Erken Evre Meme Kanserinde Adjuvan Kemoterapi ve Hedefe Yönelik Tedaviler Dr. Kadri Altundağ Hacettepe Üniversitesi Kanser Enstitüsü 20. Ulusal Kanser Kongresi 20 Nisan 2013, Antalya
Meme Kanserine Bağlı Mortalite Azalıyor EBCTCG, Lancet 2011
Meme Kanserinde Mortalite Niçin Azalıyor? Erken tanı-mamografinin sık kullanılması Cerrahideki gelişmeler Radyoterapideki gelişmeler Sistemik tedavideki gelişmeler Kemoterapi (taksanlar), trastuzumab Aromataz inhibitörleri
Adjuvan Meme Kanseri Tedavisinde Kılavuzlar Guidelines St. Gallen NIH NCCN
Optimal Standard Sistemik Tedavi Yaklaşımı ER veya PR (+) hastalarda hormon tedavisi Tümör çapı 1cm ve üzeri veya lenf nodu pozitif hastalarda kemoterapi - Yüksek riskte antrasiklin - Yüksek riskte taksanlar DFS ve OS pre ve postoperatif sistemik tedavide eşittir
Erken Evre Meme Kanserinin Tedavisi St. Gallen Konsensus Toplantısı-2005 Tedavi seçimi endokrin cevaba göre - ER, PR Düşük, orta ve yüksek risk kategorileri Menopoz durumu Aromataz inhibitörleri postmenopozal hastalarda tamoksifenin yerini alıyor Goldhirsch et al. Ann Oncol 2005
Yaşlı Meme Kanserli Hastalarda Tedavi Optimizasyonu
Overall Survival for All Patients by Chemotherapy Intensity and Age Group Muss, H. B. et al. JAMA 2005;293:1073-1081. 6000 den fazla lenf nod pozitif meme kanserli hasta
Yaşlı Meme Kanserli Hastalarda Adjuvan Kemoterapi CMF veya AC vs. Kapesitabin Muss HB et al and Dizdar et al. N. Engl J Med 2009
Kanser hastanın major hastalığı mı?
İlkönce değerlendir, Sonra tedavi et Sağlıklı hasta Genç hastalar gibi tedavi Kırılgan: İntervensiyon > standard tedavi Düşkün: İntervensiyon > adaptif tedavi veya palyasyon Standard tedavi Geriatrik intervensiyon Çok hasta
Kemoterapi Rejimleri CMF=AC DC (TC) CAF/FAC CEF/FEC AC P/D DAC (TAC) FEC D/P AC hftlık P ddac ddp
EBCTCG Meta-analizi 2005-2006 Meme Kanserinde Mortalite Taksanlar > Antrasiklinler > CMF > KT yok 50 10-y kazanç 4.3% (SE 1.0) Logrank 2p < 0.00001 10-y kazanç 4.3% (SE 1.0) Logrank 2p < 0.00003 10-y kazanç 5.1% (SE 1.6) Lorank g2p < 0.00001 40 Kontrol 36.4% CMF 31.3% Antr. 31.0% 30 20 % + SE 10 20.5 17.8 CMF 32.2% 19.9 16.5 Antr. 27.0% 15.3 12.8 Taksan 25.9% 0 Yıllar Yıllar Yıllar 0 5 10 0 5 10 0 5 10 Ölüm oranları (% / yıl: total nüks etmeyen kadınlar içindeki oran) & log rank analizi Peto R on behalf of the Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG). Presented at SABCS 2007, December 13, 2007. San Antonio, TX.
Son 40 Yılda Adjuvan Tedavi ve Sağkalımda İyileşme CT + TT (trastuzumab) CT YOK TAKSANLAR 2000 2006 ANTRASİKLİNLER %5.1 iyileşme 1980 CMF %4.3 iyileşme 1970 % 4.2 iyileşme %6 iyileşme Kemoterapi Erken Evre Meme Kanserinde Etkin bir tedavidir
TAKSANLAR
1. Henderson et al. J Clin Oncol. 2003;21:976 83; 2. Mamounas et al. ASCO 2003. Abstract 12; 3. Martin et al. SABCS 2005. Abstract 39. 4. Martin et al. N Engl J Med. 2005;352:2302 13; 5.Roché et. al. SABCS 2004; Abstract 27; 6. Jones et al. J Clin Oncol. 2006;24:5381-7. Adjuvan Taksan ve Antrasikline Dayalı Çalışmalar: Genel ve Hastalıksız Sağkalım Mutlak Farklar (Uzun Dönem ) 8 HSK 6 GSK 4 2 0 5% 3% CALGB 9344 1 4% 6% (4-y) 2% (4-y) 7% 7% NSABP B28 2 GEICAM 9906 3 BCIRG 001 4 5% 4% PACS 01 5 6% 5% US ONC 6 Paklitaksel Docetaksel
TAKSANLAR DOZ YOĞUNLUKLU ÇALIŞMALAR
Doz Yoğunluklu tedavi: CALGB 9741 N=2,005 T0-3, N1-2, M0 A= doxorubicin 60 mg/m 2 P= paclitaxel 175 mg/m 2 R A N D O M I Z E C= cyclophosphamide 600 mg/m 2 * HR + ise tamoxifen Ardışık (36 hfta) A x 4 q 3 hfta P x 4 q 3 hfta C x 4 q 3 hfta Dose-dens Ardışık (24 hfta) A x 4 q 2 hfta P x 4 q 2 hfta C x 4 q 2 hfta + G-CSF Konkürren (24 hfta) AC x 4 q 3 wk P x 4 q 3 wk Dose-dens Konkürren (16 hafta) AC x 4 q 2 hfta P x 4 q 2 hfta + G-CSF Citron M, et al. JCO 2003; 21(8): 1431-1439
Proportion Surviving CALGB 9741- Genel sağkalım 1.0 q 2 hafta 0.8 0.6 q 3 hafta 0.4 0.2 HR = 0.69 (0.92-0.50) p=0.013 0.0 0 1 2 3 4 Yıllar q 2 hfta N=988 Olaylar=75 q 3 hfta N=985 Olaylar=107 Citron M, et al. JCO 2003; 21: 1431-1439
TAKSANLAR ARDIŞIK vs KOMBİNE Taksan Kullanımı
Eiermann et al. JCO 2010.
BCIRG 005 BCIRG 005 Eiermann et al. JCO 2010.
NSABP B-38 Phase III Study: DD AC P vs DD AC PG vs TAC in N+ Breast Cancer Stratified by number of positive nodes, HR status, type of surgery, receipt of RT Patients with operable, nodepositive, HER2- negative breast cancer with known ER/PgR status and no prior breast cancer treatment (N = 4894) Median follow-up: 5.3 yrs Dose Dense AC P (n = 1634) Dose Dense AC PG (n = 1630) TAC (n = 1630) Swain SM, et al. ASCO 2012. Abstract LBA1000.
DD AC P vs DD AC PG vs TAC in N+ Breast Cancer (NSABP B-38): Survival Survival Rate, % (95% CI) TAC DD AC P DD AC PG P Value vs AC PG 5-yr DFS 80.1 (78.0-82.0) 82.2 (80.2-84.0) 80.6 (78.5-82.5).410 TAC.388 AC P 5-yr OS 89.6 (88.0-91.0) 89.1 (87.4-90.5) 90.8 (89.3-92.1).167 TAC.133 AC P DFS results consistent across all patient subgroups, with no significant differences between arms No survival difference with vs without erythropoietin use DFS HR: 1.02 (95% CI: 0.90-1.17; P =.953) OS HR: 1.04 (95% CI: 0.88-1.24; P =.82) Swain SM, et al. ASCO 2012. Abstract LBA1000.
DD AC P vs DD AC PG vs TAC in N+ Breast Cancer (B-38): Expert Perspectives Addition of gemcitabine to dose-dense AC P did not improve outcomes Similar efficacy between AC P and TAC More neuropathy and anemia seen on dose-dense arms, while more diarrhea and febrile neutropenia seen with TAC Exploratory analyses showed no difference in DFS or OS whether patients received erythropoietin or not There were numerically more treatment-related deaths with TAC treatment Swain SM, et al. ASCO 2012. Abstract LBA1000.
TAKSANLAR LENF NODU NEGATİF Docetaxel vs Adriamisin
USON 9735: TC vs. AC - Çalışma Şeması Lenf Nod Negatif Ve Pozitif Hastalarda Taksan Kullanımı AC (60/600) X 4 n=510 R n=1,016 Alınma kriterleri: TC (75/600) X 4 -Evre I, II veya opere edilebilir evre III meme kanseri -Primer tm tam cerrahi ->18 yaş - Uygun renal, hepatik ve hematolojik fonksiyon - KPS >80 n=506 % 71hasta ER+ % 48 LN negatif Jones SE, et al. J Clin Oncol. 2006;24:5381-7.
USON 9735: TC vs. AC (nod + & yüksek riskli nod ) Hastalıksız Sağkalım Genel Sağkalım 1.00 1.00 Disease-Free Survival 0.95 0.90 0.85 0.80 0.75 P= 0.033 HR = 0.74 P = 0.015 HR = 0.67 0.70 0 12 24 36 48 60 72 89 % 86 % Months TC AC 86 % 80 % % 81 % 75 HSK : % 6 net kazanım (TC vs AC) GSK : % 5 net kazanım Proportion Surviving 0.95 0.90 0.85 0.80 0.75 P= 0.032 HR = 0.69 P = 0.131 HR = 0.76 94 % 93 % 0.70 0 12 24 36 48 60 72 Months HSK yararı < 65 yaş hastalarda da sürdürülmektedir. TC AC 90 % 87 % % 87 % 82 Jones SE, et al. J Clin Oncol. 2006 1;24(34):5381-7. Jones SE, et al. SABCS 2007
Adjuvan Nod-Negatif Çalışması: GEICAM 9805 6 x TAC N=1059 Docetaxel 75 mg/m 2 Doxorubicin 50 mg/m 2 N0 high risk With at least one: Grade 2 to 3 Tumors >2 cm Age <35 y HR-negative R 6 x FAC Cyclophosphamide 500 mg/m 2 Day 1, every 3 weeks Fluorouracil 500 mg/m 2 Doxorubicin 50 mg/m 2 Stratification Menopausal status Center Cyclophosphamide 500 mg/m 2 GEICAM 9805, M Martin
Survival distribution function Median takip: 67 months GEICAM 9805: DFS 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 Number of patients Events HR=0.67 [95% CI, 0.48 0.94] Stratified log-rank p=0.0181 91% 86% TAC FAC 539 520 58 (11%) 84 (16%) 0.0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 Disease-free survival (months) Martin et al. Ann Oncol. 2008;19(suppl 8):viii77. Abstract 183O.
TAKSANLAR DOCETAXEL vs PACLİTAXEL
Adjuvan Tedavide Paclitaxel Hftlık Vs 3 Hftlık Vs Docetaxel Hftlık Vs 3 Hftlık North American Cancer Intergroup Çalışması- E1199 Aksiler lenf nod pozitf hastalar- veya negatif/ tümor 2 cm (N = 4988) Doxorubicin 60 mg/m 2 + Cyclophosphamide 600 mg/m 2 3 haftada bir x 4 kür P3: Paclitaxel 175 mg/m 2 3 haftda bir x 4 P1: Paclitaxel 80 mg/m 2 haftalık x 12 D3: Docetaxel 100 mg/m 2 3 haftada bir x 4 Hormon reseptor pozitif Tamoxifen 20 mg günlük VEYA AromataZ inhibitorü VEYA Tamoxifeni takiben Aromataz inhibitorü x 5 yıl D1: Docetaxel 35 mg/m 2 haftalık x 12 Sparano JA, et al. SABCS 2005. Abstract 48.
E1199-Genel Sağkalım Sparano et al. N Engl J Med 2008
Adjuvan Kemoterapi Platoya ulaşıldı: TAC = ddac-p Adjuvan Yeni sitotoksik ajanların ek yararı gösterilemdi Kapesitabin, vinorelbin, gemsitabin
ADJUVAN TAKSAN METAANALiZ
Taksanların Adjuvan Kullanımını Destekleyen Metaanalizler 4 meta-analiz Cochrane 2009 11 çalışma, 21.191 hasta De Laurentiis 2008 13 çalışma, 22.903 hasta Bria 2006 9 çalışma,15.598 hasta Laporte 2009 12 çalışma, 20.968 hasta Ferguson et al wwwcochrane Library.com ; De Laurentiis et al, J Clin Oncol 2008; 26:44 53; Bria et al, Cancer 2006; 106: 2337 44, Laporte et al, SABCS 2009
Adjuvant Taksan Metaanaliz Sonuçları Araştırmacı Hasta No. Kıyaslama DFS OS Ferguson 21,191 Taksan vs non-taksan rejimleri 0.81 P<0.00001 0.81 P<0.00001 De Laurentiis 22,903 Taksan vs non-taksan rejimleri Bria 15,598 Taksan vs non-taksan rejimleri 0.83 P<0.00001 0.86 P<0.00001 0.85 P<0.00001 0.87 P<0.0001 Adjuvan tedaviye taksan eklenmesi DFS ve OS de iyileşme sağlıyor
Erken Evre Meme Kanserinde HER2 + Hastalarda Tedavi protokolleri
% Event-Free N9831/B-31 Disease-Free Survival AC P 81.4% 69.5% AC P+H 76.8% 64.9% 73.7% 62.2% 11.5% N Events AC P 2018 680 AC P+H 2028 473 HRadj=0.60 (95% CI: 0.53-0.68) P<0.0001 No. at risk Years from Randomization 2028 1959 1848 1747 1675 1611 1514 1293 910 619 350 2018 1887 1689 1529 1423 1329 1232 1027 705 449 255 San Antonio Breast Cancer Symposium, December 4-8, 2012
% Survival B-31/N9831 Overall Survival AC P 93.2% 90.3% 89.8% 84.3% 87.0% 79.4% AC P+H 84.0% 75.2% 8.8% =2.9% =5.5% =7.6% =8.8% N Events AC P 2018 418 AC P+H 2028 286 HRadj=0.63 (95% CI 0.54-0.73) P<0.0001 No. at risk Years from Randomization 2028 1995 1959 1897 1843 1785 1709 1506 1085 735 439 2018 1962 1883 1806 1730 1640 1534 1336 944 604 353 San Antonio Breast Cancer Symposium, December 4-8, 2012
Ongoing Trials Assessing Adjuvant Trastuzumab Duration Short-HER (ITALY) SOLD (FINLAND) Hellenic Group (GREECE) PHARE (FRANCE) PERSEPHONE (UK) AC or EC x4 taxane x 4 + trastuzumab x 1 year Versus Docetaxel x 3 + trastuzumab x 9 weeks FEC x 3 Docetaxel FE 75 C with + trastuzumab x 1 year Versus Docetaxel FE 75 C with + trastuzumab x 9 weeks FEC 4 docetaxel 4 + trastuzumab x 1 year Versus FEC 4 docetaxel4 + trastuzumab x 6 months Chemotherapy 4 cycles + trastuzumab x 1 year Versus Chemotherapy 4 cycles + trastuzumab x 6 months Chemotherapy + trastuzumab x 1 year Versus Chemo therapy+ trastuzumab x 6 months www.clinicaltrials.gov, Guarneri et al. Clin Breast Ca 2008;8:453-6.
HERA (DFS) - 1 yıl vs. 2 yıl Trastuzumab
PHARE (DFS) - 1 yıl vs 6 ay trastuzumab
2012 deki Cevaplar 1- yıl adjuvan trastuzumab hala standard 1 yıldan daha az trastuzumab kullanımı çalışmaları devam ediyor Hala cevap bekleyen sorular ALLTO BETH LN negatif ve küçük tümörlerde tedavi Yeni ajanların kullanılması HER-2 pozitif her hastaya kemoterapi verilmeli mi? Trastuzumab tedavisinden hangi hastalar fayda görüyor?
APHINITY- Adjuvan HER-2 + çalışması
Triple-Negative Meme Kanserinde Tedavi
Published Guidelines for the Management of TNBC NCCN: No specific algorithm NCCN Guidelines 2010, v.2 ESMO: No specific algorithm Cardoso F et al. Ann Oncol 2010;21(Suppl):v15- v19; Aebi S et al. Ann Oncol 2010;21(Suppl):v9-v14; Balmana J et al. Ann Oncol 2010;21(Suppl):v20- v22. St Gallen: No specific algorithm Goldhirsch A et al. Ann Oncol 2009;20:1319-29.
Triple-Negative Meme Kanserinde Tedavi Prezentasyon ve seyir Daha genç populasyonda, büyük tümör ve fakat lenf nod negatif Viseral metastaz ve erken relaps riski fazla Biyoloji Sıklıkla BRCA mutasyonuyla ilişkili, defektif DNA onarımı %80 i basal subtip, diğer alt tipler tanımlanıyor Tedavi Antrasiklinler, alkilatörler, taksanlar etkili ajanlar Gemcitabinin adjuvan tedavide paklitaxel ile etkinliği yok Capecitabine adjuvan monoterapide etkisi yok Platinums neo adjuvan ve adjuvan tedavideki rolü araştırılıyor Biyolojikler bevacizumab kemoterapi etkinliğini artırabilir Çok sayıda ümit verici ajan araştırılıyor
Disease-free survival Disease-free survival 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 Disease-free survival SWOG8814: Rekürrens Skora Göre DFS- CAF Kemoterapisinden Elde Edilen Fayda Düşük (RS <18) Orta (RS 18-30) Yüksek (RS 31) 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 Tam CAF-Tam CAF-Tam CAF-Tam Tam Tam Stratified log-rank p = 0.97 at 10 years Stratified log-rank p = 0.48 at 10 years Stratified log-rank p = 0.033 at 10 years Tamoxifen (n=55, 15 events) Tamoxifen (n=46, 22 events) Tamoxifen (n=47, 26 events) CAF-T (n=91, 26 events) CAF-T (n=57, 20 events) CAF-T (n=71, 28 events) 8 10 0 8 10 0 2 Years 4 since 6 registration 8 10 0 2 4 6 8 10 0 2 4 6 8 10 Years since registration Years since registration Yıllar
Teşekkürler