BPOLAR I, BPOLAR II BOZUKLUK VE MAJÖR DEPRESYONDA FRAMINGHAM SKORLARININ KARILATIRILMASI

T.C. Sal k Bakanl ili Etfal Eitim ve Arat rma Hastanesi Psikiyatri Klinii Bahekim: Doç. Dr. Ali "hsan Dokucu Klinik efi: Doç. Dr. Ouz Karamustafal olu BPOLAR I, BPOLAR II BOZUKLUK VE MAJÖR DEPRESYONDA FRAMINGHAM SKORLARININ KARILATIRILMASI Uzmanl k Tezi Dr. ". Özgür Öütcen "STANBUL 2009

T.C. Sal k Bakanl ili Etfal Eitim ve Arat rma Hastanesi Psikiyatri Klinii Bahekim: Doç. Dr. Ali "hsan Dokucu Klinik efi: Doç. Dr. Ouz Karamustafal olu BPOLAR I, BPOLAR II BOZUKLUK VE MAJÖR DEPRESYONDA FRAMINGHAM SKORLARININ KARILATIRILMASI Uzmanl k Tezi Dr. ". Özgür Öütcen "STANBUL 2009 2

Önsöz ve Te"ekkür Uzmanl k eitimim boyunca bilgi ve deneyimlerinden yararland m klinik efim Doç. Dr. K. Ouz Karamustafal olu na, Sevgili eim Ceren Korulsan a tezimin her aamas ndaki yard mlar ndan dolay, Rotasyonlar m s ras nda eitimime katk da bulunan Doç. Dr. Hulki Forta, Doç. Dr. Münevver Çelik, Prof. Dr. Levent Kayaalp ve Doç. Dr. Yüksel Alt nta a, Uzmanl k eitimim boyunca bana katk da bulunan kliniimiz uzmanlar Doç. Dr. Sibel Mercan, Dr. Yasemin Ceylan Cengiz, Dr. Baak Özçelik ve Dr. Bahad r Bak m a, Beraber çal t m z tüm asistan arkadalar ma, psikolog, hemire ve yard mc personele teekkür ederim. Dr. Özgür Öütcen 3

ÇNDEKLER Sayfa I. Giri ve Amaç 5 II. Genel Bilgiler 6-32 III. Yöntem ve Gereçler 33-38 IV. Bulgular 39-54 V. Tart ma 55-65 VI. Sonuç 66-67 VII. Özet 68-70 VIII. "ngilizce Özet 71-72 IX. Kaynaklar 73-85 X. EK 1 86-87 XI. EK 2 88-93 XII. EK 3 94-95 4

GR ve AMAÇ Metabolik sendrom (MS), anormal glukoz metabolizmas (tip 2 diabetes mellitus, bozulmu glukoz tolerans ya da deiken açl k glisemisi), santral obezite, aterojenik dislipidemi, azalm HDL kolesterol düzeyi ve hipertansiyonu içeren bir belirtiler topluluudur. Birlikte deerlendirildii zaman, bu durumlara kardiyovasküler hastal k oran 1,2, tip 2 diyabet oran 3,4 ve inme oranlar nda 5 bir art elik etmektedir. Obezite ve bununla ilikili metabolik hastal klar git gide büyüyen bir halk sal sorunudur. Bipolar bozukluk ve depresyona s kl kla tümü birden kardiyovasküler riski artt ran 6,7 a r kalori ve kolesterol al m, sigara içimi ve fiziksel inaktivite 8,9 gibi sal ks z yaam tarzlar elik etmektedir. Bu çal mada, Bipolar I Bozukluk, Bipolar II Bozukluk ve Majör Depresyonlu hastalardaki koroner kalp hastal risk oranlar n deerlendiren Framingham skorlarn n sal kl kontrollerle kar lat r lmas amaçlanm t r. Ek olarak bütün kat l mc lara Aç k Sald rganl k Ölçei uygulanarak, sald rganl k- öfkelilik ve kardiyovasküler hastal klar aras ndaki iliki arat r lm t r. Genel olarak psikiyatrik hasta gruplar nda ve özel olarak izofren, bipolar ve depresif hasta gruplar nda kardiyovasküler ve nörovasküler olaylar n gelime riskinin artt öne sürülmektedir. Bu çal mada yukarda belirtilen iki hipotezin test edilmesi ve bu hasta gruplar ndaki belli bal metabolik hastal klar n (hipertansiyon, diyabet ve metabolik sendrom) s kl n n saptanmas amaçlanm t r. 5

I. GENEL BLGLER I.I Genel Tan mlar: Metabolik Sendrom ve Ötesi "lk olarak 1983 y l nda bugünkü ad yla metabolik sendrom olarak bilinen risk faktörlerinin oluturduu arterosklerotik risk faktörleri kümesi tan mlanm t r. Ancak bu faktörler kümesi metabolik sendrom olarak isimlendirilmeden önce uzunca bir süre Sendrom X olarak an lm t r. Reaven ilk kez 1988 de bu isimlendirmeyi yapm ve insülin direnciyle bu risk faktörleri kümesinin yak n birlikteliinin önemini vurgulam t r. Dislipidemi, insülin rezistans, hipertansiyon ve obezite bu risk faktörleri kümesinin temel talar olduu için bu sendrom; multipl metabolik sendrom, insülin rezistans sendromu, dismetabolik sendrom, öldürücü dörtlü, DROP (dislipidemi, insülin rezistans, obezite, yüksek kan bas nc ) sendromu gibi isimlerle de an lm t r. Ancak 1998 y l nda Dünya Sal k Örgütü (WHO) tek tip bir isimlendirmenin daha uygun olaca n belirterek bu risk faktörleri kümesinin metabolik sendrom olarak isimlendirilmesine karar vermi ve sendromun tan kriterlerini de yay nlam t r. Bu sendromun tek nedeni insülin direnci olmad için ve temelde bu faktörlerin hepsi metabolik deiimlerle ilikili olduu için bu isimlendirme daha fazla kabul görmü ve literatürde daha fazla yer bulmutur. 6

Metabolik sendrom dünyada giderek daha fazla say da insan etkileyen önemli bir morbidite nedenidir. Pandemiye doru ilerleyen bu büyümede, hareketsiz yaam tarz n n benimsenmesi ve beslenme al kanl nda deimeler gibi çevresel etkenler yan nda, kal t mla gelen baz özellikler de rol oynamaktad r. Yap lan çal malar, metabolik sendrom bileenleri içinde insülin direncinin dierleri üzerine etkisini ve patofizyolojideki kritik rolünü aç a ç karmaktad r. "nsülin direncinin, obezite, hipertansiyon ve hiperlipidemi ile olan kar k ilikileri hala tam ayd nlat lamasa da, mevcut bilgiler nda, metabolik sendromda insülin direncinin önemli bir bileen olduunu söylemek yanl olmayacakt r. Dünya Sal k Örgütü (DSÖ) 1998 y l nda metabolik sendromu, diyabet, bozulmu açl k glikozu, bozulmu glikoz tolerans veya insülin direnci ile birlikte, hipertansiyon (> 160/90 mmhg), hiperlipidemi, santral obezite ve mikroalbuminüriden en az ikisinin olmas olarak tan mlad 10. Ulusal Kolesterol Eitim Program [National Cholesterol Education Program (NCEP)] Uzman Paneli, 2001 y l nda yetikinlerde yüksek kan kolesterolü tespiti, deerlendirme ve tedavisi raporunu (ATP III) haz rlad 11. Bu raporda, metabolik sendrom tan s için tabloda belirtilen be ölçütten üçünün varl n n yeterli olduu bildirildi (Tablo 1). 7

ATP III, bu kriterlerden ayr olarak metabolik sendrom bileenlerini de tan mlam t r ki bu bileenler aras nda kriterlere yans mam olan, ama her yeni çal mayla artan bir ilgiyle kar lanan iki konu daha vard r: Bunlar; proinflamatuvar durum ve protrombotik durumdur. National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) çal mas n n verilerinden yararlan larak yap lan bir analizde, metabolik sendrom tan m Dünya Sal k Örgütü (DSÖ) ölçütlerine göre yap lm olan hastalar ile, ATP III raporuna göre yap lanlar aras nda kardiyovasküler hastal k prevalans bak m ndan istatistiksel anlaml bir fark bulunamad 12. 8

I.II Dünyada ve Türkiye de Obezite Epidemiyolojisi Dünya Sal k Örgütü verilerine göre bütün dünyadaki yetikinlerin 400 milyonu obez, 1.6 milyar da a r kiloludur. 13 Ek olarak 155 milyon çocuk a r kiloludur ve yakla k olarak bunlar n 30-45 milyonu obezdir. 14 Obezite bütün dünyada çok h zl bir ekilde artmaktad r. Tarihsel olarak düük obezite oranlar na sahip ülkelerde dahi a r kilolu bireylerin artt na ilikin kan tlar bulunmaktad r. 15 Amerika k tas nda ABD aç k farkla en obez ülkedir; bu ülkede yetikin erkeklerin %31`i ve yetikin kad nlar n %33`ü obezdir. H rvatistan, %31 lik oranla Avrupa k tas nda en büyük obez erkek oran na sahip ülkedir. Arnavutluk ise %36 l k oranla Avrupa k tas nda- kad nlar aras nda en yüksek obezite oran na sahiptir. Ortadou`da Lübnan %36 erkek obezite oran yla en yüksek erkek obezite oran na sahipken; Ürdün % 60 kad n obezite oran yla en yüksek kad n obezite oran na sahiptir. 16 Dünya Sal k Örgütü (DSÖ) verilerine göre Türkiye`de 2002 y l erkek obezite oran %10.8, kad n obezite oran % 32.1`dir. 2010 y l na yap lan projeksiyonda bu oran n erkekler için degimeyecei, kad nlar için ise sadece 0.4 puan artaca öngörülmütür. A r kilolu kiilerin oran (2002 y l itibariyle) ise erkekler için % 47.9, kad nlar için % 65.4 olarak belirtilmitir. Yine bu oranlarda da 2002-2010 projeksiyonunda önemli bir art beklenmemektedir. 13 9

Türkiye`de obezite prevalans ile ilgili yap lan çal malar üç ana grup halinde özetlemek olas d r (Tablo 2) : belirli hastal k gruplar yla yap lan prevalans çal malar, toplum taramalar ve yurt d ndaki Türkiyeli göçmenlerle yap lan çal malar. 2005 y l nda yap lan bir prevalans çal mas nda 17 (Yumuk ve ark 2005) yirmi ya üzeri erikin 12866 kii taranm ve obezite oran erkekler için % 17.9, kad nlar için % 37.6 saptanm t r. Ayn çal mada bu oran a r kiloluluk için s ras yla erkekler ve kad nlarda % 41.4 ve % 33.1 bulunmutur. Baka bir çal mada 18 ( Erem ve ark 2001) obezite oran erkekler için % 10.8, kad nlar için % 27.5 olarak bildirilmitir. Bu veriler obezite, diyabet, hipertansiyon gibi temel hastal klar n yayg nl n arat ran Turkish Adult Risk Factor Study (TEKHARF), Turkish Diabetes Epidemiology Study (TURDEP), Turkish Obesity and Hypertension Study (TOHS) gibi büyük ölçekli çal malarla da uyumludur. 1990 y l ile 2005 y l aras nda yap lan bu çal malar bir arada deerlendirildiinde erkek obezite oran n n % 12.5`ten % 17.9`a; kad n obezite oran n n % 32`den % 37.6`ya ilerledii dikkati çekmektedir. Bu oranlar Sal k Bakanl `n n DSÖ`ne verdii projeksiyonlarla varolan oranlar aç s ndan belirgin olmasa da, art eilimi deerlendirmesi aç s ndan çelikili görünmektedir. 10

Tablo 2. Türkiye`de yap3lan ulusal çal3"ma sonuçlar3n3n özeti (Yumuk ve ark 2005) Çal ma N Ya (y l) Obezite Oranlar (%) Erkek Kad n Toplam TEKHARF 1990 3681 > 30 12,5 32.0 18.6 TEKHARF 2000 2494 > 30 11.3 32.6 21.9 TURDEP 1999 24788 > 20 12.9 29.9 22.3 TOHS 20119 > 20 14.4 24.6 19.4 Bilindii üzere psikiyatrik hastalar ayn zamanda yüksek oranlarda fiziksel sal k sorunlar yla da kar kar ya kalmaktad rlar. ABD`de yap lan Medicaid arat rmas ndan elde edilen veriler çal ma grubunun %74`ünün en az bir kronik sal k sorunu olduunu, %50`sinin ise iki veya daha çok kronik sal k sorunu olduunu göstermitir 19 (Jones 2004). Özellikle izofreni ve ikiuçlu bozukluk hastalar nda yüksek oranda obezite, kalp damar hastal klar, diyabet ve metabolik sendroma rastlanmaktad r (Keck 2003) 20. Sal ks z yaam tarz ve riskli davran lar bu duruma katk da bulunmaktad r; bunlar aras nda kötü beslenme al kanl, düük fiziksel aktivite düzeyi ve sigara içimi say labilir. Bu yüzden davran sal önlemler ruhsal hastal olan bireylerde obeziteyi ve fiziksel aktivitenin artt r lmas n hedeflemektedir. I.III Toplumda Metabolik Sendrom Metabolik sendrom (MS) bir multisistem hastal d r. MS varl kardiyovasküler hastal klar ve diyabetes mellitus için önemli bir risk faktörüdür. Obezite, hiperlipidemi, hipertansiyon ve tip 2 diyabetes mellitus gibi fiziksel hastal klar ruhsal hastal klarla 11

birlikte yüksek etan l l k oranlar na sahip hastal klard r. Bu hastal klar n s kl en çok izofrenide çal lm t r ve bipolar bozukluk ve majör depresyondaki s kl klar yla ilgili veriler görece azd r. Bipolar hastalar için ve psikotik belirtileri olan depresyon hastalar için önemli bir tedavi seçenei olan atipik antipsikotikler son y llarda metabolik yan etkilerinden dolay eletirilmektedirler. Bu yüzden bu ilaçlar kullan l rken kilo al m gibi metabolik deiiklikler yak ndan izlenmelidir. Atipik antipsikotiklerin obezite d ndaki metabolik sendrom bileenlerenide (açl k hiperglisemisi, abdominal obezite, hipertrigliseridemi ve sistolik kan bas nc art ) katk da bulunabilecei düünülmektedir. Obezite terimi basitçe enerji al m ve tüketimi aras ndaki dengesizlik sonucu vücutta biriken ya miktar na dayanmaktad r. Vücut kitle indeksi (VKI; BMI: Body Mass Index); kilogram cinsinden vücut a rl, boy uzunluunun karesine (kg/m 2 ) bölünerek hesaplan r. Bu vücuttaki ya oran n yakla k olarak ölçmekte kullan lan yayg n bir yoldur. Dünya Sal k Örgütü (DSO; WHO, 1998) obeziteyi VKI X 30 kg/m 2 olarak tan mlam t r. Ek olarak VKI 25.0-29.9 kg/m 2 aras n a r kilolu kategorisi olarak belirtilmitir. Son zamanlardaki çal malara göre ( Hedley ve ark 2004) 21, ABD`deki yetikin populasyonun % 65.1`i a r kilolu veya obezdir ve bu grubun en az % 30.4`ü obezdir. Ayr ca ABD`de obezite oranlar her geçen gün artmaktad r (Ogden ve ark 2006) 22. Obezite bütün dünyada en büyük sal k sorunlar ndan birisidir ve VKI ile mortalite aras nda güçlü bir iliki bulunmaktad r. VKI 30 kg/m 2 olanlarda mortalite riski % 30 artarken, bu oran VKI X 40 olanlarda % 100`e ç kmaktad r. Mortalite oranlar ndaki 12

bu büyük art birincil olarak obezite, kalp damar hastal klar ve tip 2 diabetes mellitusla ilikilendirilmektedir (Pi-Sunyer 1993) 23. Özellikle abdominal ve iç organlar n çevresinde olan yalanma diyabet ve kalp damar hastal riskini artt rmaktad r. Obezitenin yol açt dier komplikasyonlar aras nda uyku apnesi, safra kesesi hastal klar ve osteoartritte say labilir. Bunun yan nda obezite ABD`de önlenebilir ölümler aras nda ikinci s rada yer almaktad r ve h zla birinci s radaki sigara içimine yaklamaktad r 24,25 (Flegal ve ark 2005; Allison ve ark 1999). Eer bu eilim devam ederse obezite yaam süresini k saltacakt r 26 (Olshansky 2005). Obezite ile düük sosyoekonomik statüde olmak aras nda güçlü bir balant vard r. Düük gelir ve eitim düzeyi ile obezite aras nda negatif bir iliki var gibi görünmektedir 27 (Banks ve ark 2006). I.IV Metabolik Sendrom Fizyopatolojisi Metabolik sendrom pek çok etkenin bir arada ilemesi sonucu ortaya ç kmaktad r: genetik yatk nl k, yüksek enerjili yiyeceklerin ucuz olmas ve fiziksel aktiviteye duyulan sosyal gereksinimin azalmas bunlar aras nda say labilir 28 (Goldberg ve ark 2004). Obezite geliiminde genetik etkenler rol oynamaktad r ve obezite kal t m n n yakla k % 25-40 aras nda olduu düünülmektedir 29 (Hebebrand ve ark 2001). Leptin, nöropeptit Y, insülin, melanokortin ve grehlin gibi vücut a rl fenotiplerini etkileyen kal t msal etkenlerle ilgili çok say da gen, gen belirteci ve kromozomal bölge bulunmutur 30,31 (Comuzzie 2001; Shmulewitz ve ark 2006). 13

Metabolik sendromun etyolojisi üç kategoride incelenebilir: Obezite ve ya dokusu bozukluklar, insülin direnci ve ba ms z faktörler (vasküler, hepatik ve immünolojik kökenli moleküller gibi). Metabolik sendrom bileenlerini ta yan birçok insanda, insülin arac l glikoz metabolizmas bozukluklar olduu epidemiyolojik çal malarla desteklendi. Fakat her obez olanda insülin direnci olmad veya insülin direnci olanlarda da metabolik sendrom prezentasyonunun deiik fenotiplerde olabildii görülünce, genetik miras n etkisinin arat r lmas önem kazand. Gerçekten de farkl etnik gruplarda yap lan çal malar bunu dorular niteliktedir. "nsülin, pankreas n beta hücrelerinden salg lan r ve glukoz ve lipid metabolizmas n düzenlemek üzere kasta, karacierde ve ya dokusundaki reseptörlere etki eder. Yemekten sonra salg lanan insülin glukozun iskelet kaslar na al m n uyar r, karacierde glukoz yap m n engeller (glikoliz) ve lipidlerin y k m n durdurur. Ayr ca ya hücrelerinden serbest ya asidi sal n m n engeller (lipoliz). Tip 1 diyabetes mellitus, tüm diyabet olgular n n %10 udur ve genelde çocukluk ça nda balar ve s kl kla insülin salg layan pankreatik beta hücrelerin otoimmün y k m nedeniyle geliir. Genellikle 45 ya ndan sonra balayan tip 2 diyabet iki patolojik süreçle nitelenir: yetersiz insülin sal n m ve insülin reseptörlerinde bozulmu insülin etkisi veya insülin direncidir. Tip 2 diyabetin erken evrelerinde insülin direnci genetik veya çevresel nedenlerle geliir, telafi edici olarak pankreas insülin sal n m na neden olur ve böylece glisemik kontrol salanmaya çal l r, insülin düzeyi artar ama rastgele veya açl k plazma glukoz seviyeleri normal kal r. "nsülin direnci ve kompansatuar hiperinsülinemi tipik olarak 14

artm açl k trigliserid seviyeleri, düük HDL ve yüksek LDL ile ilikilidir. Ortalama 7-10 y l sonra artm insülin direnci ve/veya bozulmu beta hücre ilevi pankreas n telafi edici yeteneini bozar. "nsülin yetersizlii postprandial (tokluk) hiperglisemi (veya anormal glukoz tolerans testi) ile ortaya ç kar, bunun sebebi glukozun kas içine al m n n bozulmu olmas d r. Daha sonra hastal n gidiat nda, insülin sal n m kayb n n ilerlemesiyle, karacier glukoz yap m n n düzeni bozulup, sonuçta açl k hiperinsülinemisi ortaya ç kar. Bu görece ilerlemi hastal k derecesinde, artm açl k plazma glukoz düzeyi prediyabet veya tip 2 diyabetin tan nmas n salar. Tip 2 diyabet tan s Amerikan Diyabet Dernei nin tan mlad üzere açl k plazma glukoz düzeyinin diyabet için >125 mg/dl ve prediyabet için 100-125 mg/dl aras nda olmas ile koyulur. "lerleyici beta hücre kayb yla lipolizin engellenmesi ortadan kalkar ve daha fazla serbest ya asidi sal n m üzerindeki kontrol azal r ve diyabetle birilikte normal lipid profilide bozulur. Fizyolojik stres, örnein insülin sal n m ilevi ve insülin direncinde belirgin bozulmaya yol açan elik eden hastal k varl ciddi hiperglisemi ile sonuçlan r; bu beta hücrelerinin çal mas n ani ekilde durdurur, bu durumda glukoz toksisitesi meydana gelir. Böyle durumlarda, akut glisemik dengenin bozulmas diyabetik koma ile sonuçlan r ve keton üretimi (diyabetik ketoasidoz) veya nonketotik hiperozmolar duruma bal ciddi hiperglisemi nedeniyle ölüme yol açabilir. "nsülin direnci ve tip 2 diyabet fazla kilolu veya obez ve ciddi abdominal yalanmas (adipozitesi) olanlarda s kt r. Yalanma ve imanl k insülin direncinin %30 una yol 15

açmaktad r, geriye kalan oran genetik nedenlidir. Bu yüzden a r abdominal obezite, insülin direnci ve diyabet riski ile ciddi derecede ilikili olduu halde, tip 2 diyabet a r kilolu olmayan bireylerde de olabilir. Kilo kontrolü g da al m ve enerji harcanmas aras ndaki denge taraf ndan düzenlenen karma k bir geri bildirim sistemine bal d r. Yeme davran n n balat lmas veya sonland r lmas ile ilgili hormonal iletiler hipotalamustaki nöronal alarda çok say da yan ta neden olurlar. Merkezi nöronal alarda hormonal iletiler olarak ilev gören genetik ürünler itah, yeme davran n ve enerji tüketimini kontrol etmektedirler. Ghrelin itah aç c olarak ilev görürken; ya hücreleri taraf ndan üretilen leptin itah kesici ve enerji tüketimini uyar c olarak ilev görmektedir. Görünürde çelikili bir ekilde obez bireylerin çou artm vücut ya oran na uygun olarak yüksek leptin düzeylerine sahiptir ve olas l kla bu kiilerin leptin duyarl l doumsal olarak daha düüktür 32 (Considine 1996). Hipotalamik nöronal alar ayn zamanda serotonin, histamin, norepinefrin ve adrenalin gibi çok say da nörotransmitter taraf ndan da düzenlenirler. Olas l kla reseptörlerle ilgili kal t msal polimorfizm kilo al m ndaki farklara katk da bulunmaktad r. Bunun yan nda genetik olarak belirlenmi olan istirahat metabolik h z da (IMH; resting metabolic rate,rmr) obezite geliiminde önemli bir pay sahibi olabilir. Genetik etkenler baz bireylerde obezite geliiminde haz rlay c olmas na ramen çok aç k bir ekilde bütün dünyada obezite s kl n n artmas ndaki en büyük etken toksik çevre dir. Yani enerjisi çok fazla (süper/hiper büyüklükte, a r yal, a r ekerli yiyecekler) ama besleyici deeri olmayan g dalarla beslenme ve fiziksel aktivitenin 16

gitgide azalmas d r 33,34 (Wadden 2002; Brownell ve Horgen 2002). Böylece çevresel faktörler obezite geliiminde anahtar bir rol oynamaktad r. Davran sal ve ruhsal etkenlerde obezite geliimine katk da bulunmaktad r. Kiilerin yiyecekler ve fiziksel aktivite konusundak seçimleri kilolar n etkilemektedir. Yüksek oranda yal ve kalorili yiyecekleri tercih eden bireylerde ve yiyecekleri bir tür duygusal iyilik hali için kullanan bireylerde obezite riski artmaktad r. "nflamasyon metabolik sendromun temel bir bileenidir ve yüksek C-reaktif protein (CRP) ve proinflamatuar sitokin (interlökin-6 ve tümör nekrozis faktör gibi) düzeyleri bu durumun gelimesinde bir riski temsil etmektedir. Santral obezite metabolik sendromun bir dier bileeni- düük-düzeyli kronik inflmasyonun majör bir belirleyicisidir. Gittikçe artan miktarda yay nda bu adipoz dokunun, CRP ve proinflamatuar sitokinler dahil, inflamatuar molekülleri üretmede va salg lamada esiz bir kapasiteye sahip olduunu göstermektedir. Metabolik sendrom hastalar nda duygudurum belirtileri s k görülmektedir. Ancak metabolik sendroma elik eden spesifik depresif semptomatoloji boyutlar (yani bilisel, nörovejetatif ya da duygudurumsal) henüz tan mlanmam t r. Metabolik sendrom gibi kronik inflamasyonun olduu immün durumlara yorgunluk s kça elik etmektedir; bu belirti depresif bir semptomatolojinin nörovejetatif boyutunuda temsil ediyor olabilir. 17

Metabolik sendrom hastalar ndaki depresif belirtilerin alt nda yatan mekanizmalar henüz ayd nlat lmam t r. Metabolik sendromda kronik olarak aktive olan inflamatuar süreçlerin duygudurum deiimlerine de sebep olduunu düünmek ak lc d r. Proinflamatuar sitokinlerin depresyonla ilikili olabilecei çok say da yay nda bildirilmitir. Genel t p aç s ndan, kardiyovasküler hastal klar metabolik sendromun ana sonucudur. Bu yüzden metabolik sendromun deerlendirilmesi ve tedavisi öncelikle kardiyovasküler hastal k riskinin ele al nmas n gerektirir. Çünkü artm LDL kolesterol düzeyi kardiyovasküler hastal k riskini artt r r ve LDL yi azaltmaya yönelik giriimler riski azalt r; bu yüzden LDL yi azaltmak tedavinin birincil amac d r. Bireyselletirilmi hasta deerlendirmeleri, hastalar kardiyovasküler risklerine göre (ya, kolesterol, kan bas nc ve sigara içimi) gruplara ay r r ve daha yüksek risk grubundaki hastalarda daha güçlü LDL düürücü tedavi hedeflenir. III. Erikin Tedavi Paneli rehberine göre; doymu ya ve kolesterol al m n azaltmay, lifli g da tüketiminde art, kilo kayb n ve fiziksel aktivitedeki art içeren yaam tarz deiiklikleri kardiyovasküler hastal k riskini azaltmaya yönelik ilk basamak tedavi yakla m d r. LDL düürücü ilaçlar; örnein HMG CoA redüktaz inhibitörleri (statinler), safra asit balay c lar, nikotinik asit ve fibrik asit; hedef LDL deerini azaltmak için kullan l r. Herhangi bir LDL seviyesindeyken bile metabolik sendromun kendisi kardiyovasküler hastal k için artm risk olduundan LDL kolesterolü düürdükten sonraki ikinci hedef metabolik sendromdur. Tedavi rehberine göre metabolik sendromun tedavisinde obezite 18

birincil hedeftir ve kilo verme ile egzersiz ilk basamak tedavidir. Kilo verme ile LDL kolesterol ve trigliseridler düer, HDL artar, kan bas nc düer ve insülin direnci azal r. Kilo vermenin faydalar aç kça belli iken, kilo verildikten sonra davran sal deiikliklerle bunun devam ettirilmesi çok zordur. Fazla kilo ve obeziteye ilaveten, metabolik sendromun her bir bileeninin deerlendirilmesi kardiyovasküler riski azaltmaya yönelik tedavinin amac n oluturmal d r. Metformin insülin direncini azalt r, diyabetik obez hastalarda yeni balang çl koroner kalp hastal n azalt r ve bozulmu glukoz tolerans olan hastalarda ise tip 2 diyabeti önler ya da geciktirir. "nsülin duyarl l n artt ran gruptan tiyazolidinedion s n f ilaçlarda ayn zamanda herhangi bir riskli hastada tip 2 diyabeti önler veya geciktirirler. Hiçbiri ikinci kuak antipsikotiklerin sebep olduu bozulmu glukoz toleransl hastalarda test edilmemitir. "kinci kuak antipsikotik alan hipertansif ve metabolik sendromlu hastalarda tedavi edici yaam tarz deiiklikleri mutlaka yap lmal ve hipertansiyon rehberine uygun ekilde tedavi edilmelidirler. Son olarak, düük doz aspirin yüksek koroner kalp hastal riskine sahip metabolik sendromlu hastalardaki protrombotik devreyi hafifletmek için verilebilir. 19

I.V Psikiyatrik Hastalarda Metabolik Sendrom Çok say da çal ma izofreni ve ikiuçlu bozukluk gibi ciddi ruhsal hastal olan hasta populasyonlar nda obezite s kl n n yüksek olduunu göstermitir. Allison ve arkadalar 35, izofren bireylerden oluan bir hasta grubunda VKI, 27 veya daha yüksek olanlar n oran n % 42 olarak saptam lard r ve bu oran genel populasyondaki % 27 ile kar lat r ld nda oldukça yüksektir. Ayr ca bu fark n çounlukla izofren kad n hastalar n obez olmas na bal olduunu vurgulam lard r. Baka büyük bir çal mada 36, Homel ve arkadalar, erkek izofrenler kontrollerle benzer oranlara sahipken, izofren kad n hastalar psikiyatrik hastal olmayan kontrollerle kar lat r lm lar ve kad n izofrenlerin ortalama VKI`leri daha yüksek bulunmutur. Hakko ve dierleri taraf ndan gerçekletirilen Kuzey Finlandiya 1966 y l kohort çal mas nda 37, izofren hastalardaki abdominal obezite ve metabolik sendrom oranlar s ras yla % 42 ve % 19.4 bulunmutur; bu oranlar sal kl lar için s ras yla % 13 ve % 6`d r. Ayn çal mada ergenlik boyunca düük kilolu veya normal olan izofrenlerin yetikinlikte a r kilolu veya obez olma olas l sal kl kontrollerle kar lat r ld nda kad nlar için 3.01, erkekler için 2.24 kat daha yüksek bulunmutur. Tablo 3`te bipolar hastalarda yap lan metabolik sendrom çal malar n n özeti verilmitir. 20

Tablo 3. Bipolar Hasta Gruplar3nda Yap3lan Baz3 Çal3"malar3n Özetleri Yazarlar Denek Grubu (N) Ortalama Ya Bulgular Garcia-Portilla et al. 2008 194 bipolar hasta 46.6±13.9 y l Metabolik sendrom (MS) oran %22.4. Öngörülebilir 10 y ll k kardiyovasküler oran riski %7.6 (erkeklerde ki %10.2 ye kar l k kad nlarda %4.7; p<0.001) ve 10 y ll k mortalite riski %1.8 bulunmutur. Kardiyovasküler risk ya, VK" ve metabolik sendrom varl yla anlaml olarak ilikilidir. Salvi et al. 2008 108 (99) bipolar 1 ve 2 hasta 51.7±13.9 y l MS oran %25.3. Abdominal obezite oran %50, hipertansiyon %40, yüksek trigliserit düzeyi %34.7, düük HDL-C düzeyi %32.3 ve açl k hiperglisemisi %11 saptanm t r. Regresyon analizinden sonra sadece ya ve obezitenin MS ile ilikili olduu bulunmutur. Yumru et al. 2007 Cardenas et al 2008 125 bipolar hasta 34.52±9.86 y l MS oran %32. Atipik antipsikotik (AA) kullananlar n anlaml olarak daha yüksek MS oranlar na sahip olduklar saptanm t r (p=0.005). Ayr ca AA kullanan hastalar duygudurum düzenleyici alanlara göre de daha yüksek MS oranlar na sahiptirler. Ancak ketiapin, olanzapin ve risperidon aras nda MS s kl aç s ndan fark bulunmam t r (p=0.82). 98 bipolar1 ve 2 hasta 52.1±9.2 y l MS oran %49. S kl k oranlar nda cinsiyet veya rk aç s ndan farkl l k bulunmam t r. Karbamazepinle tedaviye daha düük MS oranlar elik etmektedir. Michaliszyn et al. 2008 18 bipolar 1 kad n ve 17 kontrol 41.4±2.1 y l Bipolar kad nlarda kontrollere göre daha yüksek oranda hipertansiyon, abdominal obezite ve azalm ya oksidasyonu oranlar vard r. Buna kar n obezite düzeyi hesaba kat l nca insulin rezistans kontrollerden daha yüksek bulunmam t r. Correll et al. 2008 74 bipolar hasta ve 111 izofren hasta 44.3±14.7 y l Bipolar hastalardaki MS oran %43.2. Öngörülebilir 10 y ll k kardiyovasküler olay riski: riski %10 dan büyük olanlar n oran bipolar hasta grubunda %18.9. 21

Her iki cinsiyettede fiziksel inaktivite ve yüksek alkol tüketimi yayg n bir risk etkenidir. Baka bir çal mada Susce ve meslektalar, ciddi ruhsal hastal (izofreni, izoaffektif bozukluk, ikiuçlu bozukluk, major depresyon) olan hastalarla Kentucky`deki yetikin genel populasyonu kar lat rm t r 38. Bu çal mada a r kilolu olma için görülme oran 1.7, obez olma için görülme oran 2.6 bulunmutur. Keck ve McElroy 39 (2003), ikiuçlu hastalarla yap lan 45 çal may gözden geçirmiler ve obezite ve a r kilolu hasta oran n n kontrol gruplar na göre yüksek olduunu bildirmilerdir. "kiuçlu hastalarda kilo al m ve obeziteyle ilgili çok say da risk etkeni tan mlanm t r: youn karbonhidrat tüketimi, düük egzersiz düzeyi ve tedavide kullan lan ilaçlar n etkisi. 1460 hastayla yap lan CATIE çal mas nda kronik izofreni hastalar aras nda metabolik sendrom s kl erkeklerde % 36, kad nlarda % 52 bulunmutur. Bu oran genel toplumda s ras yla erkeklerde % 20, kad nlarda %25`tir. Ayn çal mada ortalama VK" kad nlar için 33, erkekler için 29 kg/m 2 olarak saptanm t r. Abdominal obezite oranlar ise erkekler için % 73, kad nlar için % 37 olarak bulunmutur; bu oran toplumda s ras yla % 57 ve % 25`tir 40 (McEvoy ve ark 2005). CATIE çal mas nda obezite, medikal etan l l k ve demografik özelliklere göre düzeltme yap ld ktan sonra, ayaktan izlenen hastalarda bak m maliyetini anlaml olarak art ran (%25 ve fazlas ) bir etken olarak saptanm t r. Psikiyatrik hastalarda obezite geliiminde rol oynayan sedanter yaam tarz, düük fiziksel aktivite düzeyi, düük sosyoekonomik statü ve genetik polimorfizm gibi etkenler üzerinde yeterince çal lmam t r. Ama çal malar n çou antipsikotik ilaçlar n etkisini vurgulamaktad r. 22

Antipsikotikler kullan ma girdikleri 1950`lerden bu yana kilo art ile ilikilendirilmilerdir 41 (Allison 1999). Bilindii gibi yeni kuak antipsikotikler (klozapin, olanzapin, risperidon, ketiapin, aripiprazol ve ziprasidon) ekstrapiramidal yan etkileri düük olduu için ilk seçenek haline gelmilerdir. Ancak son y llarda atipik antipsikotiklerin sebep olduu kilo art izofren ve izoaffektif bozukluu olan hastalarda en önemli gündemlerden biri haline gelmitir 42 (Spivak 1999). Dönüm noktas olan çal malar nda Allison ve arkadalar 41 (1999) varolan verileri gözden geçirmi ve 10 haftal k tedaviden sonra klozapin alan hastalarda ortalama 3.99 kg, olanzapin alanlarda 3.51 kg, klorpromazin alanlarda 2.10 kg, risperidon alanlarda 2 kg, haloperidolde 0.48 kg, flufenazin icin 0.43 kg ve ziprasidon için 0.04 kg kilo art saptam lard r. Perfenazin, olanzapin, ketiapin, risperidon ve ziprasidonun izofreni hastalar ndaki etkinliini arat ran son zamanlarda yap lan baka büyük bir çal ma olan CATIE`de 18 ay aan bir sürenin sonunda olanzapin alan hastalarda önemli kilo art ( balang ç kilosundan en az % 7 daha fazla) % 30 oran nda saptanm t r; bu oran dier ilaçlar için % 16 ve % 7 olarak bulunmutur. Kilo art ve metabolik deiiklikler olanzapinin kesilmesine katk da bulunan etkenlerdir 43 (Lieberman 2005). "lk epizod izofrenlerle yap lan büyük bir cal mada iki y l ak n izlem sonucu olanzapin alan hastalar n ortalama 16 kg, haloperidol alan hastalar n ise ortalama 7.5 kilo ald klar ortaya konmutur 44 (Zipursky ve ark 2005). 23

Yeni kuak antipsikotiklere elik eden kilo art n n mekanizmas tam olarak ayd nlat lmam t r ama olas l kla hipotalamik nöronlardaki histamin, serotonin 2C veya alfa-1 adrenerjik reseptörlerin blokaj yla ilikilidir ve bu da gastrointestinal sistemden beyne gelen sinyallerin yanl alg lanmas na yol açmaktad r. Bu yanl alg lamalar olas l kla itah art, doyma hissinin ve enerji tüketiminin bozulmas ile sonuçlanmaktad r 45 (Casey 2001). Çok say da çal ma antipsikotik tedavisinden sonra leptin konsantrasyonunun artt n bildirmitir ve bu çal malardan biride bu art n VK" etkilediini öne sürmütür 46 (Arranz 2004). Pek çok çal ma ciddi ruhsal hastal olan bireylerde diyabet gelime riskininde artt n söylemektedir. izofreni hastalar ndaki ortalama diyabet oran ayn ya grubundan sal kl larla kar lat r ld nda 5 ila 6 kat daha yüksektir. Ayr ca Sernyak ve arkadalar 47, 38.632 ayaktan izofreni hastas n n verilerini incelemiler ve atipik antipsikotik alan hastalar n tipik antipsikotik alan hastalarda % 9 olas l kla daha fazla diyabet gelitiini bulmulardir. Diyabet oran ndaki bu art muhtemelen antipsikotiklerin kilo art na sebep olmalar ile ilgilidir. Bu da insülin direnci ve diyabet ile yak ndan ilikili olmas na bal d r (Pi-Sunyer 1993) 23. Bunun yan nda atipik antipsikotik alan hastalar n çou kilo alsada yakla k % 25`lik bir hasta grubunda kilo deiimi olmam t r. Newcomer ve arkadalar 48 (2002), olanzapin ve klozapin alan hastalarda glukoz yüklemesinden sonra, kontrollerle ve dier noroleptikleri kullananlarla kar last r ld nda, ortalama açl k kan ekerinde ciddi yükselme 24