Hematoloji hastalarında antifungal tedavi ve profilaksi yaklaşımları Dr. Bilgin ARDA Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD
Tedavi Stratejileri Nötrofil Ateş Tedavi Profilaksi Ampirik Pre-emptif Etkene yönelik 4 40 1 39 38 37 36 10 İmmünsüp. 0 1 Hastalık yok Olası GM (+) Olası hst Kültür + Doku + Kanıtlı 0.1-14 -7 0 7 14 21 28 35 42 49 56 63
İFİ insidansı % 6 5 5 4 3 3 5-3:2 2 1 0 Plasebo Profilaksi Mutlak risk azalması: 2/100: % 2 Göreceli risk azalması: 2/5: % 40 Tedavi için gerekli sayı TGS: 1/0,02 : 50
12% 10% 8% 6% %5 4% 2% 0% Plasebo Profilaksi Mutlak risk azalması: 5/100: % 5 Göreceli risk azalması: 5/10: % 50 Tedavi için gerekli sayı TGS: 1/0,05 : 20
Antifungal pilaksi için önerilen TGS: 20
Riskli Hasta Grupları
Küf mantarlarının görülme zamanı
ECIL-5 2013 POSA VORİ İTRA sol FLU KASPO MİKA L-AmB İV Aero L-AmB AML indüksiyon kemoterapisi AI BII BI BI CII CII CII +FLU-BI AKHN BII BI BI Öneril Veri CI CII +FLU-BII yüksek riskli mez- yok AIII AKHN+GVHH AI BI BI Öneril mez-aii Veri yok CII CII +FLU-Veri yok
SUT Posakonazol; a) Aşağıda tanımlanan hastalardaki invazif mantar enfeksiyonlarının profilaksisinde kullanılır. (Yukarıda yer alan birinci ve ikinci fıkra hükümleri aranmaz.) 1) İnvazif mantar enfeksiyonu gelişme riski yüksek olan ve uzun süreli nötropeni oluşabileceği düşünülen akut miyeloid lösemi (AML) veya miyelodisplastik sendrom (MDS) nedeniyle remisyon-indüksiyon kemoterapisi alan hastalarda. 2) İnvazif mantar enfeksiyonu gelişme riski yüksek olan ve Graft versus host hastalığına yönelik olarak yüksek doz immünsupresif tedavi alan allojenik hematopoetik kök hücre transplantı (HSCT) alıcısı olan hastalarda.
SUT b) Tedavi amaçlı olarak aşağıda tanımlanan durumlarda kullanılır. 1) İmmun yetmezliği olan flukonazole dirençli orofarengeal kandiyazis tedavisinde. 2) Amfoterisin B, lipozomal amfoterisin B veya vorikonazol tedavilerine refrakter invazif aspergilozis tedavisinde. 3) Amfoterisin B ile tedaviye refrakter ya da amfoterisin B yi tolere edemeyen fusariozis hastalığı olan hastalarda.
Ampirik tedavi düşünmenin yerine geçer.
Ampirik ya da Pre-empitif Antifungal Tedavi Ampirik antifungal tedavi Dört-yedi gün antibiyotik uygulanmasına rağmen ateşi devam eden yüksek riskli hastalarda invazif mantar infeksiyonlarının araştırılması ve ampirik antifungal tedavi düşünülmelidir (AI) Amphoterisin B, Ekinokandin seçilebilir Öncesinde küflere karşı etkili bir profilaksi alanlar için intravenöz yolla verilen farklı bir antifungal sınıfına geçiş değerlendirilmelidir (BIII)
AMPHOTERISIN-B 4-7 gün Israr Eden Ateş Pizzo et al AJM 1982 16 vs 18 hasta EORTC AJM 1989 64 vs 68 hasta Sistemik Mantarların Oranı Plasebo AMPHO-B 31% 6% 9% 2%
Sayı Tasarım Tedavi Primer sonlanım Prentice, 1997 338 Açık Lipo AmB 1 or 3 vs AmB-d 1 White, 1998 196 Çift kör ABCD 4 vs AmB-d 0.8 Walsh, 1999 687 Çift kör Lipo AmB 0.6 vs AmB-d 0.6 Wingard, 2000 244 Çift kör Lipo AmB 3 or 5 vs ABLC 5 Winston, 2000 317 Açık Fluco 400 vs AmB-d 0.5 Boogaerts, 2001 360 Açık Itra 200, then 400 vs AmB-d 0.7-1 Ehninger, 2002 162 Açık Itra 200, then 400 vs AmB-d 0.7-1 Walsh, 2002 837 Açık Vori 6, then 400 vs Lipo AmB 3 Walsh, 2004 1095 Çift kör Caspo 50 vs Lipo AmB 3 Severe toxicity Nephrotoxicity Equivalent efficacy (± 10%) Infusion-related toxicity Equivalent efficacy (± 15%) Equivalent efficacy (± 15%) Severe toxicity Non-inferior efficacy (± 10%) Non-inferior efficacy (± 10%)
Test Prentice, 1997 Lipo AmB 1 Lipo AmB 3 58% 64% Kontrol AmB-d 1 49% P=0.09 White, 1998 ABCD 4 50% AmB-d 0.8 43% NS Walsh, 1999 Lipo AmB 3 50% AmB-d 0.6 49% NS Wingard, 2000 ABLC 5 33% Lipo AmB 3 Lipo AmB 5 40% 42% NS Boogaerts, 2001 Itra 200 47% AmB-d 0.7 38% D 9 (CI -1 to 13) Ehninger, 2002 Itra 200 63% AmB-d 0.7 43% P=0.0001 Walsh, 2002 Vori 6 26% Lipo AmB 3 31% D -4 (CI -11 to 2) Walsh, 2004 Caspo 50 34% Lipo AmB 3 34% D 0 (CI -6 to 6)
Ampirik Antifungal Tedavi Walsh et al., NEJM 1999 Walsh et al., NEJM 2002 Walsh et al., NEJM 2004 Karşılaştırılan tedaviler LipoAmB ConvAmB LipoAmB LipoAmB Voriconazole Caspofungin Sayı 344 343 415 422 556 539 Tasarım Çift kör Açık Çift kör Doz 3 mg/kg/d 0.6 mg/kg/d 3 mg/kg/d 6 3 mg/kg/d 3 mg/kg/d 70 50 mg/d Cortesy of Axel Glasmacher
UPDATE ECIL-3 2009 Febril nötropenik ateşi devam eden hastada ampirik antifungal tedavi endikasyonu B II «Genellikle önerilir. Orta düzey kanıt»
ECIL3 BCSH2008 Vorikonazol B1 - L-AMB A1 A1 ABLC B1 (Allo. KİT için değil) - D-AMB B1 (Nefrotoksisitede kullanılmaz) Önerimez Kaspofungin A1 A1 Mikafungin BII - Posokonazol - - İtrakonazol B1 C1 (intolerans) -
Preemtif tedavi Ampirik tedavi endikasyonu %40-50 Gerçek İFİ %10-15 Gereksiz tedavi Toksisite Maliyet
Mikoloji- Radyoloji + 100 l treatment solution (4% EDTA) Boiling 3 ELISA g 300 l 50 l X OLASI RADYOLOJİ: Dansite, Possible Düzgün sınırlı lezon ± halo presence of dense, well-circumscribed lesion with/without veya hava-hilal belirtisi halo, or an air-crescent sign, or a cavity veya kavite YÜKSEK OLASI Probable MİKOLOJİ + RADYOLOJİ: Dansite, Düzgün sınırlı lezon ± halo veya hava-hilal belirtisi veya kavite Mycology + presence of dense,
Galaktomannan Meta Analiz Proven / Probable IFI (Pfeiffer et al CID 2006) Duyarlılık % Özgüllük % PPV % NPV % Cutoff > 0.5 71 89 53 98 Antifungal profilaksi altında etkinliği azalıyor!!! Tedavi başarısı ile korelasyon gösteriyor!!!
Yüksek riskli hematoloji hastası Günlük GM ve klinik değerlendirme OD 2X >0,5 Ab yanıtsız 5 gün süren ateş Ac gr yeni infiltrat semptomlar Kültür (+) mikroskobi Toraks CT (sinüs CT) halo atipik normal BAL Antifungal + - izlem
117 febril nötropeni Antibiyotiklere yanıtsız %35 Preemtif yaklaşım %7.7 (%78) 10 olguda erken tedavi (%7.3) 12. hafta İFİ sağkalım %63.6 1 Zigomikoz olgusu ex
117 febril nötropeni Antibiyotiklere yanıtsız %35 Preemtif yaklaşım %7.7
GALAKTOMANNAN TESTİ AML, Yüksek olasılıklı pulmoner aspergilloz Antifungal başlanması Eksterne Verveij, Lancet ID, 2004
GALAKTOMANNAN TESTİ AML, kanıtlanmış pulmoner aspergilloz S er u m G M Antifungal başlanması Eksitus Verveij, Lancet ID, 2004
Radyoloji Dansite, nodül, halo belirtisi Hava-hilal belirtisi Kavite
Erken BT Seri BT BT de Bulguların Seyri Caillot et al. J Clin Oncol 2001,19:253. Gün 0 Halo Gün 4 İnfilt Halo Gün 10 Hava-hilal
80 70 60 50 40 52 71 53 62,30 41,5 40,90 Halo+ 30 29 Halo- 20 15,8 10 0 Toplam Sağkalım Vori AmfoB
Yüksek riskli hastalarda ampirik tedavinin alternatifi olarak kabul edilebilir. Geniş spektrumlu ab rağmen 4-7 gün süren Antifungal tedavi ateş başlanmamalı (BII) Klinik olarak stabil Sinüs ve akciğer BT normal Serolojik testler (-) Mantar mikrobiyolojik incelemeleri (-)
Ampirik ya da Preemptif Antifungal Tedavi Pre-emptif antifungal tedavi Dört-yedi gün geniş spektrumlu antibiyotik uygulamasından sonra ateşi olan ancak klinik açıdan stabil fungal infeksiyona dair hiçbir klinik bulgu toraks ve sinüs bilgisayarlı tomografi (BT) bulgusu göstermeyen serolojik incelemeleri negatif olan vücudun herhangi bir bölgesinde mantar üremesi olmayan hastalarda antifungal ajanlar kesilebilir (BII)
Ampirik ya da Pre-emptif Antifungal Tedavi Pre-emptif antifungal tedavi Eğer bu olası invaziv mantar infeksiyonu göstergelerinden herhangi biri pozitif saptanırsa, antifungal tedaviye başlanmalıdır Düşük riskli hastalarda, invazif mantar infeksiyonu riski düşüktür, ampirik antifungal tedavi önerilmemektedir (A-III)
Ampirik Preemtif
AMPİRİK ANTİFUNGAL TEDAVİ VORİ
PRE-EMPTİF ANTİFUNGAL TEDAVİ
TÜRKİYE-UZMAN GÖRÜŞÜ Türkiye (UZMAN GÖRÜŞLERİ): Tanı güdümlü (preemptif) yaklaşım için farklı ünitelerde tanı araçlarına ulaşmada zorluklar söz konusu olduğundan, yüksek riskli hastalarda ampirik tedavi başlanıp, tanı testlerinden elde edilecek sonuçlara göre gerekli uyarlamaların yapılması daha doğru olur Turk J Hematol 2014;31:111-120
Olgu 1 48 yaşında erkek hasta Şikayet: halsizlik, kilo kaybı Öz geçmiş: özellik yok FM: sklera solukluğu dışında patoloji yok
Laboratuar Lökosit:1400 PNL: 200 Hb:8 Trombosit:54000 Periferik yayma: eritrositlerde anizopoikilositoz, makrositoz, polikromazi, trombosit azalmış KCFT; BFT: Normal LDH:123 KİAB: interstisyel blastik hücre infiltrasyonu, %19 dolayında blastik hücre
Kİ: AML-M3 Remisyon indüksiyon kemoterapisi KT 1. haftasında Febril nötropeni Piperasilin tazobaktam 4X4,5 gr Tedavinin dördüncü günü ateşleri devam eden hastada meropenem 3X1 gr
Fizik bakı/labaratuvar FM de patoloji saptanmadı. Lökosit:908 nötrofil: 130 Hb: 7 Htc:20,7 Trombosit:6.000 KCFT, BFT: Normal
HRCT Her iki akciğerde yaygın amfizem, Sağ üst lob apikal, alt lob süperior ve sol alt lob posterior bazal segmentte asiner infiltrasyon alanları Mediastinal LAP, bilateral minimal plevral effüzyon. Pnömoni lehine değerlendirilmiştir.
Ateşi devam eden hastanın GM değeri pozitif olarak sonuçlandı
Tedavi Vorikonazol yükleme dozu 2X360 mg iv idame dozu 2X240 mg iv
AF Tedavi
GM değeri takipte progrese (6,5) oldu ve ateş kontrolü sağlanamadı Liposomal Amfoterisin B 200 mg 1X1 Vorikanozol tb 200 mg 2X1 e geçilerek 2 li antifungal olarak devam edildi.
İzlem Antifungal tedavi değişiminin 2. gününde ateş yanıtı oldu. Kemoterapinin 21. gününde hasta nötropeniden çıktı. GM değerleri düştü. Pnömoni kliniği geriledi Hasta vorikonazol 2X200 mg tb tedavisi ile taburcu edildi.
Olgu 2 57 yaşında, kadın Akut Myeloid Lösemi (AML M5) 7+3 remisyonindüksiyon 4 kür HiDAC ile konsolidasyon 7 ay sonra relaps FLAG-IDA kontrol KİAB de blast <%1 Tam HLA-uyumlu kız kardeşinden Allojeneik Kök Hücre Nakli yapılması planlanarak yatırıldı
Myelo-ablatif hazırlama rejimi (Bu-Cy) ardından kök hücre infüzyonu +3. günde WBC: 334 Neu: 227, ateş yok +4. günde WBC: 187 Neu: 56, ateş yüksekliği (+) Meropenem başlandı +5. günde sol maksiller bölgede ağrı, kızarıklık ve ısı artışı (+) maksillofasial ve paranazal sinüs BT
Sinüs BT
Sinüs BT
HRCT
HRCT
Klinik Seyir fungal sinüzit tedaviye Liposomal Amfoterisin B
Klinik Seyir +6. günde ateş yüksekliği devam ediyor, GM (+)
Klinik Seyir +8. günde ateş yanıtı + klinik bulgularda gerileme Kontrol KGA (-), kültürlerde üreme yok +10. günde nötrofil engrafmanı (WBC: 2090, Neu: 1230) +11. günde trombosit engrafmanı +12. günde GD iyi, takipte ateş yüksekliği gelişmedi maksillo-fasial MRG planlandı
Maksillofasial MRG
Maksillofasial MRG
Patolojik Tanı KBB konsültasyonu Debritman, sinüs örnekleme/biopsisi
Tedavi Ve Takip Klinik yanıt alınmış olduğundan tedaviye L-AmpB ile devam edildi L-AmpB tedavisi 30 güne tamamlandı Bu süreçte ateş yüksekliği tekrarlamadı ve klinik bulgular tümüyle geriledi, KGA (-) Kontrol sinüs MRG çekilerek ve oral Vorikonazol tedavisine geçilerek hasta taburcu edildi
Olgu 3 32 yaş erkek 2004 DBBHL tanısı KT ile remisyon Ağustos 2014 WBC: 68.000, Hb:4 gr/dl, PLT:16.000, PY da blast(+) KİAB: %35 blast sekonder AML tanısı konuldu Yatışında ateş yüksekliği olduğundan, KT öncesi Piperasilin+Tazobaktam başlandı 21.08.2014 7+3 remisyon indüksiyon KT si başlatıldı Profilaktik olarak Posakonazol tedaviye eklendi
KT sırasında ateş yüksekliği olmadı KT nin 8. gününde hasta nötropeniye girdi (Neu:433) Ateş: 38,3 C FM de belirgin infeksiyon odağı yok PipTaz Meropenem e değiştirildi 9. günde (nötropenik ateşin 2. gününde) HRCT çekildi Sol hemotoraksta 1,5 cm kalınlığa ulaşan plevral efüzyon ile uyumlu görünüm, komşuluğunda kompresif tarzda atelektatik değişikliklerin varlığı izlendi, pnömoni ile uyumlu görünüm Ø
Ateş yanıtı sağlandı 21. günde ateş: 38,6 C Neu: 23 Kontrol HRCT çekildi sağ akciğer üst lob posterior segmentte asiner nodüller ve çevresinde buzlu cam dansiteleri bulunan büyük nodüler konsolidasyon alanları, sol akciğer alt lob posterior bazal segmentte periferal çevresinde buzlu cam dansiteleri bulunan nodüler konsolidasyon (+); tanımlanan bulgular fungal pnömoni ile uyumlu olarak değerlendirildi
11.09.2014 HRCT
Posakonazol kesilerek Amfoterisin B başlandı alerjik reaksiyon Lipozomal Amfoterisin B (L- AmpB) ye geçildi
KGA (-) saptandı, kültürlerde üreme Ø Ateş yanıtı alınan hasta 27. günde nötropeniden çıktı, takipte Meropenem kesildi, L-AmpB devam edildi Kontrol KİAB remisyonda (<%5 blast) 5+2 konsolidasyon KT si planlandı KT öncesi kontrol HRCT: Önceki tetkikte sol akciğer alt lob posterior bazal segmentte ve sağ akciğer üst lob posterior segmentte tarif edilen odaklarda büyük oranda regresyon ile sol akciğer alt lob posterior bazal segmentte minimal bir buzlu cam alanının eşlik ettiği konsolidasyon sahası izlendi regrese fungal pnömoni olarak yorumlandı
Remisyon indüksiyon tedavisnden 1 ay sonra (24.09.2015) 1. kür konsolidasyon KT si, Regrese fungal pnömoni tanısıyla L-AmpB tedavisi devam ediyor KT nin 12. gününde hasta nötropeniye girdi (Neu: 280) 16. günde ateş yüksekliği gelişti (38,2 C ) FM de belirgin infeksiyon odağı yok, solunum sesleri olağan Kültürlerde üreme Ø KGA takibi (-) Tedaviye Meropenem eklendi Ateş yanıtı alındı
20. günde nötropeniden çıktı; takipte önce Meropenem, sonrasında L-AmpB kesildi Vifend tb 2X200mg ile süpresif tedavi
27.10.2014 2. kür konsolidasyon KT si başlandı KT nin 8. gününde nötropeni, 13. gününde nötropenik ateş gelişti PipTaz başlandı HRCT çekildi bir önceki tetkikte var olan sağ akciğer alt lob süperior segmentte ve posterobazal segmentte izlenen asiner buzlu cam opasitelerinde güncel tetkikte regresyon izlendi
Ateş yanıtı alındı, kültürlerde üreme Ø, KGA (-) 19. günde nötropeniden çıktı PipTaz 7. gününde, Vfend tb 2x1 ile hasta taburcu edildi Oral Vorikonazol tedavisi 3 aya tamamlandı
HLA uyumlu Kİ donörü mevcut olmayan hastaya akraba dışı nakil planlanmakta olup tedavisi devam etmektedir
2013
Relaps AML, invaziv aspergilloz öyküsü, Re-indüksiyon KT, Nötropeni <100 Profilaksi: levofloksasin + Caspofungin BT: Yeni pulmoner nodül ATEŞİ YOK Vorikonazole geçilmiş BAL Mukormikoz Cerrahi +AF 18 y erkek, refrakter ALL, Tiflit tanısıyla başka hastaneden transfer Sefepim + metronidazol 2. gün ateş, abdominal ağrı Enterokok bakteremi Tanısal yaklaşım + tedavi 28 yaşında kadın AML, miyoloablatif KİT VRE bakteremi,iye ESBL(+) Klebsiella Meropenem, daptomisin, caspofungin Engrafman Ateş ve BT de yeni yaygın infiltratlar CMV pnömonisi ateşi yok
IFI Tedavi Stratejileri Yüksek riskli Hasta Yüksek riskli dönem ATEŞ; yüksek riskli- 3-5.gün Orta riskli::5-7 gün Kaba mortalite 60% to 90% Hastalık yok Sinus/Ac.BT /GM Belirti ve bulgular Profilaksi Pre-emptif Ampirik İNFEKSİYON ODAĞI/YÜKSEK OLASI Kültür/ Histopatoloji TANISAL TETİKLENMİŞ AmpirikA +CT/ FT Tedavi GM POZİTİF KÜLTÜR Sekel Morbidite/ Mortalite Perfect et al. Oncology 2004;18:5-14.
TEŞEKKÜR EDERİM