HUZURSUZ BACAKLAR SENDROMU VE DİĞER AĞRI SENDROMLARI İLİŞKİSİ Prof.Dr. Derya KARADENİZ Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Nöroloji Anabilim Dalı Klinik Nörofizyoloji Bilim Dalı Uyku Bozuklukları Birimi
Huzursuz Bacaklar Sendromu / Willis-Ekbom Hastalığı ICSD III, 2014 /Tanı Kriterleri A. Bacakları hareket ettirme dürtüsüne, genellikle rahatsız edici veya hoş olmayan bir duyum eşlik eder veya bu dürtünün onun sonucu olduğu düşünülür. Bu semptomlar: 1. Uzanma ve oturma gibi istirahat ve hareketsizlik durumlarında başlar veya artar. 2. Yürüme, bacakları germe gibi hareketler sırasında, aktivite devam ettiği süre boyunca, kısmi veya tam olarak geçer. 3. Sadece akşam veya gece saatlerinde ortaya çıkar veya bu zamanlarda gündüze göre belirgin olarak daha şiddetlidir
Huzursuz Bacaklar Sendromu / Willis-Ekbom Hastalığı ICSD III, 2014 /Tanı Kriterleri B. Yukarıdaki belirtiler semptomlar, diğer tıbbi veya davranışsal bir duruma bağlı semptom ile tek başına açıklanamaz (örn. bacak krampları, pozisyonel rahatsızlık, miyalji, venöz staz, bacak ödemi, artrit, ayak sallama) C. HBS semptomları uyku bozukluğuna yol açar veya mental, fiziksel, sosyal, iş, eğitim, davranış veya diğer bir fonksiyonel alanda bozukluğa neden olur.
Huzursuz Bacaklar Sendromu / Willis-Ekbom Hastalığı ICSD III, 2014 /Tanı Kriterleri NOT: 1. Bacakları hareket ettirme dürtüsü bazen rahatsız edici duyum eşlik etmeyebilir ve bazen bacaklara ilave olarak kollar veya vücudun başka bir bölgesi de etkilenebilir. 2. Çoçuklar için, bu semptomların çocuğun kendi ifadesi ile anlatımı gereklidir. 3. Semptomlar çok şiddetli olduğunda, hareket ile rahatlama, hastalığın başlangıcında olmak kaydı ile, belirgin olmayabilir. 4. Akşam veya gece saatlerinde şiddetlenme, hastalığın şiddeti, uygulanan tedavi veya tedaviye bağlı artışın sonucu olarak, hastalığın başlangıcında olmak kaydı ile, belirgin olmayabilir. 5. C kriterini, genetik veya epidemiyolojik çalışmalar gibi bazı araştırmalarda ihmal etmek uygun olur. Bu durum çalışmada belirtilmelidir.
Rahatsız edici duyum/ Duyusal komponent Proksimal bacak/diz/baldır/ayak Titrer gibi Çekilme hissi Diş ağrısı benzeri Solucan hareketleri Hıçkırık Elektrik akımı Zonklama Sıkılaşma hissi Kemiklerin kaşınması Huzursuzluk Bacakların delirmesi Şok-benzeri his İğnelenme İliklerin çekilmesi Elektriklenme, Karıncalanma, Sızlama, Yanma, AĞRI
HBS KOMORBİDİTELERİ
HBS - Nöropatik Ağrı İlişkisi
Duyusal komponent nöropatik ağrıya benzer. 800 HBS hastası % 70 hastada: Elektriklenme, karıncalanma, yanma. Ancak; nöropatik ağrıda sık tanımlanan ağrılı soğukluk hissi ve/veya uyuşukluk nadir Karroum EG ve ark., Sleep Med. 2012
HBS 11 İdiyopatik HBS / 11 Kontrol Ağrı duyarılığı ve nosiseptif süreç HBS da, alt ekstremitelerde belirgin anlamlı statik mekanik hiperaljezi Taktil stimulusa cevap normal= Dinamik mekanik hiperaljezi/allodini yok. Dopaminerjik tedavi ile HBS semptomları ilk gün düzeliyor ancak 12 ay dopaminerjik tedavi ile statik hiperaljezi düzeliyor. Santral sensitizasyon? Stiasyny-Kolster K ve ark., Brain 2004
Santral Sensitizasyon Abnormal periferik input (Nöropatik ağrı) veya inhibitör supraspinal dopaminerik sistem disfonksiyonu Arka boynuz nosiseptif transmisyon aktivitesini regüle eden, inhibitör veya eksitatör yolaklar arasındaki dengenin bozulması Spinal nöronların, afferent girdilere cevabında artış Santral sensitizasyonu gösteren statik mekanik hiperaljezi ayrıca migren, bölgesel ağrı sendromları ve periferik nöropatide gösterilmiştir.
HBS Santral sensitizasyonun diğer bir tanımı nörojenik hiperaljezidir. Nörojenik hiperaljezi mekanik olarak 2 şekilde değerlendirilir: Mekanik hiperaljezi Statik Dinamik Statik: ağrılı stimulusla yüksek eşik mekanoreseptörler A lifleri Dinamik: hafif taktil stimulusla (allodini) düşük eşik mekanoreseptörler - A lifleri Arka boynuz nöronları, nosiseptif C lifi afferentlerinin bu iki stimulusla uyarımı sonucu sensitize olur. Nöropatik ağrı hastalarında olduğu gibi statik mekanik hiperaljezi mevcut / Nöropatik ağrı sendromlarının tersine dinamik mekanik hiperaljezi (allodini) yoktur.
Santral Sensitizasyon Santral sensitizasyonunun oluşumunda NMDA reseptörleri üzerinden glutamat ve nörokinin 1 reseptörleri aracılığıyla substance P görev alır. NMDA reseptör antagonisti amantadin HBS de etkili. Evidente VGH ve ark., Mov. Disord 2000 HBS de etkili opiodler ve αlfa 2 agonist klonidin, nöropatik ağrıda da etkili.
Santral Sensitizasyon Pregabalin, Gabapentin Alfa 2 Delta Ligand/ Voltaja bağımlı Ca kanallarına bağlanır/ Ca girişini engeller. Nöropatik ağrıda, santral sensitizasyonun moleküler mekanizması; GABA A reseptörlerinin polaritesinin değişmesi, arka boynuz nöronlarının eksitatuar hale geçmesine yol açarak hücre içine Ca girişi 7 kat artırır. Voltaja bağlı Ca kanallarından Ca girişi spinal nöronların sensitizasyonu için şart olan bir durumdur.
HBS / PNP HBS varlığı; İnce lif tipi nöropati; % 38 Kalın lif tipi nöropati; % 20 Hattan E ve ark., Neurology 2009 Diğer nöropatilerde HBS % 27 Mertino G ve ark., Sleep 2007 %25 Iannaccone S ve ark., Mov. Disord. 1995 %36 Polydefkis M ve ark., Neurology 2000 PNP-HBS birlikteliği % 5,4-54 (Tüm çalışmalar)
HBS / PNP HBS de Botulinum tip A; Randomize, plasebo kontrolü, crossover çift kör Kuadriceps femoris Tibialis anterior Gastreknemius Soleus Başlangıç- 2. ve 4. hafta Plasebo ile fark yok Nahab FB ve ark., Neurology 2008
HBS / PNP 21 idiyopatik HBS/13 semptomatik HBS (ince lif tipi nöropati)/20 kontrol Termal ve mekanik duyu, ağrı eşiği İdiyopatik HBS: Basınç ve ağrıya karşı hiperaljezi + Vibratuar hiperestezi (azalmış basınç-ağrı eşiği, azalmış vibrasyon eşiği) Semptomatik HBS Ağrıya hiperaljezi +Termal hipoestezi İdiyopatik ve semptomatik HBS= Statik mekanik hiperaljezi (iğne ) Santral sensitizasyon İdiyopatik HBS= Azalmış vibrasyon ve basınç eşiği Semptomatik HBS= Artmış termal eşik Santral sensitizasyon? Santral disinhibisyon? Periferik sinir hasarı?????? Bachmann CG ve ark., Brain 2010
HBS / PNP 102 PNP hastasında, retrospektif HBS araştırması HBS % 40 PNP Hastaları; allodini ve hipoaljezi gruplarına ayrılmış HBS; hipoaljezi gubunda, allodini grubuna göre anlamlı daha sık = nosiseptif deafferantasyonu Ağrıyı sağlayan A-delta liflerinin deafferantasyonu, = arka boynuz hücrelerinn disinhibisyonu ve/veya santral konneksiyonun reorganizasyonuna neden olur (santral sensitizasyondan farklı mekanizma) Nosiseptif sistem remodulasyonu - İnen dopaminerjik sistem disfonksiyonu (İdiyopatik HBS,Anemi, PH) - Periferik sinir sisteminde nosiseptif inputların değişimi (PNP) Gemignani F ve ark., Pain Medicine, 2009
HBS / PNP 58 PNP + nöropatik ağrı hastası HBS %36,2 Termal allodini, HBS olan ve olmayan PNP de farklı dağılım gösteriyor- farklı tip ince lif tutulumu Bazı PNP ler, dizestezi- ağrı semptomluözellikle HBS ile birliktelik gösteriyor. Spinal HBS jeneratörleri, sadece inen dopaminerjik yolakdaki bozulmuş kontrol değil, aynı zamanda özellikle ince lifleri etkileyen sensoriyel periferik modulasyondan etkilenir. Gemignani F ve ark., Sleep Med, 2013
Dopamin Rat model of RLS ; A11 lezyonları HBS ve uykuda periyodik hareketlere yol açıyor. Ondo WG ve ark.; 2000 Diensefalik dopaminerjik sistem (A11); 1- Nosiseptif kontrol - ağrı supresyonu HBS de %45 ağrılı semptomlar 2- Fleksör refleksler (HBS de refleks eşiği düşük ve uykuda daha belirgin olarak geniş alana yayılma +) HBS; Fleksör refleks çalışmaları; artmış spinal kord eksitabilitesi Bara-Jimenez W ve ark.; Neurology 2000
Dopamin Dopaminin ağrıdaki rolü, endojen opioderjik sistem ile resiprokal interaksiyonu sonucudur. Striatumdaki yüksek dopaminerjik aktivite, nöronal enkefalin içeriğinini azaltarak kompansatuar olarak µ-opioid reseptör ekspresyonunu arttırır. George ve Kertecsz 1987; Chen ve ark., 1993; Steiner ve Gerfen 1998; Zubieta ve ark., 2003 Ancak, diğer mekanizmalardan bağımsız olarak, dopaminin direkt etkisi, ağrı persepsiyonunun inhibisyonudur =analjezi Dopaminin bu antinosiseptif etkisi D2 reseptörleri üzerinden olur.
Dopamin Hayvan modellerinde, süregen ağrıda dopaminerjik mekanizmalar gösterilmiştir. İnen dopaminerjik yolak, spinal nosiseptif nöronlara direkt inhibitör etkili ( inen noradrenejik liflerle ilişkili olarak) İnsan genetik ve görüntüleme çalışmalarında ise azalmış dopamin yararlılığı ve/veya azalmış dopamin reseptör yoğunluğu ağrı persepsiyonunda artış ve ağrı persepsiyonunun modulasyonunda azalmaya neden oluyor. Direkt veya indirekt olarak santral sensitizasyon ile ilişkili Desautels A ve ak.neurology 2002 Hagelberg N ve ark., Pain 2002 Zubieta JK ve ark., Science 2003
(A) In healthy subjects, nociceptive dorsal horn neurons receiving Ad nociceptor input are tonically inhibited by axons descending from the dopaminergic A11 cell group. Nociceptive input provides a masking intermodal control over mechanoreceptive pathways, eg, by driving inhibitory interneurons. (B) In RLS patients, a structural and/or functional deficit of tonic dopaminergic inhibition by compromised function of the hypothalamic A11 cell group results in disinhibition of spinal nociceptive neurons, which results in exaggerated pain perception and withdrawal reflexes specific for pinprick stimuli. Enhanced activation of spinal inhibitory neurons will also enhance (functional) blockade of Ab mechanoreceptive input and a loss of tactile sensitivity. The blockade of tactile spinal input will in turn lead to a (functional) lack of control of thermal inputs (sensory disintegration) that favor the misperception of coldstimuli as paradoxical heat sensation.
Dopamin 40 idiyopatik HBS / 40 kontrol Unilateral el ve ayak / kantitatif duyusal testler (QST) 1. HBS da 3-4 kat artmış ağrıya duyarlılık / mekanik hiperaljezi (hem el hem de ayakta) 2. Taktil hipoestezi (hem el hem de ayakta) 3. Soğuk uyarana karşı dizestezi (hem el hem de ayakta)/ paradoksal sıcak duyumu 4. L-Dopa tedavisi (2-20 ay): tüm modalitelerde düzelme Stiasny-Kolster K ve ark., Pain, 2013
HBS da, spinal veya supraspinal santral sensitizasyon nöropatik ağrıdan farklı; allodini yok. L-Dopa ile ağrı duyarlılığında düzelme, inen dopaminerjik sistemin spinal nosiseptif nöronlarda etkisindeki bozukluğu destekliyor. Taktil hipoestezi ve soğuk uyarana karşı dizestezinin düzelmesi ise, santral disinhibisyondan kaynaklanan fonksiyonal bir bozukluğu destekliyor.
HBS Migren İlişkisi
1041 Primer BA hasta (772 migren/ 218 gerilim BA/ 51 küme BA) HBS sıklığı; Migren: 11.4% Gerilim BA: 4.6% Küme BA: 2.0% (p< 0.002) Migrende, HBS varlığında fotofobi, fonofobi, vertigo, tinnitus ve egzersiz ile BA artışı daha sık. Migrende, HBS varlığında uyku kalitesi anlamlı bozuk (PSQI) Ping-Kun Chen ve ark., J Neurol Neurosurg Psychiatry 2010
164 migren hastası; 114 aurasız migren(mo)/10 auralı migren (MA)/ 40 MO+ MA - HBS sıklığı - Dopaminerjik Prodromal Semptomlar (DPS): esneme, bulantı, uykululuk, somnolence, iştah artışı % 25,6 hastada HBS % 47.6 hastada DPS % 20 hastada DPS+ HBS (+) HBS (-) Migren hastalarında DPS; % 13,1 ( p<0.001) - HBS varlığında, MO hastalarda, diğer gruplara göre DPS anlamlı fazla. - Migren hastalarında, DPS varlığında, HBS sıklığı 5 kez artıyor. Daniela Cologno ve ark., Neurol Sci (2008)
411Migren/ 411 Kontrol HBS sıklığı migrende anlamlı yüksek (% 17.3 / % 5.6%, p < 0.001; OR: 3.5) Depresyon; gruplar arası fark yok (% 9.6% / % 4.0, p = 0.19). Depresyon, HBS olan migrenlilerde, HBS olmayanlara göre yüksek (%13.6 / % 8.7, anlamlı değil). Rhode AM ve ark., Cephalalgia. 2007
200 BA Hastası (149 K/ 51 E) ve 120 Kontrol (90 K/ 30 E) Aurasız Migren (MO): (114), Auralı Migren (MA): (10 ) Mikst grup: (40) - HBS sıklığı, hasta grubunda anlamlı yüksek ( % 22.4 / % 8.3, p=0.002) - HBS hastalarının % 60 ında MO % 30 unda mikst BA (p 0.001) - HBS varlığında, BA ve kontrol grubunda depresyon ve anksiyete yüksek. - HBS olan BA hastalarında, HBS olmayanlara göre uyku bozukluğu anlamlı yüksek (% 50.0 vs. 32.7%; p<0.0001) Florindo d Onofrio ve ark., Neurol Sci (2008)
99 HBS hastası % 51,5 Primer başağrısı Migren; % 44,4 Diğer BA; % 7.1% Kadınlarda, HBS-Migren birlikteliği anlamlı yüksek Depresyon, aile hikayesi, HBS şiddeti ve insomni başağrısı olan ve olmayanlarda farklılık göstermiyor. Gupta R ve ark.,2012, Ann Indian Acad. Neurol
265 HBS hastası (137 E/128K) Yaş:, 50.4 ± 12.8 HBS başlangıç yaşı: 41.6 ± 13.2 HBS süresi: 8.40 ± 8.6 Erken /Geç başlangıçlı HBS de Migren: % 8.6 / % 16.7% (P =.503) HBS de migren sıklığı, toplum bazlı çalışmalardan (%7-%14) daha yüksek değil!!
HBS-BA Birlikteliği 1. HBS; Sensoriyo-motor kortikal inhibisyonda azalma + kortikal sessiz periyodda uzama Migren; Kortikal hipereksitabilite + azalmış kortikal inhibisyon 2. HBS; dopaminerjik hipoaktivite Migren: Dopaminerjik abnormalite 3. HBS: Nokturnal melatonin sekresyonu ile HBS semptomlarında başlangıç veya artış /Melatonin, santral dopamin sekresyonu üzerine inhibitör etkisi Migren ve küme BA: ağrı sırasında melatonin sekresyonunda azalma / Melatonin tedavisine cevap + 4. Demir metabolizmasında bozukluk HBS; Düşük SSS demir Migren; periaqueductal gri maddede demir birikimi
HBS-BA Birlikteliği 5. HBS; Dorsal-posterior hipotalamusun A11 dopaminerjik nucleusu- HBS hayvan modeli / A11 dopaminerjik nucleus lezyonu trigeminovaskuler nosisepsiyonu fasilite ediyor. Migren; DA ne hipersensitivite ( esneme, bulantı gibi prodromal semptomlarda artma) - Dopamin reseptör antagonistleri migrende etkili - Migrende, dopaminerjik gen polimorfizmleri + 6. Migren; Prodromal semptomatoloji (duygudurum değ., esneme, uykululuk, iştah artışı) - Eşlik eden semptomlar (bulantı, kusma, hipotansiyon) - Atak sonrası semptomlar (duygudurum değ.,, uykululuk, yorgunluk) Dopaminerjik aktivasyon ile ilişkili
HBS Diğer Ağrılı Sendromlar
HBS Sıklığı / Tüm çalışmalar Somatoform ağrı bozukluğu: %31- % 42 Romatoid Artrit: HBS % 24- % 28 Fibromiyalji: HBS % 20 -% 66 Becker PM.Current Medical Research & Opinion Vol. 30, No. 8, 2014