yarõ ömrüyle uyumlu bir zamanda, yani ilacõn etkileri kaybolurken ortaya çõkmasõdõr ve yoksunlukla eşdeğerdir. Rebound ilk kez levodopayla tedavi edilen hastalarõn dörtte birinde sabah bacak hareketlerinin artmasõyla fark edilmiştir. Rebound sabah uyandõktan sonra ortaya çõkar ve sendromun semptomlarõ tedavi edilmediği zamandan daha şiddetlidir (4). 1.DOPAMİN AGONİSTLERİ Dopamin agonistleri idiyopatik/semptomatik RLS de birinci secenek tedaviyi oluştururlar. 34

Ergot türevi dopamin agonistleri olan bromokriptin, pergolid ve kabergolin ve ergot olmayan dopamin agonistleri pramipeksol, ropinirol ve rotigotinin etkili olduklarõ çift kör çalõşmalarla gösterilmiştir Uzun etkili ergot türevi dopamin agonisti kabergolinle 85 şiddetli huzursuz bacak sendromu hastasõnda gerçekleştirilen yeni bir kontrollü klinik çalõşmada 1 yõl boyunca günde 2.2 mg kabergolinle tüm etkinlik ölçütlerinde (IRLS, klinik global izlenim) stabil, klinik anlamõ olan bir iyileşme gösterilmiştir. Bu uzun süreli tedavi sõrasõnda ilaçla tedavi edilen 66 hastadan 6 sõ hafif semptom artõşõndan etkilenmiştir. Pramipeksol, huzursuz bacak sendromu bulunan 10 hastada 1 aylõk kontrollü tedavi çalõşmasõ sõrasõnda 0.25 0.75 mg lõk tek bir dozla hem uyku indeksi sõrasõndaki periyodik ekstremite hareketlerini normal değerlerine getirmiş, hem de uyanõklõk sõrasõndaki indeksi anlamlõ derecede iyileştirmiştir. 2 yõlda 60 hastalõk retrospektif bir olgu serisindeki uzun süreli gözlemler pramipeksol dozunun 0.38 mg dan 0.63 mg a çõkarõlmasõyla stabil tedavi sonuçlarõ sağlamõş ve hastalarõn %33 ünde hafif semptom artõşõ olmuş ve günün erken saatlerinde alõnan dozlarla tedavi edilebilmiştir (25). 2. LEVODOPA Levodopa, huzursuz bacak sendromunun noktürnal semptomlarõnõn tedavisinde etkilidir ve kontrollü idiyopatik ve üremik hastalõk çalõşmalarõnda sübjektif ve objektif uyku kalitesini artõrmõştõr. Levodopa artõ benserazid Almanya, İsviçre ve Avusturya da yõllardõr bu sendromun tedavisinde onaylõ olarak kullanõlmaktadõr (4). Levodopa kõsa 35

etkili bir ilaçtõr ve hafif ve aralõklõ hastalõğõn tedavisi için uygun bir tedavidir, gerçi bugüne dek yapõlan tüm tedavi çalõşmalarõ orta-şiddetli ve daha persistan hastalõğõ olan hastalarla gerçekleştirilmiştir. Yavaş salõnõmlõ levodopayla standart levodopanõn kombinasyonu tek başõna standart levodopadan üstündür. Levodopanõn etkisinin hõzla başladõğõ ve hõzla bittiği kaydedilmiştir. Tüm bu tedavi çalõşmalarõ randomize kontrollü bir tasarõmla gerçekleştirilmiştir. B. OPİODLER Opioidler (oksikodon, hidrokodon, metadon, pentazosin, kodein, morfin) ikinci tedavi seçeneği olarak görülmektedir. Dopaminerjik ajanlarõ tolere edemeyen hastalarda opioidler ilk seçenek olarak verilmektedir. Mümkün olduğu zaman, opioidler bağõmlõlõktan kaçõnmak ve daha şiddetli huzursuz bacak sendromu olgularõnda devamlõ etkinlik sağlamak için uzun salõnõmlõ formlar halinde uygulanmalõdõr. Opioidlerle tedavi edilen az sayõdaki hastada sedasyon ve uyku apnesinin presipite olduğu veya şiddetlendiği gözlenmiştir. Bugüne dek semptom artõşõ bildirilmemiştir. Bağõmlõlõk ve tolerans uzun süreli izlem çalõşmalarõnda düşük görünmektedir (4). Opioidler Willis ve ark. tarafõndan 1684 te tedavi seçenekleri olarak tanõmlanmõştõr. Çift kör, randomize, çaprazlama bir çalõşmada ortalama 15,8 mg dozundaki oksikodon bacak duyularõnõ ve motor huzursuzluğu azaltmõş ve sendromun gündüz semptomlarõnõ iyileştirmiştir. Kontrollü bir çalõşmada uyku indeksi ve uyanma indeksi sõrasõndaki periyodik ekstremite hareketlerinde polisomnografiyle anlamlõ bir azalma kaydedilmiştir. Opiyatlarla yapõlan ikinci bir çift kör çalõşmada oksikodondan daha zayõf bir opioid olan dekstropropoksifenin düşük bir dozunun (levodopadan daha az 36

etkili olmakla birlikte) uyku indeksi sõrasõndaki periyodik ekstremite hareketlerinin tedavisinde etkili olduğu bildirilmiştir. Uzun süreli veriler sadece olgu serileri şeklinde mevcuttur ve minimum bağõmlõlõk riski göstermektedir, fakat bazen kronik opioidlerle uyku apnesi kötüleşebilir (4). C. GABAPENTİN VE DİĞER ANTİKONVÜLSANLAR Antikonvülsanlara gelince, gabapentin etkinliğinden ve aynõ zamanda muhtemelen karbamazepinden daha iyi tolere edilmesinden ötürü tercih edilmektedir, gerçi kontrollü bir karşõlaştõrmalõ çalõşma yapõlmamõştõr. Çalõşmalar gabapentinin optimum etkinlik için 1800 2000 mg a titre edilmesi gerektiğini göstermektedir. Bu dozlardaki yan etkileri sedasyon ve baş dönmesidir. Düşük dozlarda (300 600 mg) yan etkileri azdõr veya yoktur. Benzodiyazepinler yararlõ ek ilaçlardõr. Her ne kadar benzodiyazepin reseptörüne bağlanan benzodiyazepin dõşõ hipnosedatif ilaçlarla (örn. zolpidem) yapõlan kontrollü çalõşmalar bulunmasa da, bu ilaçlar benzodiyazepinlerin yerine kullanõlabilirler. Gabapentinin huzursuz bacak sendromunun tedavisinde etkili olduğu, ortalama 1855 mg/gün dozunda kullanõldõğõ kontrollü bir çalõşmada gösterilmiştir (26). Daha sonraki kontrollü bir çalõşmada, ortalama 800 mg dozundaki gabapentin ve ortalama 0.78 mg dozundaki ropinirol, idiyopatik huzursuz bacak sendromu hastalarõnda uyku sõrasõndaki periyodik ekstremite hareketlerinin ve sensorimotor semptomlarõn tedavisinde benzer şekilde iyi tolere edilen ve etkili bir tedavi sağlamõştõr. Hemodiyaliz hastalarõnda her diyalizden sonra dozun 200 300 mg azaltõlmasõ gerekmektedir. 37

Huzursuz bacak sendromu hastalarõyla gerçekleştirilen ilk kontrollü çalõşmada karbamazepin kullanõlmõş ve 6 hastada %50 lik bir başarõ oranõ elde edilmiştir. Karbamazepinin etkinliği daha sonra çift kör bir çalõşmada 174 hastada gösterilmiştir (4). 200 mg yavaş salõnõmlõ levodopa 600 mg yavaş salõnõmlõ valproik asidle karşõlaştõrõldõğõ zaman, etkinlikte büyük bir fark yoktur. Periyodik ekstremite hareketleri uyku indeksi ve uyanõklõk indeksi levodopayla anlamlõ derecede azalmõştõr. Bununla birlikte, uyku sõrasõndaki periyodik ekstremite hareketlerinin eşlik etmediği uyanmalarõn levodopayla anlamlõ derecede artarken valproik asidle artmamõş olmasõ, yavaş salõnõmlõ valproik asidin huzursuz bacak sendromu hastalarõnda uyku sõrasõndaki bu hareketlerin tedavisi için bir tedavi alternatifi olabileceğini göstermektedir. D. BENZODİYAZEPİNLER Klonazepam çeşitli çalõşmalarda uyku sõrasõnda periyodik ekstremite hareketleri bulunan huzursuz bacak sendromu hastalarõnda uykuyu iyileştirmekte etkili olmuştur. İki çalõşmada indüklenen uyku değişikliklerinin uyku sõrasõndaki periyodik ekstremite hareketlerini azaltmaksõzõn genel olarak sedatif benzodiyazepinlerle oluşturulanlarla tutarlõ olduğu sonucuna varõlmõştõr. Klonezapamõn (1 mg) tenazepamla (30 mg) karşõlaştõrõldõğõ çaprazlama bir çalõşmada, 6 huzursuz bacak sendromu hastasõnõn total bacak hareketleri ve uyku sõrasõndaki periyodik ekstremite hareketleri her iki tedavi sõrasõnda da değişmemiştir; ancak 0.125 mg triazolam total uyku süresini, uyku etkinliğini ve gündüz fonksiyonunu artõrõrken uyku evresi değişikliklerini azaltmõş, fakat total bacak hareketlerini değiştirmemiştir (4). 38

E. DEMİR 28 huzursuz bacak sendromu hastasõyla gerçekleştirilen randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalõşmada demir sülfat hastalõkta anlamlõ düzelme sağlamamõş, fakat hastalar demir eksikliğini teşhis ve tedavi etmek için önemli görünen bir parametre olan ferritin konsantrasyonlarõna göre seçilmemiştir. Bir diğer çalõşmada, yüksek dozda demir dekstran infüzyonu son evre renal hastalõğõ bulunan huzursuz bacak sendromu hastalarõnda anlamlõ fakat geçici bir semptom azalmasõna yol açmõştõr. 10 huzursuz bacak sendromu hastasõnõn tek bir 1000 mg intravenöz demir infüzyonu aldõğõ açõk bir çalõşmada, 7 hastanõn semptomlarõnda 2 hafta sonra önemli bir iyileşme olmuştur. Ölçülen serum ferritin değerleri intravenöz demir yüklemesinden sonra beklenenin üzerinde demir kaybõ olduğunu göstermektedir (4). F. DİĞER TEDAVİLER Klonidin, uykuyu bozan çok sayõda periyodik ekstremite hareketi bulunmayan fakat bacaktaki hisler ve ardõndan gelen motor huzursuzluk yüzünden uykuya dalõşõn geciktiği bazõ huzursuz bacak sendromu hastalarõ için etkin bir tedavidir. Kör bir çalõşmada baklofen periyodik ekstremite hareketlerinin süresini değiştirmeksizin gücünü ve amplitüdünü azaltmõştõr. G. GENEL TEDAVİ ÖNERİLERİ Farmakolojik bir tedaviye başlamadan önce uyku hijyeni önlemleri alõnmalõ ve semptomatik huzursuz bacak sendromunu tedavi edecek tüm olasõlõklar 39