KALSİYUM METABOLİZMASI BOZUKLUKLARI Prof. Dr. Özer Açbay Endokrinoloji ve Metabolizma Bilim Dalı
Total vücut kalsiyumunun dağılımı Total vücut kalsiyumu (25 g/kg FFM) %99 u iskelet sisteminde (hidroksi apetit kristalleri) %1 i ESS ve İSS de çözünmüş olarak bulunur Kan kalsiyumu (8.8-10.4 mg/dl) % 47 serbest % 47 proteine bağlı % 6 kompleks (kalsiyum fosfat ve sitrat) Serum albumin düzeyinde 1 g/dl Serum Ca 0.8 mg/dl Serum ph düzeyinde 0.1 serum iyonize Ca 0.16 mg/dl
Kalsiyumun fonksiyonları ESS deki kalsiyum konsantrasyonu İSS ye göre 10.000 kat dafa fazladır ESS deki kalsiyum kemik mineralizasyonu, koagülasyon ve nöromüsküler fonksiyonlar için gereklidir İSS deki kalsiyum hormonlar ve büyüme faktörleri için ikincil haberci görevi alır : -Hücrelerin büyüme ve farklılaşması -Gen transkripsiyonu -Metabolik aktiviteler
(1 gr)
Kalsiyum metabolizması üzerine etkili hormonlar PTH D vitamini Kalsitonin (CT) Seks hormonları Tiroid hormonları GC GH İnsülin PTHrP
PTH Geni 11. kromozomda Genin regülatör kısmında kalsiyum ve D-vit response element mevcut 84 aa (karboksiterminal-orta parça-aminoterminal) Kemik dokusundan kalsiyum ve fosfat mobilizasyonunu artırır Böbreklerden kalsiyumun atılımını azaltır, fosfat atılımını artırır Böbreklerde proksimal tubulusda 1α-hidroksilaz enzimini aktive ederek 1-25 dihidroksi-d3 sentezini artırır Böbreklerden bikarbonat reabsorbsiyonunu azaltır
Menin gene located on chromosome 11q13 CASR gene located on chromosome 3q13.3 21 Marks SJ. NEJM, 343:1863, 2000
Marks SJ. NEJM, 343:1863, 2000
1-α hidroksilaz aktivitesini etkileyen hormon ve koşullar Artıranlar -PTH -GH -E2 - Hipofosfatemi - Hipokalsemi Azaltanlar -GC - 1-25(OH)2 D - Hiperkalsemi - Hiperfosfatemi
1-α hidroksilazın ekstrarenal lokalizasyonları Plasenta Kronik granülomatöz hastalıklarda makrofajlarda Sarkoidoz Tbc Silikozis Fungal infeksiyonlar Lenfoma
D Vitamininin biyolojik etkileri Bağırsaklardan kalsiyum ve fosfor emilimini artırır Kemikte osteoklast ve osteoblast prekürsörlerini indükler. Gelişen olgun osteoklastlar D vit reseptörlerini kaybederler. Bunlar gelişen olgun osteoblastlardan salgılanan sitokinler aracılığı ile uyarılır. Böylece osteoblastik ve osteoklastik aktivite artar. ALP ve osteokalsin düzeyini artırarak kemikte organik matriksin mineralizasyonunu sağlar. Kan kalsiyumunu artırıcı etkisinden bağımsız olarak PTH gen transkripsiyonunu azaltır.
Hiperkalsemiler Hiperparatiroidi Onkojenik hiperkalsemiler Lokal osteolitik hiperkalsemiler Humoral hiperkalsemiler Familyal hipokalsiürik hiperkalsemi Lityum D vit intoksikasyonu Kronik granülomatöz hastalıklar Hipertiroidi İmmobilizasyon A vit. İntoksikasyonu Thiazid grubu diüretikler KBY ile ilgili olanlar Tersiyer hiperparatiroidi, Al. İntoksikasyonu, Süt- alkali send.
Primer Hiperparatiroidi Nedenleri Tek adenom (%83) Paratiroid karsinomu (<%1) Hiperplazi (%15) MEN 1 MEN 2A Familyal hiperparatiroidizm Çift adenom (%1-2) Ektopik PTH salınımı
Hiperparatiroidi semptom ve bulguları İskelet Sistemi Osteitis fibrosa (subperiostal rezorbsiyon ve kemik kistleri) Osteopeni, Osteoporoz Renal Poliüri, polidipsi Nefrolithiazis Nefrokalsinozis Abdominal Bulantı, kusma Peptik ulkus Konstipasyon Pankreatit Psişik belirtiler (depresyon, kişilik değişimleri, konfüzyon, stupor) Diğerleri ( proksimal miyopati, keratit, hipertansiyon, kaşınma)
Hiperparatiroidinin laboratuar bulguları Ca (>10.4 mg/dl) P (<2.8 mg/dl) PTH (>85 pg/ml, ortalama 120 pg/ml) Kemik formasyon ve rezorbsiyon markırları artmıştır (ALP, Osteokalsin, İdrarda piridinolinler, hidroksiprolin ) Hiperkloremik metabolik asidoz MEN tip 1 için hipofiz ve pankreas hormon tetkikleri Paratiroid sintigrafisi (Tc 99m-sestamibi) Paratiroid US, CAT, MRI İskelet sistemine ait radyolojik bulgular Kemik dansitometresi (DEXA)
HPT PTH Calcium Primary normal / Secondary / normal Tertiary Intact PTH PTHrP 1,25 -D Ca++ Prim. HPT PTHrP malignency Non-PTHrP malig
Familyal hipokalsiürik hiperkalsemi laboratuar bulguları Hafif-orta dereceli hiperkalsemi Normal veya hafif yüksek PTH düzeyi Günlük idrarda Ca düzeyi< 100 mg Üriner kalsiyum klirensi/kreatinin klirensi < 0.01 (Uca X Scr / Ucr X Sca)
After intravenous injection of the Tc99m sestamibi radiotracer there is uptake into a focal region in the neck. There is also normally uptake into salivary glands and in heart.
WHO Criteria for Assessing Disease Severity Diagnostic Criteria* Classification T= 0 to -1 SD Normal T= -1 to -2 SD Osteopenia T -2.5 SD Osteoporosis T -2.5 SD + fragility fractures Severe osteoporosis *Measured in T scores, ie, the number of standard deviations below or above the peak bone mass in a young adult reference population of the same sex; SD=standard deviation.
HP Normal
Primary hyperparathyroidism: phalanges showing gross subperiosteal bone resorption
A hand radiograph in primary hyperparathyroidism: The subperiosteal erosions, which are more prominent along the radial border of the phalanges.
Primary hyperparathyroidism: brown tumors This posteroanterior film of the wrist shows the typical appearance of brown tumors. Osteolucent bony defects are present in the distal radius and ulna, the base of the third metacarpal, and the proximal phalanx of the little finger
Primary hyperparathyroidism: 'pepperpot' skull. This lateral film shows the classical changes in the skull of primary hyperparathyroidism. Generalized skeletal demineralization is reflected by diffuse porotic mottling of the calvarium, giving a granular or 'pepperpot' appearance. The vascular grooves are poorly defined and there is absence of the lamina dura of the teeth
Hiperkalsemi tedavisi Hidratasyon Furosemid Bifosfanatlar Kalsitonin Glukokortikoidler IV Fosfat Dializ
Hipokalsemiler Hipoparatiroidi Cerrahi İdiopatik Familyal DiGeorge sendromu Hipomagnezemi Amiloidoz, hemokromatozis, Wilson hastalığı Pseudohipoparatiroidi D vit. eksikliği veya etkisizliği KBY Akut hiperfosfatemi Akut pankreatit Sitratlı kan transfüzyonu Yüksek doz parenteral magnezyum verilmesi Aç kemik sendromu
Pseudohipoparatiroidi sınflandırılması Ca PTH ya uriner Serum Gα subunit AHO Multipl P camp yanıtı PTH eksikliği Hormon Rezistansı PHP-Ia + + + + PHP-Ib + - - - PHP-II + Normal - - - PPHP - Normal Normal + + +, -
PHH Tip 1 de hedef dokulardaki PTH reseptör düzeyinde bir defekt söz konusudur. Bu olgularda dışarıdan verilen PTH ya beklenen idrar camp artışı yanıtı olmamaktadır. PHH Tip 1a da G proteini subüniti Gsα yı kodyalan geni ihtiva eden fonksiyonel alelin kaybı neticesinde bu proteinin yetersizliği vardır. PHH Tip 1a nın tipik bir özelliği de bu hastalarda bulunan kısa boy, yuvarlak yüz, obezite, brakidaktili, heterotopik cilt kalsifikasyonları ile karekterize Albright herediter ostedistrofisi (AHO) dir. PHH Tip 1a olgularında özellikle TSH ve gonadotropinlere karşıda periferek bir rezistans ve buna bağlı gelişen hipotiroidi ve hipogonadizm de sıklıkla tabloya eşlik etmektedir. Tip 1b nin ise patogenezi aydınlatılamamıştır. Bunlarda G proteini subüniti Gsα da bir defekt yoktur ve AHO si bulunmamaktadır PHH Tip 2 de defekt, hedef dokulardaki PTH reseptör düzeyinin daha distalinde yer almaktadır. Çünkü bu olgularda dışarıdan verilen PTH ya idrar camp artışı yanıtı normaldir, ancak PTH nın beklenen fosfatürik yanıtı oluşmaz. PHH Tip 2 de AHO de görülmez.
Hipokalsemi semptom ve bulguları Nöromüsküler Parestezi Tetani (Chvostek ve Trousseau belirtileri, karpopedal spazm, larenks spazmı, Fokal veya generalize epileptik ataklar Pseudotumor cerebri Organik beyin sendromu Bazal ganglion kalsifikasyonuna bağlı ekstrapiramidal belirtiler Oftalmik Subkapsüler katarakt Dermatolojik Kuru cilt Kırılgan tırnaklar
Hipoparatiroidinin laboratuar bulguları Ca P PTH hipoparatiroidide pseudohipoparatiroidide N,
The clinical signs of hypocalcemia. Chvostek's sign is elicited by tapping over the facial nerve, producing a contraction of the upper lip muscles
Trousseau's sign is produced when a sphygmomanometer cuff is inflated to above systolic pressure for up to 3min. This patient had four-gland hyperplasia and developed transient postoperative hypocalcemia. All four glands were removed, and pieces from one were autotransplanted into the forearm.
A patient with pseudohypoparathyroidism. Albright s hereditary osteodystrophy. Typical round facies characteristic of pseudohypoparathyroidism
A patient with pseudohypoparathyroidism. A shortened second metacarpal.
Pseudohypoparathyroidism: short metacarpals. In this patient, all the metacarpals except the second are rather short, but the number involved may be variable.
The lateral skull films show characteristic symmetric punctate calcification in the basal ganglia
Hipoparatiroidide bilateral bazal ganglion kalsifikasyonu
Hipokalsemi tedavisi Akut Kalsiyum glikonat amp. (90 mg/10 ml) 400-1000 mg/gün parenteral Kronik D-vit Oral kalsiyum (1,5-3 g elemental kalsiyum/gün)