BÖBREK TÜMÖRLERİNDE MULTİSENTRİSİTENİN KLİNİK, PATOLOJİK VE HİSTOLOJİK BULGULARLA İLİŞKİSİ

T.C. Sağlık Bakanlığı Şişli Etfal Eğitim Ve Araştırma Hastanesi 1.Üroloji Kliniği Klinik Şefi:Prof. Dr. Erbil ERGENEKON BÖBREK TÜMÖRLERİNDE MULTİSENTRİSİTENİN KLİNİK, PATOLOJİK VE HİSTOLOJİK BULGULARLA İLİŞKİSİ Uzmanlık Tezi Dr. Bahadır ERMEÇ İstanbul-2006 1

Uzmanlık eğitimim süresince, sonsuz bir emek ve hoşgörüyle, ürolojinin temel prensiplerini ve cerrahi disiplini bana öğreten değerli hocam, klinik şefi sayın Prof. Dr. Erbil ERGENEKON a, temel eğitimimde büyük emekleri geçen, bilgi ve deneyimlerini bizimle paylaşan, gerek bilimsel gerekte sosyal açıdan katkılarını ve desteklerini her zaman hissettiğim şef yardımcım Op. Dr. Ayhan DALKILIÇ ve şu anda Göztepe 2. Üroloji Klinik Şefi olan Doç. Dr. Turhan ÇAŞKURLU ya, yine asistanlığım süresince bilgi, beceri ve eğitimimin gelişmesinde büyük katkıları olan, herşeye itiraz etmemi çoğu kez hoşgörüyle karşılayan başasistanlarım Op. Dr. Soner GÜNEY, Op. Dr. N. Cem SÖNMEZ ve Op. Dr. Serdar ARISAN a, ihtisas süresince birlikte iyi ve kötü çok şeyler yaşadığım, bana katlanma sabrını gösteren tüm asistan abilerim ve arkadaşlarıma, işlerimizi her zaman kolaylaştıran kliniğimizin ve ameliyathanemizin değerli hemşireleri ve personellerine, klinik sekreterimize, istatistik çalışmalarımda büyük emeği geçen Damla ARISAN a, bugünlere gelmemi sağlayan, her şeyi borçlu olduğum aileme ve dedeme, hayatımı anlamlaştıran ve bana her zaman destek olan biricik eşime; Teşekkür ederim. Dr. Bahadır ERMEÇ 2

İÇİNDEKİLER Sayfa 1. GİRİŞ VE AMAÇ...4-5 2. GENEL BİLGİLER...6-20 3. YÖNTEM VE GEREÇ...21-23 4. BULGULAR...24-27 5. TARTIŞMA...28-30 6. SONUÇ...31 7. ÖZET...32-33 8. KAYNAKLAR...34-51 3

GİRİŞ VE AMAÇ Böbrek tümörlerinin ilk doğru değerlendirilmesi 1826 da Konig in gözlemlerine dayanmaktadır. 1 1855 te Robin solid böbrek tümörlerini incelemiş ve renal tümörlerin böbreğin tübüler epitelinden kaynaklandığı kararına varmıştır. 2 İlk planlı nefrektomi ise 1869 yılında Simon tarafından gerçekleştirilmiştir. 3 Robson tarafından 1963 yılında tanımlanan radikal nefrektomi ile elde edilen yüksek yaşam süreleri bu yöntemi düşük evreli böbrek tümörü tedavisinde altın standart haline getirmiştir. 4 Ancak soliter böbreği, kronik renal yetmezliği veya karşı taraf renal fonksiyonu etkileyecek sistemik hastalığı bulunan ya da bilateral tümör saptanan olgularda uygulanacak cerrahi girişimde varolan sağlam böbrek dokusunu korumak gerekmektedir. Mümkün olan en fazla fonksiyone parankimin bırakılarak tümörün çıkarılması anlamına gelen Nefron Koruyucu Cerrahi de (NKC) radikal nefrektomi ile kıyaslanabilecek uzun yaşam süreleri elde edilmesi ve cerrahi teknikteki gelişmeler (iskemik renal hasardan korunma yöntemlerinin geliştirilmesi, renal vasküler cerrahi deneyimlerinin artması) bu yönteme ilgiyi arttırmıştır. Bunlarla birlikte günümüzde küçük, düşük evreli, periferal yerleşimli, insidental saptanmış böbrek tümörü olgularına da parsiyel nefrektominin uygulanmaya başlaması ile NKC nin endikasyonları genişlemiştir. 5 Parsiyel nefrektomi, benign tümörler için tüm böbreğin çıkarılmasını önlemek hem de uzun dönem böbrek yetmezliği riskini azaltmak gibi avantajları yanında multisentrik olgularda satellite tümörün çıkarılamaması ile lokal rekürrense yol açabilmesi gibi dezavantaja da sahiptir. 6-7-8 Renal kortikal tümörlerde multisentrisite oranı çeşitli çalışmalarda %5,3 - %25 gibi geniş bir aralıkta bulunmuştur. 9-17 Bu multifokal 4

mikroskopik rezidü tümörlerin biyolojik potansiyelleri konusunda henüz kesin bilgiler de yoktur. 18 Biz prospektif, multisentrik 162 vakalık bu çalışmamızda böbrek tümörlerinde multisentrisite oranını ve multisentrisiteyi etkileyebilecek histolojik, patolojik ve klinik özellikleri araştırdık. 5

GENEL BİLGİLER Böbrek tümörlerinin en geniş kapsamlı sınıflaması Deming ve Harvard tarafından 1970 yılında yapılmıştır. 19 Glenn 1980 yılında daha basitleştirilmiş bir sınıflamayı sunmuştur. 20 (Tablo-1) Barbaric tarafından da 1994 yılında, böbrek kitleleri, patolojilerine ya da radyolojik görüntüsüne göre sınıflandırılmıştır. 21 Benign Tümörler Tablo-1: Böbrek tümörlerinin basitleştirilmiş sınıflaması Renal kapsül Renal parankim Vasküler tümörler Kistik lezyonlar, displazi, hidronefroz Heteroplastik mezenkimal tümörler Gerçek onkositom Renal Tümörleri Pelvis Benign papillom Değişici ve yassı hücre karsinomlar, adenokarsinom Pararenal Tümörler Embiryonik Tümörler Nefrokarsinom Diğer Maligniteler Benign Malign Nefroblastom (Wilm s tümörü) Embiryonik, mezotelyomatöz tümörler Sarkomlar Renal hücreli karsinom, adenokarsinom, hipernefroma Papiller kist adenokarsinom Primer:Mezenkimal, hemanjioperisitom, myelom Sekonder:Metastatik lezyonlar 6

RENAL HÜCRELİ KARSİNOM: İnsidans: Yetişkin tümörlerin % 3 ünü oluşturan Renal Hücreli Karsinom (RHK), ürolojik kanserlerin en ölümcül olanıdır. 22 Primer malign renal tümörlerin %85 i adenokarsinomdur. Bir fikir vermek gerekirse RHK lu hastaların yaklaşık %40 ı bu hastalıktan ölürler. Bu rakam prostat ve mesane için % 20 dir. ABD de her yıl 30.000 yeni vaka rapor edilir ve bunların 12.000 i bu hastalıktan ölür. 22 Yani her yıl 100.000 nüfusta 8.7 yeni vaka tespit edilmektedir. RHK insidansı 1970 lerden beri, beyazlarda % 3, zencilerde % 4 artmaktadır. 23 Bunun sebebi muhtemelen son yıllarda kullanıma giren görüntüleme yöntemleri (US, BT) ile yapılan rutin incelemelerdir. 24,25 Erkek/kadın oranı 3/2 dir. 22 Genellikle yaşlı hastalığı olup en çok 6. ve 7. dekatta görülür. İnsidansı zencilerde % 10-20 daha fazla olup bunun tam sebebi bilinmemektedir. 8 RHK lu hastaların çoğu sporadiktir. Ulusal kanser enstitüsü % 4 ailesel hastalık belirlemiştir. RHK çocuklukta ender görülür. Çocukluk yaşındaki tüm böbrek tümörlerinin ancak %2.3-6.6 sı RHK dur. 26-29 Çocuklarda ortalama başlama yaşı 8-9 dur ve erkek/kız oranı eşittir. Etyoloji: RHK un proksimal tübülü epitelinden kaynaklandığı düşünülmekteydi. Bu, özellikle berrak hücreli tipleri için hala doğrudur. Ancak, bugün özellikle kromofobik ve papiller RHK un nefronun distal alanlarından geliştiği biliniyor. 30,31 Obez, düşük sosyo-ekonomik düzeyli ve kırsal kesimli insanlarda daha çok görülmektedir. Ancak bunun nedeni tanımlanamamıştır. 32-35 Bugün kabul edilen tek çevresel risk faktörü tütündür. Ancak bunun da riski kontrollere göre sadece 1.4-2.3 tür. 7

Özellikle çok içilmesi ve uzun süreli kümülatif doz daha etkilidir. 32,36,37 Tütün çiğneyenlerde bu riskin daha fazla olduğu belirtilmiştir. 34 RHK un metal işçilerinde, fırında çalışanlarda, asbestoza ve kadmium a maruz kalanlarda biraz daha fazla olduğu gösterilmiştir. 38 Radyasyon tedavisi ve antihipertansif alanlarda az oranda bir risk artımı belirtilmiştir. 39 Yine hipertansiyonlu, diabetik ve antihipertansif kullananlarda bu riskin yaklaşık 2 kat arttığı belirlenmiştir. 35,37,40-42 Ayrıca son dönem böbrek hastalığı ve tüberoz skleroz gibi familyal sendromu olanlarda bu riskin arttığı gösterilmiştir. 43,44,45 Son yıllarda RHK un moleküler genetiği ile ilgili önemli gelişmeler kaydedilmiştir. Bu konuda yeni familyal sendromlar bulunduğu gibi; bu malignitenin sporadik ve familyal formları ile ilgili supresor genler ve onkogenler tanımlanmıştır. 46-49 Şeffaf hücreli karsinomda 3. kromozomun kısa kolunda DNA kaybı olduğu ve Von Hippel- Lindau (VHL) supresor geninin burada lokalize olduğu gösterilmiştir. 50 Papiller hücreli karsinom kromozom 7 ve 17 de trizomi, kromozom 1, 16 ve Y deki anormalliklerle karakterizedir. 30-51 Patoloji: RHK lar, gros yuvarlak veya oval tümörlerdir. Çevresinde komprese olmuş parankim veya fibröz doku vardır. İnfiltratif görüntü sergileyebilirler. 37 Birkaç mm den tüm abdomeni dolduracak kadar büyüklükte olabilirler. 3 cm den küçük tümörler daha önceleri benign adenom olarak klasifiye edilirdi. Oysa bugün patologların ortak düşüncesi, onkositom dışındaki tümörlerin benign ve malign ayırımını yapacak histolojik ve ultrastriktürel kriter olmadığıdır. 52 Kesit yüzeyinde sarı-kahverengi tümör dokusu gözlenir. İçinde fibrotik, nekrotik veya hemorajik alanlar vardır. Olguların % 10-25 inde kistik dejenerasyon, % 10-20 sinde linear veya plak şeklinde kalsifikasyon gözlenebilir. 8

1990 lardan önce RHK geleneksel olarak 4 gruba ayrılırdı:şeffaf hücreli, granüler hücreli, tübülopapiller ve sarkomatoid RHK. Bugün yapılan değişikliklerle bu sınıflama yeniden belirlenmiştir. 51 Herşeyden önce kromofob hücreli karsinom adıyla yeni bir subtip ortaya konmuştur. Ayrıca granüler hücreli tümörler yeniden sınıflandırılmış ve sarkomatoid lezyonların ayrı bir türden ziyade diğer histolojik subtiplerden derive olan kötü diferansiye elemanlar olduğu anlaşılmıştır. 30,51-53 (Tablo-2) Son konudaki bugünkü yaklaşım; primer histolojik tipi belirledikten sonra sarkomatoid elemanların varlığı ve derecesini saptamaktır. Granüler tümörler bugün, papiller RHK, toplayıcı kanal RHK u veya kromofob hücreli karsinomun eozinofilik varyantı olarak sınıflandırılır. 18,30,53 Tablo-2: Renal hücreli karsinomun sınıflaması Subtip İnsidans Genetik alterasyon Şeffaf hücreli % 70-80 VHL gen kaybı, kromozom 3 Papiller Kromofobik Toplayıcı kanal Medüller hücre Onkositom % 10-15 % 4-5 < % 1 < % 1 % 3-7 delesyonu MET proto-onkogen aktivasyonu Kromozom 7 ve 17 de trizomi Tanımlanmamış Tanımlanmamış Tanımlanmamış 1. ve Y kromozom kaybı Birçok RHK unilateral ve unifokaldir. Bilateral tutulum eş zamanlı veya farklı zamanlarda olabilir. Oranı % 2-4 arasında değişmekle beraber VHL ve diğer familyal formlarda daha sıktır. 52 Multisentrisite olguların % 10-20 sinde görülür ve papiller histolojide ve familyal RHK da daha sıktır. 9,10,12,54 Satellit lezyonlar genellikle küçük olup, preoperatif incelemede, intraoperatif US da ve inspeksiyonla görülmeleri 9

oldukça zordur. Parsiyel nefrektomi sonrası lokal rekürrense neden olan en önemli faktördür. 55 RHK da agresif lokal davranış sık görülen bir özelliktir. Toplayıcı sistemin veya renal kapsülün invazyon ve perforasyonu olguların yaklaşık % 20 sinde görülür. RHK, olguların % 10 unda venöz sisteme yayılır. Bu oran diğer tümörlerden daha fazladır. 56,57 Lenfatik yolla bölgesel lenf nodüllerine yayılabilir. 58 Hematojen yolla başta akciğer olmak üzere, karaciğer, kemikler, sürrenal ve karşı böbreğe yayılabilir. 59,60 Metastatik lezyonlar tablo-3 de özetlenmiştir. Tablo-3: RHK da metastaz lokalizasyonları Lokalizasyon % Akciğer 50-60 Karaciğer 33 Kemik 30-40 Bölgesel lenf nodları 15-30 V. renalis 15-20 Perirenal yağ dokusu 10-20 Sürrenal bez (aynı taraf) 10-15 V. cava inferior 8-15 Beyin 10-13 Komşu organlar(mide,kolon...) 10 Karşı böbrek 2 10

Evreleme: 1990 lara kadar RHK sınıflaması için Flocks ve Kadensky nin Robson modifikasyonu kullanılmaktaydı. 4,61 Bunun bazı kısıtlamaları daha sonra belirlendi. Primer problem evre 3 de daha belirgindi. Çünkü bu evrede lenfatik metastaz gibi son derece kötü bir prognostik faktör ile, venöz tutulum gibi cerrahi tedavi ile kür sağlanabilecek durumlar aynı evre içinde değerlendiriliyordu. Bazı çalışmalarda evre 2 ile evre 3 aynı sağkalım özelliği gösteriyordu. 62 International Union Against Cancer (IUAC) kuruluşunun önerdiği TNM sistemi bu konuda önemli bir gelişme sağlamış, venöz tutulum ile lenfatik metastazı birbirinden ayırıp anatomik sınırları da daha ayrıntılı belirlemiştir. 63 (Tablo-4) 11

T:Primer tümör Tx T0 T1 T2 T3 Tablo-4: RHK da TNM (2002) Sınıflaması Primer tümör saptamak için veriler yeterli değildir. Primer tümöre ait bulgu yok Tümör böbreğe sınırlı, çapı 7 cm ya da daha küçük T1a Tümör çapı 4 cm ya da daha küçük T1b Tümör çapı 4cm den büyük Tümör böbreğe sınırlı, çapı 7 cm den büyük Tümör major venlere yayılmış veya sürrenal bezi veya perinefrik dokuları tutmuş, gerota fasyasını aşmamıştır. T3a Tümör sürrenal bezi veya perinefrik dokuları tutmuş. T3b Tümör renal ven veya V. Kava yı diafragma altında gros olarak tutmuştur. T3c Tümör V. Kava yı diafragma üstünde gros olarak tutmuştur. T4 Tümör gerota fasyasını aşmıştır. N:Bölgesel Lenf Nodları Nx Bölgesel lenf nodlarını saptamak için veriler yeterli değildir. N0 Bölgesel lenf nodlarında metastaz yok N1 Tek bir lenf nodunda metastaz vardır. N2 Birden fazla lenf nodunda metastaz vardır. M:Uzak Metastaz Mx Uzak metastazı saptamak için veriler yeterli değildir. M0 Uzak metastaz yok. M1 Uzak metastaz var. Evre Gruplandırması Evre 1 T1 N0 M0 Evre 2 T2 N0 M0 Evre 3 T1,T2,T3 N1 M0 T3 N0 M0 Evre 4 T4 N0,N1 M0 Herhangi bir T N2 M0 Herhangi bir T Herhangi bir N M1 12

Semptom ve Bulgular: Böbreklerin retroperitoneal bölgedeki gizli lokalizasyonları nedeniyle, bir çok tümör ileri evreye gelene kadar semptomsuz ve nonpalpabl kalabilir. Bugün non-invazif yöntemler sayesinde RHK ların yaklaşık % 50 si insidental olarak teşhis edilir. Bir çok çalışma bunların böbreğe sınırlı olduğunu ve prognozlarının iyi olduğunu göstermektedir. 64,65,66 RHK daki semptomlar lokal tümör büyümesine, hemorajiye, paraneoplastik sendromlara veya metastatik hastalığa bağlı olabilir. Klasik triad olan; yan ağrısı, hematüri ve palpabl kitle birlikteliği eski serilerde % 10 dolaylarında ise de, bugün bu oran daha da azalmıştır. 67 Bu durum aynı zamanda ileri hastalığa işaret eder. İleri hastalığın diğer belirtileri; kilo kaybı, ateş, gece terlemeleri veya fizik muayenede palpe edilen servikal lenfadenopati, varikosel ve alt ekstremite ödemidir. Ayrıca kemik ağrıları ve öksürük gibi metastatik bulgularda görülebilir. Paraneoplastik(PNP) sendromlar RHK lu hastaların % 20 sinde görülür. PNP sendromlar böbrekte zaten salgılanan renin, eritropoetin, prostoglandinler gibi maddelerin normalden daha fazla salgılanmasıyla; veya böbrekte bulunmayan paratiroid hormon, HCG, insülin ve çeşitli sitokinlerin salgılanmasıyla ortaya çıkar. 68,69 Bu faktörler kilo kaybı, ateş ve anemi gibi semptomların gelişmesinden sorumludurlar. Hipertansiyon, hiperkalsemi, polisitemi, Cushing sendromu, hiperglisemi ve nöromyopati görülen diğer belirtilerdir. PNP sendromların en önemlilerinden bir tanesi de non-metastatik hepatik disfonksiyon(stauffer sendromu)dur. Bu olguların % 3-20 sinde görülür. 70,71 Hastalarda alkalen fosfataz yüksekliği, protrombin zamanı yükselmesi, hipoalbüminemi, bilüribin ya da transaminaz yüksekliği saptanır. 68 Diğer sık görülen bulgular trombositopeni ve nötropenidir. Patolojik etkiyi sitokinlerin yaptığı düşünülür. 72 13

Laboratuar Bulguları: RHK larda ilk yapılacak tetkik tam idrar incelemesidir. Burada esas amaç varsa hematürinin değerlendirilmesidir. Hematürinin varlığı RHK için önemli bir bulgu olmakla beraber olmaması hastalığı ekarte ettirmez. Bu hastalarda rutin hemogram da yapılmalıdır. Bu yolla anemi, polisitemi, trombositopeni hematolojik bozukluklar test edilir. PNP sendromlarını irdelemek açısından serum biyokimyasal incelemelerinin yapılması gerekir. RHK da uzun yıllar bir çok serum tümör belirleyicisi kullanılmakla beraber özgüllük ve duyarlılığı fazla olan test bugüne kadar bulunmamıştır. Bu amaçla kullanılan eritrosit sedimantasyon hızı, serum ferritin, eritropoetin ve renin seviyelerinin bu anlamda fazla bir değeri yoktur. Radyografik Bulgular: Renal kitlelerinin değerlendirilmesinde çeşitli yöntemler kullanılmaktadır. IVP, hematüriyi değerlendirmedeki rolü nedeniyle, bir çok vakada ilk tanı yöntemidir. Ancak IVP nin kitle açısından duyarlık ve özgüllüğü düşüktür. 73 Eğer IVP de şüpheli bir kitle görülürse, ultrasonografi(us) tetkiki yapılmalıdır. US, non-invazif, doğru ve nisbeten ucuz bir tetkiktir. Zaten günümüzde RHK ların büyük bir kısmı çeşitli sebeplerle yapılan US ve bilgisayarlı tomografi(bt) ile tespit edilmektedir. 74 US nin bu tümörlerdeki diğer bir kullanım alanı da intraoperatif incelemedir. Özellikle nefron koruyucu cerrahi sırasında, rezeksiyon sınırlarını, multisentrisiteyi, venöz tutulumları ve birlikte olan kitleleri göstermede oldukça duyarlıdır. Yüksek kaliteli BT tarama, bir böbrek kitlesinin değerlendirilmesindeki en önemli görüntüleme metodur. 75 RHK tanısını 14

doğrulamada ve kontralateral böbreğin morfoloji ve fonksiyonunu değerlendirme de yardımcıdır. 76 Ayrıca BT ile primer tümörün ekstrarenal uzanımları, venöz tutulumlar, rejyonel lenf nodları ve sürrenal in durumu değerlendirilebilinir. Multifazik helikal tarayıcılarla yapılan BT, küçük renal tümörleri bile gösterebilir ve günümüzde yüksek duyarlılıkla kullanılmaktadır. Dokuyu ve çevre dokuları üç boyutlu ve gerçeğe yakın olarak görüntüler. 77 Magnetik rezonans(mr), kontrast madde allerjisi ya da renal yetmezliği olan hastalarda öncelikli tercih edilmelidir. 78 Multiplanar görüntülemesi ile hem renal lezyonları hem de muhtemel vasküler invazyonu çok iyi gösterebilir. MR günümüzde, inferior vena kava tümör trombüsünü değerlendirmede en değerli test olarak kabul edilmektedir. 75-79-80-81 Trombüsün vena kava daki üst ve alt uzantılarını gösterdiği gibi, tümör trombüsünü yumuşak dokudan ayırt edebilir. Renal arteriyografi, inferior venakavografi ya da ince iğne aspirasyon biyopsisi klinik kullanımda ki rolleri kısıtlıdır. 82,83 Fakat seçilmiş vakalarda kullanılabilir. Tedavi: 1.Lokalize hastalık: Radikal Nefrektomi(RN); RHK un genetik ve biyolojisi ile ilgili bilgilerimizin artmasına rağmen, bugün hastalığın tedavisinde tek küratif seçenektir. Robson ve arkadaşları(1969), Evre 1 ve Evre 2 hastalarda sırasıyla % 66 ve % 64 toplam sağkalım elde etmişler ve bu cerrahiyi Altın Standart olarak kabul etmişlerdir. RN nin prensibi, renal arter ve ven in erken bağlanması, böbreğin gerota dışından çıkartılması, aynı taraf sürrenalin alınması ve diafragma krus undan aort bifurkasyonuna kadar rejyoner lenfadenektomi yapılmasıdır. 15

Son yıllarda RN sırasında sürrenalektominin yeri sorgulanmaktadır. Özellikle sürrenalin çıkarılmadığı nefron koruyucu cerrahilerde lokal nüks oranlarının aynı olması, sürrenalektomi yapılan RN li hastalarda % 3 civarında tutulum saptanması ve bunların çoğunun hematojen yayılım ile olduğunun gösterilmiş olması, sürrenal tutulumların hemen hepsinin preoperatif görüntülemelerle saptanması, büyük üst pol tümörleri dışında rutin sürrenalektominin gerekli olmadığını düşündürmektedir. 84,85,86 Lenfadenektomi de yine gündemde olan bir tartışmadır. Aslında lenfatik tutulumun yaşam süresini kısalttığı bilinmektedir. Lenf nodu metastazı olan hastalarda 5 yıllık yaşam süresi % 11-35 arasında verilmektedir. Ancak başka yayılımın olmadığı yalnızca lenf nodu tutulumu olan hasta yok denecek kadar azdır. Literatürde karşılaştırmalı çalışmalarda lenf nodu diseksiyonu yapılan ve yapılmayan hastalar arasında belirgin bir sağkalım avantajı saptanmamıştır. EORTC nin henüz sağkalımı bildirecek düzeye gelmeyen bir çalışmasının (30881) erken sonuçları 5 yıllık izlem süresinde hastalığın ilerlemesi ve sağkalımda lenfadenektominin bir avantaj sağlamadığı yönündedir. 87 Diğer yandan lenfadenektominin sınırları konusunda da bir fikir birliği yoktur. UCLA dan bildirilen bir çalışmaya göre gross olarak pozitif lenf nodu olan hastaların, lenfadenektomi sonrası IL-2 immunoterapisine daha iyi cevap verdiği bilinmektedir. Sonuç olarak, önceden saptanabilen ya da cerrahi sırasında görülen büyük lenf nodlarının çıkarılması endike gibi görülmektedir. Laparoskopik Radikal Nefrektomi(LRN); son on yılda cerrahi teknik, cihaz ve deneyimdeki gelişmeler nedeniyle laparoskopik renal girişimlerin sayısında önemli artışlar olmuştur. Açık RN ile eşit etkinlik ve minimal morbidite LRN ye ilgiyi giderek arttırmaktadır. İlk kez Clayman 1990 da LRN yi rapor ettiğinden beri postoperatif ağrının az oluşu, iyileşme süresinin kısalığı ve hastanede yatış süresinin azalması önemli 16

avantajlar olarak karşımıza çıkmaktadır. LRN düşük hacimli(<8 cm), lokal yayılımı olmayan, renal ven ve lenf nodu tutulumu olmayan olgularda iyi bir alternatif olarak karşımıza çıkmaktadır. 3 farklı laparoskopik yaklaşım sözkonusudur. 1)Transperitoneal 2)Retroperitoneal 3)El yardımlı LRN. Uzun dönem izlem sonuçları açık cerrahiye eşit onkolojik sonuçlar sağlandığını bildirmektedir. 88-91 En önemli tartışma konusu işlem sırasında tümör ekilmesi ve port bölgesinde oluşabilecek tümör nüksüdür. Genel olarak klinik lokalize hastalığa LRN önerilirken lokal ileri ve metastatik hastalıkta da LRN uygulamaları bildirilmektedir. 92 Nefron Koruyucu Cerrahi(NKC); böbrek tümörlerinde NKC yi ilk kez 1890 yılında Czerny tanımlamıştır. 93 Bu konuya olan ilgi; böbrek görüntülemesindeki gelişmelerle, renal vasküler cerrahide ki deneyim artması ile, iskemik renal hasarın önlenmesindeki gelişmelerle, düşük evredeki insidental tümörlerin artmasıyla ve bu cerrahiye giden hastaların iyi seyretmesiyle artmıştır. NKC, tümörün çıkartılması ve olabilecek en geniş böbrek parankiminin bırakılmasını esas alan bir cerrahidir. Kesin endikasyonlar: 1)Soliter böbrekte tümör 2)Bilateral renal kitle 3)Ciddi böbrek yetmezliği Relatif endikasyonlar: 1)Önceden böbrek hastalığı geçirmiş kontralateral böbrek(nefrolitiazis, pyelonefrit, UPJ darlığı, reflü vs.) 2)Böbrek yetmezliği oluşturabilecek sistemik hastalık varlığı(diabet, HT vs.) 3)Multifokalite(Genetik sendromlar, VHL vs.) Elektif endikasyonlar: 1)<4 cm tümörler(daha büyük periferik tümörlerde de uygulanabilir.) 17

2)Periferal kitleler 3)Genç ve sağlıklı hastalar Son 10 yılda majör klinik serilerde NKC nin etkinliğini ve güvenilirliğini gösteren sonuçlar yayınlanmaktadır. Beş yıllık hastalığa özgü sağkalım oranları % 97 lere kadar çıkabilmekte ve RN den farklılık göstermemektedir. 94-98 Laparoskopik Parsiyel Nefrektomi; renal ven trombüsü olmayan, multifokalite riski taşımayan ve santral intra-renal yerleşimli olmayan tümörlerde uygulama alanı bulabilmektedir. Morbid obesite, daha önceden aynı tarafta geçirilmiş renal cerrahi ve kanama diatezi öyküsü relatif kontrendikasyon olarak bildirilmektedir. Laparoskopik ve el yardımlı laparoskopik parsiyel nefrektomi sonuçları cesaret vericidir. 99-101 Alternatif tedaviler; Doku ablasyon tekniklerinin ilerlemesi, eş zamanlı görüntüleme kapasitesinin gelişmesi özellikle cerrahiye uygun olmayan, herediter zemini olan, çok sayıda cerrahiye aday hastalarda ümit ışığı olmaktadır. Bu amaçla perkütan radyofrekans ablasyon 102,103, kriyoablasyon 104, mikrodalga ablasyon, laser ablasyon, yüksek yoğunluklu odaklanmış ultrason dalgalarıyla(hifu) 105 denemeler yapılmaktadır ve ilerisi için umut vericidir. 2.Metastatik hastalık: Cerrahi tedavi; metastatik hastalıkta nefrektominin rolü tartışmalıdır. Primer tümör kitlesi immun sistem üzerinde negatif bir etki yaratmakta ve kitlenin çıkarılması immunoterapötik potansiyeli arttırmaktadır. Son yıllarda iyi performanslı hastalarda klinik algoritm erken nefrektomiye doğru yönlendirmektedir. 106 SWOG 8949 ve EORTC 30947 çalışmalarında metastatik böbrek tümörlü hastalarda nefrektomi + interferon alfa ile yalnızca interferon alfa nın etkinliği karşılaştırılmış ve kombinasyon uygulanan hastalarda 3-10 aylık bir sağkalım avantajı 18

ortaya konulmuştur. 107 Soliter metastazlı hastalarda da nefrektomiyle beraber tek metastatik odağın cerrahi olarak çıkarılması yaşam süresini uzatmaktadır. 108-109 Radyoterapi; beyin ve kemik metastazları olan hastaların semptomatik tedavisinde kullanılabilir. 110,111 Kemoterapi; standart sitotoksik ilaçlar etkisizdir. Cevap oranları % 10 nun altında bildirilmektedir. Gemsitabin ve 5 F-florourasil (5FU) kombinasyonu ile yapılan bir faz 2 çalışmada cevap oranı % 17 olarak bildirilmiştir. 112 İmmunoterapi; histolojik tip tedaviye cevapta oldukça etkili bir faktördür. İmmunoterapiye cevap verebilen tek histolojik tip şeffaf hücreli tiptir. Sitokinlerin aktivitesinin esas mekanizması tam olarak bilinmemesine rağmen bu ilaçların kanser hücreleri üzerindeki etkileri indirektir. Sitokinler spesifik reseptörlerine bağlanarak intraselüler ve interselüler sinyal mekanizmasını başlatırlar. Bazı klinik ve laboratuar bulguları uzun sağkalım ve yüksek cevap oranları için fikir verici olabilmektedir. Anemi olmayışı, hiperkalsemi olmayışı, normal LDH düzeyleri, önceden nefrektomi yapılmış olması ve iyi performans oluşu tedaviye yanıtta etkili parametreler olarak karşımıza çıkmaktadır. İnterferon-alfa(IFN-alfa);Avrupa da RHK tedavisinde onaylanmış bir sitokindir ve rutin kullanımdadır. Yan etkileri doza bağımlıdır. Tek ajan ya da kombinasyon halinde ayaktan tedavi şeklinde uygulanmaktadır. Cevap oranları % 10-25 arasında, ortalama cevap süresi 8-10 ay bildirilmiştir. 113-115 Rekombinan teknolojinin gelişimiyle IFN-alfa2a ve 2b üretilmiş ve cevap oranları bu teknolojiyle birlikte % 29 lara kadar çıkmıştır. İnterlökin-2(IL-2); immun sistemde etkin hücreler üzerinde bir büyüme faktörü gibi rol oynamaktadır. 1985 yılından beri 19

kullanılmaktadır. Cevap oranları % 15 olarak bildirilmiştir. 116-118 INFalfa dan daha fazla yan etkilere sahiptir. Kombinasyon tedavisi; özellikle düşük doz ile ayaktan tedavi, düşük toksitite sağlaması kombinasyon tedavisi için neden oluşturmaktadır. IFN-alfa ve IL-2 ile yapılan faz 1 ve 2 çalışmalar % 6-30 cevap oranları sağlamıştır. 119 IFN-alfa ve 13-cis-retinoik asit 120 ile IFNalfa, IL-2, 5FU 121 kombinasyon tedavileri de monoterapilere üstünlük sağlamamıştır. Diğer tedaviler; adoptif immunoterapi, interlökinler(il-12),antikor immunoterapi(g250), aşı tedavisi, 122 dentritik hücre tabanlı immunoterapi, 123 hedef tedavisi(vhl gen tedavisi, bevacizumab, gefitinib...) 124-126 20

YÖNTEM ve GEREÇ Hasta seçimi Mayıs 2002- Nisan 2006 tarihleri arasında Şişli Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi 1.Üroloji Kliniği, Kartal Lütfi Kırdar Eğitim ve Araştırma Hastanesi 2.Üroloji Kliniği ve Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi 2.Üroloji Kliniğinde böbrek tümörü tanısı ile cerrahi operasyon uygulanan 210 hasta prospektif olarak değerlendirildi. Bu 210 hastanın 178 ine Radikal Nefrektomi geri kalan 32 hastaya nefron koruyucu (parsiyel) nefrektomi yapıldı. Parsiyel nefrektomi yapılan hastalar çalışma dışında tutuldu. Ayrıca radikal nefrektomi uygulanan hastalardan 16 sının tüm bilgilerine ulaşılamadığı için çalışma dışında bırakıldı. Hastaların hiçbirisi primer tümör boyutu ve TNM evrelemesi baz alınarak çalışma dışında bırakılmadı. Böylece 162 radikal nefrektomi uygulanan böbrek tümörü hastası çalışmaya dahil edilerek, preoperatifperoperatif-postoperatif bulguları incelendi. Klinik Değerlendirme Böbrek tümörü tanısı konulan 162 hastanın tümü anamnez ( yaş, cinsiyet, meslek, başlangıç şikayeti ve sigara ), tam bir fizik muayene, tam idrar tahlili (TİT), hemogram, sedimentasyon, üre-kreatinin, karaciğer fonksiyon testleri, kalsiyum, ferritin, akciğer grafisi, batın ultrasonografi (US) ve bilgisayarlı tomografi (BT) ile değerlendirildi. Ayrıca bazı hastalarda ayırıcı tanı, klinik evreleme ve operasyon tekniği kararı amacıyla batın MR, MR anjiografi ve Doppler USG yapıldı. Bu veriler ışığında hastalar TNM 2002 ye göre klinik evrelendirildiler. Hastalar patolojik inceleme sonunda TNM sınıflamasına uygun şekilde evrelendirilerek takip protokolüne alındılar. (Tablo 4) 21

Patolojik Değerlendirilme Tüm böbrek spesmenleri hazırlanmış olan protokol çerçevesinde çalışmaya dahil olan hastanelerin patoloji kliniklerinde birer patolog tarafından değerlendirildi.( Tablo-5 ) Buna göre, spesmenler öncelikle makroskopik olarak primer tümör boyutu ve satellite lezyon varlığı açısından incelendi. Daha sonra spesmenlere 3 mm lik aralıklarla ince kesit yapılarak multifokalite araştırıldı. Primer tümörün ve olan satellite tümörün histolojik sınıflandırması Union Internationale Contre le Cancer (UICC) ve the American Joint Committee on Cancer e (AJCC) göre yapıldı. Adenom ile karsinom ayırıcı tanısı histolojik olarak yapıldı. Buna göre 5mm, düşük Fuhrmann nükleer grade li histolojik olarak papiller kitleler adenom olarak kabul edildiler. Adenomlar multifokal lezyonlar olarak değerlendirilmeyip çalışmaya dahil edilmediler. İstatiksel Analiz Hastaların demografik bulguları ve tümör karakteristikleri dağılımı ki-kare testi kullanılarak karşılaştırıldı. Klinik ve patolojik özelliklerin multisentrisite ile olan ilişkisini belirlemek için logistic regresyon kullanılarak univariate ve multivariate analiz yapıldı. Bu analiz yapılırken değişken olarak hasta yaşı, cinsiyeti, sigara hikayesi, primer tümör boyutu, tümörün hangi tarafta yerleştiği, patolojik evre (pt), lenf nodu tutulumu, uzak metastaz varlığı, kapsül tutulumu, renal ven tutulumu ve histolojik tanı alındı. 22

Tablo 5. BÖBREK TÜMÖRLERİNDE MULTİSENTRİSİTE(Çok Merkezli Çalışma) Adı-Soyadı: Yaşı: Meslek: Telefon: Adres: ŞİKAYETİ: Hematüri: Ağrı: Kitle: Kilo kaybı: Anemi: Polistemi: Hipertansiyon: Hepatik Disfonksiyon: Diger: LABORATUAR: Hb: Hct: Lökosit: Üre: Kreatinin: SGOT: SGPT: Calcium: Ferritin: Diğer: USG: Sağ Böbrek: Sol Böbrek: IVP: Sağ Böbrek: Sol Böbrek: CT: Sağ Böbrek: Sol Böbrek: MR: Sağ Böbrek: Sol Böbrek: AC Grafisi: Diğer Görüntüleme: KLİNİK EVRELEME: ct: cn: cm: OPERASYON ŞEKLİ: Operayonda farkedilen şüpheli makroskopik satellit lezyon(kortikal düzensizlik): MAKROSKOPİ: Böbrek ağırlığı: Böbrek boyutları: x x cm Tm Boyutu: x x cm Tm Lokalizasyonu: Nekroz:Var( ) Yok( ) Açıklama: Histopatoloji: Tm tipi:clear cell( ) Papiller( ) Kromofob( ) Toplayıcı sistem( ) Medüller( ) Nükleer Grade:Grade1( ) Grade2( ) Grade3( ) Renal kapsül tutulumu: Renal ven invazyonu: Cerrahi sınırlar:üreteral( ) Renal ven( ) Yumuşak doku( ) Adrenal gland: Lenf Nodları: PATOLOJİK EVRELEME: pt: pn: pm: MULTİSENTRİSİTE: Sayısı: Boyutu: Nükleer Grade:Grade1( ) Grade2( ) Grade3( ) Histolojik tipi: Primere uzaklığı: Lokalizasyonu: Subkapsüler( ) İntraparankimal( ) PATOLOJİ NOTU: Renal kapsül soyulduktan sonra korteks mümkünse büyütme altında düzensiz alanlar açısından incelenip primer tümör için gerekli örneklemeler yapılmasını takiben,önce 1 cm lik daha sonra 3mm lik seri kesitlerle intraparankimal lezyon araştırılır. 23

BULGULAR Çalışmaya alınan hastaların 92 si ( % 56,8 ) erkek 70 i ( % 43,2 ) kadındı. Hastaların ortalama yaşları 59,98 ( 22-87 ) idi. 162 hastanın 11 inde ( % 6,7 ) patolojik olarak multisentrisite odağı görüldü. Hastaların demografik bulguları ve tümör karakteristikleri Tablo 6 da görülmektedir. Multisentrisite belirlenen 11 hastanın 2 sinde ( % 18,2 ) radyolojik olarak satellite lezyon saptanmıştı. Bu satellite lezyonların ikisi de BT ve/veya MR ile gösterilmişti. Preoperatif görüntüleme yöntemi ile tanı konulamamış multisentrisite oranı ( gizli ) 162 hastada 9 hasta( % 5,5 ) olarak belirlendi. Tüm böbrek tümörleri histolojik olarak UICC ve AJCC sınıflandırma sistemi ile incelendiğinde 106 sı ( % 65,4 ) konvansiyonel berrak hücreli karsinom, 32 si ( % 19,8 ) papiller, 9 u ( % 5,6 ) kromofob hücreli, 5 i ( % 3,1 ) onkositoma, 2 si ( % 1,2 ) toplayıcı sistem karsinoma, 2 si ( % 1,2 ) medüller hücreli ve 6 ( %3,7 ) hasta ise sınıflandırılamayan tip böbrek hücreli karsinom olarak saptandı. Multisentrik tümörler ayrıca incelendiğinde ise bu oranlar papiller hücreli karsinom için 5 hasta ( % 45,5 ), konvansiyonel berrak hücreli karsinom için 5 ( % 45,5 ), kromofob hücreli için ise 1 ( % 9 ) olarak bulundu. Primer böbrek tümörü ile satellite lezyon histolojisi arasında uyumsuzluk 2 hastada ( % 18,2 ) görülürken bunlar kromofob-papiller, berrak hücreli-papiller hücreli karsinom idi. Primer tümör grade i ile satellite tümör grade i arasında hiçbir hastada uyumsuzluk görülmedi. Tümör boyutu primer tümörlerde ortalama 8,12 cm ( 2 17 ) idi. Tümör boyutu multifokalite ve unifokalite olarak değerlendirildiğinde ise bu değerler sırasıyla ortalama 7 cm ( 2-12) ve 8,01 cm ( 2-17 ) olarak bulundu. Primer tümör boyutu > 4 cm olan 140 spesmende multisentrisite 9 hastada ( % 4,3 ), 4 cm olan 22 vakada ise 2 24

spesmende ( %9 ) saptandı. 2 vakada > 4 multisentrisite odağı görülürken, 1 vakada 4, 1 vakada 3, 4 vakada 2, 3 vakada ise 1 tane odak görüldü. Satellite lezyonların primer tümöre uzaklığı ortalama 1,33 cm (0,2-3,5) idi. Primer tümörlerin 2002 TNM evrelemesine göre dağılımı incelendiğinde sıklık sırasıyla 67 hastada ( % 41,4 ) T1, 57 hastada ( % 35,1 ) T2, 23 hastada ( % 14,2 ) T3a, 9 hastada ( % 5,6 ) T3b, 6 hastada ( % 3,7 ) T4 saptandı. Oniki hastada ( % 7,4 ) lenf nodu pozitifliği, yirmidokuz hasta ( % 17,9 ) ise başvuru anında metastaz belirlendi. Multisentrisite görülen hastalarda ise bu dağılım sırasıyla T1 için 4 hasta ( % 36,4 ), T2 için 4 ( % 36,4 ), T3a için 2 ( % 18,2 ) ve T3b için ise 1 ( % 9 ) olarak bulundu. Altı T4 hastasının hiçbirisinde multisentrisite saptanmadı. Onbir multifokal tümörün 4 ünde ( % 36,4 ) lenf nodu pozitifliği mevcuttu. Multisentrisite görülen hastaların hiçbirisi tanı anında metastatik değildi. Patolojik,histolojik ve klinik özelliklerin multifokalite ile olan ilişkisini saptamak için univariate ve multivariate analizler yapıldı. Univariate analiz sonucu hem renal kapsül tutulumu hem de renal ven tutulumu ile multisentrisite arasında istatistiki anlamlı ilişkili saptanırken ( sırasıyla p= 0,015 ve p= 0,004), multipl logistic regression analizinde sadece renal kapsül tutulumu multifokalite ile ilişkili olarak bulundu. (p=0,008) 25

Tablo 6. Böbrek tümörleri hastalarının demografik ve patolojik-histolojik bulguları Unifokal Multifokal Toplam Hasta sayısı (%) 151 ( % 93,3 ) 11 ( % 6,7 ) 162 Yaş (ortalama) 58,88 ( 22-87 ) 61,4 ( 33-74 ) 59,98 (22-87) Cinsiyet Erkek Kadın 85 ( % 56,3 ) 66 ( % 43,7 ) 7 ( % 63,6 ) 4 ( % 36,4 ) 92 ( % 56,8 ) 70 ( % 43,2 ) Sigara kullanımı (%) 84 ( % 55,6 ) 8 ( % 72,7 ) 92 ( % 56,8 ) Evet 67 ( % 44,4 ) 3 ( % 27,3 ) 70 ( % 56,8 ) Hayır Yerleşim Sağ Sol 61 ( % 40,4 ) 90 ( % 59,6 ) 2 ( %18,2 ) 9 ( %81,8 ) 63 ( % 38,9 ) 99 ( % 61,1 ) Patolojik Evre pt1 pt2 pt3a 63 ( % 41,7 ) 53 ( % 35,1 ) 21 ( % 13,9 ) 4 ( % 36,4 ) 4 ( % 36,4 ) 2 ( % 18,2 ) 67 ( % 41,4 ) 57 ( % 35,1 ) 23 ( % 14,2 ) pt3b 8 ( % 5,3 ) 1 ( % 9 ) 9 ( % 5,6 ) pt3c pt4 yok 6 ( % 4) yok yok yok 6 ( % 3,7 ) Lenf nodu tutulumu Evet 8 ( % 5,3 ) 4 ( % 36,4 ) 12 ( % 7,4 ) Hayır 143 ( % 94,7 ) 7 ( % 63,6 ) 150 ( % 92,6 ) Metastaz varlığı 29 ( % 19,2 ) yok 29 ( % 17,9) (%) 26

Tablonun devamı Tümör boyutu 4 cm > 4 cm Tümör boyutu (cm) Tümör histolojisi Berrak hücreli Papiller Kromofob Onkositoma Sınıflandırılamayan Toplayıcı sistem Medüller Renal kapsül tutulumu 20 ( % 13,2 ) 2 ( % 18,2 ) 22 ( % 13,6 ) 131 ( % 86,8 ) 9 ( % 81,8 ) 140 ( % 86,4 ) 8,01 ( 2-17 ) 7 ( 2-12 ) 8,12 ( 2-17 ) 101 ( % 66,9 ) 27 ( % 17,9 ) 8 ( % 5,3 ) 5 ( % 3,1 ) 6 ( % 4 ) 2 ( % 1,4 ) 2 ( % 1,4 ) 5 ( % 45,5 ) 5 ( % 45,5 ) 1 ( % 9 ) yok yok yok yok 106 ( % 65,4 ) 32 ( % 19,8 ) 9 ( % 5,6 ) 5 ( % 3,1 ) 6 ( % 3,7 ) 2 ( % 1,2 ) 2 ( % 1,2 ) 44 ( % 29.1 ) 6 ( % 54.5 ) 50 ( % 30.8 ) Uni. p:0,015 Mult. P:0,008 27

TARTIŞMA Multifokal renal kortikal tümörler; Von Hippel Lindau Sendromu, herediter renal papiller karsinoma, ailevi onkositoma ve Birt-Hogg Dubé sendromu gibi herediter böbrek hücreli karsinomlarda iyi tanımlanmakla birlikte güncel literatürde sporadik vakalar ile ilgili sınırlı sayıda bilgi mevcuttur. Renal kortikal tümörlerde multisentrisite oranı çeşitli çalışmalarda % 5,3- %25 gibi geniş bir aralıkta bulunmuştur. 9-17 Bu konudaki en geniş serili çalışmada Richstone ve ark. 1071 renal kortikal tümörde multisentrisite oranını % 5,3 bulmuştur. 17 Diğer serilere oranla daha düşük bir oran göstermesi çalışmanın geniş serili olmasına karşın retrospektif olmasına ve patolojik incelemenin 3mm ince kesit inceleme yerine, rutin patolojik değerlendirme yapılmasına bağlanabilir. Bunun yanında daha yüksek oranlar veren çalışmalar ise en fazla 108 vakayı içeren serilerdir. 9-16 Bizim çalışmamızda multisentrisite 162 hastanın 11 inde ( % 6,7 ) olarak tespit edildi. Multifokaliteyi araştıran bu çalışmalarda adenom-böbrek hücreli karsinom ayırım kriterlerinin farklılık göstermesi de multisentrisite oranlarındaki uyumsuzluğu açıklayabilir. Bir kısım patolog adenom tanısını kitlenin boyutuna göre koyarken sınırı 3 cm olarak belirlemişlerdir. 12,15 Oysa bizim çalışmadaki kriterlerde olduğu gibi birçok patolog dokunun histolojik özelliklerine göre adenom-böbrek hücreli karsinom ayırıcı tanısını yapmaktadırlar. Preoperatif dönemde yapılan BT, MR ve USG gibi görüntüleme yöntemleri ile satellite lezyonların gösterilebilmesi mümkündür. Kletscher ve ark. hastaların %44 ünde preoperatif BT ve/veya MR ile multisentrisiteyi saptamışlardır. 11 Oysa bu oran Baltacı ve ark. çalışmasında %14, Schlichter ve ark. çalışmasında ise %23 olarak bulunmuştur. 16,127 Bizim serimizde ise 11 multisentrisite hastasının 28

2 sinde ( % 18,2 ) preoperatif görüntüleme yöntemleri ile tanı konulabilmiştir. Preoperatif görüntüleme yöntemleri ile tanı konulamayan ( gizli ) multisentrisite oranları ise aynı çalışmalarda % 3.5 - % 20 arasında bulunmuştur. 11-17 Bizim serimizde ise bu oran 162 hastanın 9 unda ( % 5.5) olarak bulundu. Bazı çalışmalarda çeşitli histolojik-patolojik ve klinik özellikler ile multisentrisite arasında anlamlı bir ilişki gösterilebilmiştir. 9-17 Bizim araştırmamızda primer tümör histolojisi ile multisentrisite arasında istatistiki anlamlı fark saptanamamakla birlikte özellikle papiller tip böbrek hücreli karsinom ile ilişkili olduğu görüldü. Literatürdeki yayınlarda da tümör histolojisi ile multisentrisite arasındaki bağlantı konusunda birbirine ters görüşler mevcuttur. Whang ve ark. ile Baltacı ve ark. nın çalışmalarında istatistiki anlamlı ilişki saptanamazken 12-16, Kletscher ve ark., Richstone ve ark. papiller böbrek hücreli karsinom ile multisentrisite arasında anlamlı ilişki bulmuşlardır 11-17. Böbrek tümörlerinin histolojik yapısını incelediğimizde, papiller tip böbrek hücreli karsinomun multisentrik spesmenlerde unifokal olanlara nazaran daha sık görüldüğünü saptadık. Oysa Richstone ve ark. 1071 hastalık serilerinde multifokal gruptaki histolojik alt tip dağılımının da unifokal gruptakine benzer olduğunu göstermiştir. 17 Primer tümör ile satellite lezyon histolojisi arasındaki uyumsuzluk da literatürdeki çalışmalarla benzer olarak (%6-30) % 18,2 olarak bulundu. Tümör boyutu ile multisentrisite arasındaki ilişki multisentrisite araştırmalarında en ilgi çeken nokta olmuştur. Çünkü güncel üroloji pratiğinde nefron koruyucu cerrahi periferik yerleşimli < 4cm böbrek tümörlerine uygulanmaktadır. Kletscher ve ark. 100 vakalık serilerinde 16 spesmende (%16) multisentrik odak saptarken bu 16 spesmenin 8 inde (%50) tümör boyutu < 4 cm idi. 11 Mukamel ve ark. da Kletscher in çalışmasını destekler nitelikte multisentrik tümörlerde primer tümör çapı 29

< 4 cm olan hasta oranını %31 bulmuşlar. 9 Baltaci ve ark. bu oranı %32, Richstone ve ark ise %39 olarak saptamışlardır. 16,17 Bizim serimizde ise bu oran % 18,2 olarak belirlendi. Bu oranlar da periferik yerleşimli, < 4cm olan tümörlerde uygulanan parsiyel nefrektomi sonrası gelişen lokal nüksün sebebini açıklamaktadır. Tümör evresi ile multifokalite arasındaki ilişki varlığı düşünülmekle birlikte Kletscher ve Gohji çalışmalarında bu korelasyonu saptayamamışlardır 11-15. Oysa Baltaci ve ark. evre ile multisentrisite arasında anlamlı bir ilişki olduğunu göstermiştir. 16 Richstone ve ark. da çalışmalarında pt4 tümörlerin ve lenf nodu pozitifliğinin multifokalite ile ilişkili olduğunu göstermişlerdir. 17 Diğer çalışmalarda da sonuçlar bize tümör evresinin multisentrisite ile ilişkili olduğunu düşündürse de, aradaki ilişki istatistiki anlamlı değildir. 9-15 Bizim serimizde ise tümör evresi ile multifokalite arasında anlamlı ilişki saptanmamıştır. Literatürde günümüze kadar yapılan prospektif çalışmalarda, genellikle toplam böbrek tümörü spesmeni 100 olmakla birlikte multisentrisite saptanan spesmen 22 yi aşmadığından, multifokalitenin klinik-patolojik ve histolojik özelliklerle korelasyonunun araştırılması birbirinden farklı sonuçlar verebilmektedir. Bununla birlikte en geniş vaka serisi ( 1071 hasta) olan Richstone ve ark. yaptıkları çalışma ise hem retrospektif olması hem de 3mm lik ince kesit ile inceleme yapılmaması sebebiyle yeterli sonuca ulaşamamıştır. 17 Bu sebeplerden dolayı bir meta-analiz ile böbrek tümörlerinde multifokalite oranının ve multisentrisite ile ilişkili klinik-patolojik ve histolojik parametrelerin belirlenmesi daha sağlıklı bilgiler verecektir. 30

SONUÇ Prospektif, multisentrik, 162 vakalık çalışmamızda böbrek tümörlerinde multisentrisite oranını 11 hasta ( % 6,7 ) olarak belirledik. Preoperatif görüntüleme yöntemleri ile tespit edilen multisentrisite oranı 11 hastada 2 iken ( % 18.2 ), 9 hastada ( % 5,5 ) multisentrisite, preoperatif görüntüleme yöntemleri ile tespit edilemedi. Çeşitli klinikpatolojik ve histolojik özellikler multisentrisite ile ilişkili olmakla birlikte,özellikle bizim çalışmamızda kapsül tutulumu ( p:0,015 p:0,008 ) ile multisentrisite arasında anlamlı bir ilişki bulunmuştur. Böbrek tümörlerinde multisentrisite oranının ve hangi klinik, patolojik ve histolojik özelliklerle ilişkili olduğunun saptanması için meta-analize ihtiyaç vardır. 31

ÖZET AMAÇ: Biz, bu çalışmamızda böbrek tümörlerinde multisentrisite oranını ve multisentrisiteyi etkileyebilecek histolojik, patolojik ve klinik özellikleri prospektif olarak araştırdık. GEREÇ VE YÖNTEM: Mayıs 2002- Nisan 2006 tarihleri arasında Şişli Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi 1.Üroloji Kliniği, Kartal Lütfi Kırdar Eğitim ve Araştırma Hastanesi 2.Üroloji Kliniği ve Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi 2.Üroloji Kliniğinde böbrek tümörü tanısı ile radikal nefrektomi yapılan ve bulgularına ulaşılan 162 hasta çalışmaya alındı. Böbrek spesmenleri makroskobik ve 3 mm lik aralıklarla ince kesit yapılarak multifokalite açısından değerlendirildi. BULGULAR: Çalışmaya alınan hastaların 92 si ( % 56,8 ) erkek, 70 i ( % 43,2 ) kadındı. Hastaların ortalama yaşları 59,98 ( 22-87 ) idi. 162 hastanın 11 inde ( % 6,7 ) patolojik olarak multisentrisite odağı görüldü. Multisentrisite belirlenen hastaların 2 sinde ( % 18,2 ) radyolojik olarak satellite lezyon saptandı. Buna karşılık 9 hastada (% 5.5 ) radyolojik olarak satellite lezyon saptanamadı. Patolojik,histolojik ve klinik özelliklerin multifokalite ile olan ilişkisini saptamak için univariate ve multivariate analizler yapıldı. Hasta yaşı, cinsiyet, sigara kullanımı, yerleşim yeri, patolojik evre, lenf nodu tutulumu, metastaz varlığı, tm boyutu, tm histolojisi arasında anlamlı bir ilişki saptanmadı. Univariate analiz sonucu hem renal kapsül tutulumu hem de renal ven tutulumu ile multisentrisite arasında istatistiki anlamlı ilişkili saptanırken ( sırasıyla p= 0,015 ve p= 0,004), multipl logistic regression analizinde sadece renal kapsül tutulumu multifokalite ile ilişkili olarak bulundu. (p=0,008) SONUÇ:Prospektif, multisentrik, 162 vakalık çalışmamızda böbrek tümörlerinde multisentrisite oranını 11 hasta ( % 6,7 ) olarak saptadık. Bizim çalışmamızda kapsül tutulumu ( p:0,015 p:0,008 ) ile 32

multisentrisite arasında anlamlı bir ilişki bulunmuştur. Böbrek tümörlerinde multisentrisite oranının ve hangi klinik, patolojik ve histolojik özelliklerle ilişkili olduğunun saptanması için meta-analize ihtiyaç vardır. 33

KAYNAKLAR 1)Carson WJ:Tumors of the kidney:histologic study. Trans Sec. Urol. AMA, 1928. 2)Jean B de Kernion, Arie B :Renal tumors. Campbell s Urology, 1998; 1053-1055. 3)Glenn JF, Gitters R.F.:Campbell s Urology:Renal tumors in Harrison, ed:philadelphia W.B. Saunders co, 1980. 4)Robson, CJ:Radical nephrectomy for renal cell carcinoma. J Urol, 1963;89:37. 5)Kural A.R., Demirkesen O., Akpınar H.:Düşük evreli böbrek tümörlerinde nefron koruyucu cerrahi. Ürolojide ikilemler 1997; 98-105. 6)McKiernan J, Yossepowitch O, Kattan MW, Simmons R, Motzer RJ, Reuter VE, et al:partial nephrectomy for renal cortical tumors: pathologic findings and impact on outcome. Urology 2002;60:1003. 7)McKiernan J, Simmons R, Katz J. and Russo P:Natural history of chronic renal insufficiency after partial and radical nephrectomy. Urology 2002; 59:816. 8)Lau WK, Blute ML, Weaver AL, Torres VE and Zincke H:Matched comparison of radical nephrectomy vs nephron-sparing surgery in patients with unilateral renal cell carcinoma and a normal contralateral kidney. Mayo Clin Proc 2000; 75:1236. 34

9)Mukamel E, Konichezky M, Engelstein D, Servadio C:Incidental smali renal tumors accompanying clinically overt renal cell carcinoma. J.UroI1988;140:22-24. 10)Cheng WS, Farrow GM, Zincke H:The incidence of multicentricity in renal cell carcinoma. J Urol 1991;146:1221-1223. 11)Kletscher BA, Qian J, Bostwick DG, Andrews PE and Zincke H: Prospective analysis of multifocality in renal cell carcinoma: influence of histological pattern, grade, number, size, volume and deoxyribonucleic acid ploidy J Urol. 1995;153:904. 12)Whang M, O'Toole K, Bixon R, et al:the incidence of multifocal renal cell carcinoma in patients who are candidates for partial nephrectomy. J UroI 1995;154:968-971. 13)Oya M, Nakamua K, Baba S, Hata J and Tazaki H.: Intrarenal satellites of renal cell carcinoma: histopathologic manifestation and clinical implication. Urology 1995;46:161. 14)Nissenkorn I and Bernheim J:Multicentricity in renal cell carcinoma. J Urol, 1995;153:620. 15)Gohji K, Hara I, Gotoh A, Eto H, Miyake H, Sugiyama T. et al: Multifocal renal cell carcinoma in Japanese patients with tumors with maximal diameters of 50 mm or less. J Urol, 1998;159:1144. 16)Baltaci S, Orhan D, Soyupek S, Bedük Y, Tulunay O and Göğüş O: Influence of tumor stage, size, grade, vascular involvement, histological 35

cell type and histological pattern on multifocality of renal cell carcinoma. J Urol, 2000;164:36. 17)Richstone L, Scherr D.S, Reuter V.R, Synder M.E, Rabbani F, Kattan M.W and Russo P:Multifocal renal cortical tumors:frequency, associated clinicopathological features and impact on survival. J Urol, 2004;171:615-620. 18)Kovacs G, Akhtar M, Beekwith BJ, et al:the Heidelberg classification of renal cell tumours. J. PathoI 1997;183:131-133. 19)Deming CL, Harvard BM:Tumors of the kidney. In Campbell MF, Harrison JH (eds):urology, vol 2, 3rd ed. Philadelphia. WB Saunders. 1970. 20)Glenn JF:Renal tumors. In Harrison JH, Gittes RF, Perlmutter AD, et al (eds):campbell s Urology, 4th ed. Philadelphia. WB Saunders. pp 967-1009, 1980. 21)Barbaric ZL:Principles of Genitourinary Radiology, 2nd ed. New York, Thieme Medical, 1994, p 154. 22)Landis SH, Murray T, Bolden S et al:cancer statistics. CA Cancer J. Clin., 49:8, 1999. 23)Chow WH, Devesa SS, Warren JL, et al:rising incidence of renal cell cancer in the United States. JAMA, 281:1628, 1999. 36

24)Rodriguez R, Fishman EK and Marshall FF:Differential diagnosis and evaluation of the incidentally discovered renal mass. Semin Urol Oncol, 13:246, 1995 25)Vallancien G, Torres LO, Gurfinkel E, et al:incidental detection of renal tumours by abdominal ultrasonography. Eur Urol, 18:94, 1990 26)Castellanos RD, Aron BS, Evans AT:Renal adenocarcinoma in children:incidence, therapy and prognosis. J. Urol. 1974; 11:534-537. 27)Chan HSL, Daneman A, Gribbin M, Martin DJ:Renal cell carcinoma in the first two decades of life. Pediatr Radiol 1983; 13:324-328. 28)Freddman AL, Vats TS, Stewart T., et al:renal cell carcinoma in children:the Detroit experience. J. Urol. 1996; 155:1708-1710. 29)Asanuma H., Nakai H., Takeda M, et al:renal cell carcinoma in children:experience at a single institution in Japan. J. Urol. 1999; 162:1402-1405. 30)Oyasu RM:Renal cancer:histologic classification update. Int. J. Clin. Oncol. 1998; 3:125-133. 31)Storkel S:Classification of renal cancer:correlation of morphology and cytogenetics. In Vogelzang NJ, Scardino PT, Shipley WU, Coffey DS (eds): Comprehensive Textbook of Genitourinary Oncology, 2nd ed. Baltimore, Williams & Wilkins, 1996, pp 179-186. 37

32)Kantor AF:Current concepts in the epidemiology and etiology of primary renal cell carcinoma. J. Urol. 1977; 117:415-417. 33)Muscat JE, Hoffman D, Wynder EL:The epidemiology of renal cell carcinoma:a second look. Cancer 1995; 75:2552-2557. 34)Goodman MT, Morgenstern H, Wynder EL:A case-control study of factors affecting the development of renal cell cancer. Am. J. Epidemiol. 1986; 124:926-941. 35)Yuan JM, Gago-Dominguez M, Ross RK, Yu MC:Hypertension, obesity and their medications in relation to renal cell carcinoma. J. Cancer 1998; 77:1508-1511. 36)La Vecchia C., Negri E., D Avanzo B., Franceschi S:Smoking and renal cell carcinoma. Cancer Res. 1990; 50:5231-5233. 37)McLaughlin JK, Linblad P, Mellemgaard A., et. al:international renal cell cancer study:i. Tobacco use. Int. J. Cancer 1995b; 60:194-198. 38)Kolonel LN:Association of cadmium with renal cell cancer. Cancer 1976; 27:1782-1787. 39)Wenz W:Tumors of the kidney following retrograde pyelography with colloidal thorium dioxide. N. Y. Acad. Sci. 1967; 145:806-810. 40)Mellemgaard A, Moller H, Olsen JH:Diuretics may increase risk of renal cell carcinoma. Cancer Causes Control 1992; 3:309-312. 38

41)Hiatt RA, Tolan K, Quesenberry CP Jr:Renal cell carcinoma and thiazide use:a historical, case-controled study(california, USA). Cancer Causes Control 1994; 5:319-325. 42)Shapiro JA, Williams MA, Weiss NS et al:hypertension, antihypertensive medication use and risk of renal cell carcinoma. Am. J. Epidemiol. 1999; 149:521-530. 43)Ishikawa I, Saito Y, Shikura N, et al:ten year prospective study on the development of renal cell carcinoma in dialysis patients. Am. J. Kidney Dis. 1990; 16:452-458. 44)Bjornsson J, Short MP, Kwiatowski DJ, Henske EP:Tuberous sclerosis associated renal cell carcinoma:clinical, pathological and genetic features. Am. J. Pathol. 1996; 149:1201-1208. 45)Neumann HP, Schwarzkopf G, Hensk EP:Renal angiomyolipomas, cysts and cancer in tuberous sclerosis complex. Semin Pediatr. Neurol. 1998; 5:269-275. 46)Linehan WM, Lerman MI, Zbar B:Identification of the Von Hippel Lindau(VHL) gene:its role in renal cancer. JAMA 1995; 273:564-570. 47)Schmidt L, Duh FM, Kishida T, et al:germline and somatic mutations in the tyrosine kinase domain of the MET proto-oncogene in papillary renal carcinomas. Nat. Genet. 1997; 16:68-73. 39

48)Weirich G, Glenn G, Junker K, et al:familial renal oncocytoma:clinico-pathological study of families. J. Urol. 1998; 160:335-340. 49)Zbar B:Von Hippel Lindau disease and sporadic renal cell carcinoma. Cancer Surv. 1995; 25:219-232. 50)Van Den Berg E, Van Der Hout AH, Osterhius JW:Cytogenetic analysis of epithelial renal cell tumors relationship with a new histopathological classification. Int. J. Cancer. 1993:223-227. 51)Storkel S, Ebie JN, Adlakha K, et al:classification of renal cell carcinoma: Workgroup no.1 Union Internationale Contre le Cancer (UICC) and the American Joint Committee on Cancer (AJCc). Cancer 1997;80:987-989. 52) Farrow GM: Diseas of the kidney. In Murphy WM (ed):urological Pathology, 2nd ed. Philadelphia, WB Saunders, 1997, pp 464-470. 53) Weiss LM, GeIb AB, Medeiros LJ:Adult renal epithelial neoplasms. Am J Clin Pathol 1995; 103:624-635. 54)CampbelI SC, Russo P, Sheinfeld A, et al:papillary renal cell carcinoma:clinical and pathological features. J Urol 1997; 157:327. 55)Campbell SC, Fichter J, Novick AC, et al:intraoperative evaluation of renal cell carcinoma:a prospective study of the roles of ultrasonography and histopathological frozen sections. J UroI1996a;155:1191-1195. 40