Tip 2 diyabette BMP-4 ve antagonistlerinin idrar albümin düzeyi ile ilişkisi Banu Şarer Yürekli, Gökçen Ünal Kocabaş, Murat Akşit, Nilüfer Özdemir Kutbay, Aslı Süner, İsmail Yürekli, Habib Çakır, Giray Bozkaya, Şevki Çetinkalp Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Endokrinoloji Bölümü
Tip 2 diyabette endotel disfonksiyonu ve düşük dereceli inflamasyon bilinen bir gerçektir. Damar duvarı çeşitli mekanik kuvvetlere maruz kalmaktadır (kan basıncı ve shear stres) Çalışmalar ateroma eğilimli damarlarda BMP ekspresyonunun arttığını göstermiştir. BMP aktivasyonunun; endotel disfonksiyonuna, oksidatif stres ve artmış monosit adezyonuna neden olduğu gösterilmiştir.
Bone morphogenic protein-4 (BMP-4) BMP, Transforming growth factor β ailesine ait bir sitokindir. Gelişim sürecindeki birçok sellüler olayda rol almaktadır. 30 dan fazla BMP tanımlanmıştır. BMP-4, disülfid bağlı dimer şeklinde inaktif prekürsör olarak sentezlenir. Matür BMP-4 proteolitik yıkım sonrası oluşur ve hücreden aktif BMP 4 salgılanır.
Sekrete edilmiş BMP-4 ekstrasellüler düzeyde BMP-4 antagonistleri ile kontrol edilir. Bu antogonistlerden bilinenler; Noggin, Matrix Gla protein (MGP), gremlin, chordin, follistatin, DAN/cerberus.
Farede BMP-4 infüzyonu HT ve endotel disfonksiyonu oluştururken, Noggin bu oluşumu engellemiştir Miriyala S et al. Circulation 2006;113:2818-2825.
BMP-4 antagonist MGP Ossilatuar shear strese maruz kalan endotel hücrelerde BMP4 ile birlikte MGP, noggin ekspresyonunun da arttığı gösterilmiştir. MGP, vasküler kalsifikasyon inhibitörü olarak bilinir. KBH da, MGP ve aorta kalsifikasyonu derecesi arasında ilişki bulunmuştur.
Amaç Tip2 diyabet ve prediyabette BMP-4 ve antogonistleri olan noggin, MGP düzeylerini belirlemek Bu moleküllerin ankle brakial indeks (ABİ) ile ilişkisini araştırmak
Materyal-Metod-1 Bozyaka EAH Endokrinoloji Polikliniğine başvuran hastalardan ardışık olarak Tip2 diyabet, prediyabetli bireyler çalışmaya alındı. Vaka-kontrol olarak kesitsel yapıda bir çalışmadır. Prediyabet, OGTT ve APG na göre alındı. BAG ve/veya BGT olan bireyler prediyabet olarak kabul edildi.
Materyal-Metod-2 Tüm biyokimyasal parametreler, lipid profili, fibrinojen, CRP ölçülerek kaydedildi. BMP-4, MGP, Noggin ELISA yöntemi ile ölçüldü (Shangai LZ Biotech ) Diyabetik hastalar için vasküler komplikasyon durumu kaydedildi. GFR, Cockcroft-Gault formülüne göre hesaplandı. İdrar albumin ekskresyonu sadece diyabet grubunda bakılabildi.
Materyal-Metod-3 ABİ (Ankle brachial index) <0.9 periferal vasküler hastalık 0.9-1.4 normal >1.4 arterial stiffness* IABP el doppleri kullanıldı. Brakial ve ayak bileği sistolik basınç ölçümleri yapıldı. Ankle SKB/Brakial SKB McDermott MM, Ann ıntern Med 2002;136:873-883.
Materyal-Metod-4 İstatistik analiz için SPSS 20.0 programı kullanıldı. Üçlü grup analizlerinde parametrelerin normal dağılması halinde ANOVA, normal dağılmayan parametreler için Kruskal-Wallis testi kullanıldı. İkili grup analizlerinde t testi ve nonparametrik eşleniği olarak Mann-Whitney U testi kullanıldı. Korelasyon analizleri için de Pearson ve Spearman testleri kullanıldı. Kategorik parametreler için ki-kare analizi uygulandı.
Sonuçlar-1 Ortalama diyabet süresi 122 ay Ortalama A1c %7.9 Sadece diyet n=6 OAD n=75 OAD+bazal insülin n=15 Multiple ins enjeksiyonu n=46 n=37 mikrovasküler n=11 makrovasküler n=23 mikro ve makrovasküler n=71 komplikasyon yok
Sonuçlar-2 Kontrol n=58 Prediyabet n=32 Diyabet n=142 p değeri Yaş 53.0± 9.5 53.8± 9.5 54.7± 8.6 0.445 Cinsiyet (K/E) 54/4 31/1 101/41 0.000* Kilo(Kg) 78.0± 13.0 85.3±16.0 80.8±14.0 0.150 VKİ(kg/m 2 ) 30.8±5.1 33.3±6.3 30.5±4.7 0.060 HT 15/58 3/32 43/142 0.000* Sigara 12/58 3/32 42/142 0.603 Statin kullanımı 6/58 6/32 23/142 0.000* ASA kullanımı 1/58 3/32 43/142 0.000*
Sonuçlar-3 Kontrol Prediyabet Diyabet p değeri APG(mg/dL) 94.2±6.3 109.4±8.6 157.0±60.9 0.000 * A1c(%) 5.75±0.45 5.9±0.38 7.9±1.6 0.000* T.kolesterol(mg/dL) 220.5±47.4 205.1±33.7 190.2±44.0 0.000* TG(mg/dL) 139.0±55.7 161.4±64.6 164.6±98.3 0.322 HDL(mg/dL) 55.7±11.5 47.4±11.4 48.3±13.1 0.000* LDL(mg/dL) 147.2±41.6 138.8±27.7 119.3±39.2 0.000* SBP(mmHg) 137.8±19.8 144.3±22.8 139.4±21.6 0.475 DBP(mmHg) 83.1±10.2 90.3±14.8 82.9±11.1 0.029* AnkleBP 175.0±37.2 192.5±40.6 181.6±33.0 0.106 ABİ 1.26±0.20 1.34±0.28 1.31±0.22 0.289
Sonuçlar-4 Kontrol Prediyabet Diyabet p BMP-4 (ng/ml) MGP (ng/l) Noggin (ng/ml) Fibrinojen (mg/dl) 161.8±80.7 149.4±85.0 130.8±61.6 0.003* 1863.2±881.9 1934.4±857.0 1663.8±731.0 0.05 15.7±8.1 15.3±7.8 12.3±6.3 0.000* 311.4±64.2 306.8±92.1 306.3±70.0 0.587 CRP(mg/dL) 0.60±0.47 0.60±0.47 0.50±0.32 0.647 Ürik aist (mg/dl) 5.0±1.13 5.3±1.14 5.2±1.54 0.534
200 150 100 50 0 Kontrol * p=0.003 Prediyabet Diyabet BMP-4 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 * p=0.000 Kontrol Prediyabet Diyabet Noggin
Sonuçlar-5 komplikasyonlu DM n=71 komplikasyonsuz DM n=71 k.suz BMP-4 135.2±61.1 mikro makro 126.3±62.2 mikro+makro 0.204 p n=71 MGP 1739.0±733.7 n=37 1588,6±725.6 n=11 n=23 0.190 BMP-4 126.3±62.2 Noggin 134.1±54.3 13.1±6.2 127.8±88.4 11.6±6.4 140.6±58.8 0.037 0.210 MGP 1588.6±725.6 ABİ 1747.8±772.6 1.31±0.24 1803.9±737.6 1.31±0.21 1693.8±696.0 0.865 0.472 Noggin 11.6±6.4 13.0±5.9 14.5±7.7 12.5±6.2 0.132 ABİ 1.31±0.21 1.31±0.25 1.37±0.25 1.27±0.25 0.627 p
Sonuçlar-6 A1c <7 A1c 7 p BMP-4 130.8±65.3 130.7±59.7 0.540 MGP 1567.3±693.9 1717.9±749.3 0.544 Noggin 11.8±6.57 12.6±6.29 0.324 DM grubunda ABİ <1.3 n=74 1.3 n=63 BMP-4 133.5±67.9 129.3±56.0 0.811 MGP 1755.1±748.3 1586.6±725.7 0.078 Noggin 13.2±6.9 11.7±5.8 0.225 p
Sonuçlar-7 Diyet n=6 OAD n=75 OAD+bazal ins n=15 Multiple ins enj n=46 BMP-4 140.1±91.9 130.5±60.1 140.8±88.4 126.7±58.8 0.640 MGP 1899.8±1007.9 1604.1±722.4 1751.4±644.5 1701.8±746.0 0.252 Noggin 13.8±10.2 11.9±6.1 13.2±6.6 12.5±6.2 0.612 ABİ 1.34±0.12 1.35±0.24 1.31±0.20 1.24±0.19 0.047* p
DM grubu içerisinde Kadın-erkek ayrımına göre Sigara içme durumuna göre Statin kullanımına göre HT varlığına göre BMP-4, MGP, Noggin düzeyleri istatistiksel anlamlılık göstermedi. Sonuçlar-8 Kadın n=101 Erkek n=41 BMP-4 126.9±59.8 140.1±65.6 0.176 MGP 1614.9±680.9 1784.1±838.9 0.150 Noggin 11.9±6.0 13.5±1.7 0.120 ABİ 1.28±0.21 1.38±0.25 0.044* p
Sonuçlar-9 Tüm bireyler içinde BMP-4, Noggin ve MGP ile anlamlı olarak ilişkili (p=0.000 r=0.601, p=0.000 r=0.567) BMP-4, Noggin, MGP ile ABİ korele değil. Diyabet grubu içerisinde de;bmp-4, Noggin ve MGP ile ilişkili (p=0.000 r=0.500, p=0.000 r=0.563)
Sonuçlar-10 DM grubu içerisinde BMP-4 sadece APG ve üriner albumin ekskresyonu ile korele bulundu (p=0.02, r=- 0.196, p=0.000 r=0.339) MGP ve Noggin düzeyleri de ÜAE ile korele bulundu (p=0.019 r=0.209, p=0.028 r=0.195)
Sonuçlar-11 40 35 30 25 20 26,1 33,7 34,6 *p=0,004 15 10 5 0 grp1 grp2 grp3 UAE düzeyi n=44 n=49 n=49 BMP-4 grp 1: <99.5 grp2:99.5-120 grp3:>120
Özet Diyabetiklerde BMP-4 ve Noggin düzeyleri anlamlı bir şekilde daha düşük. ABİ ve BMP-4, Noggin, MGP ilişkili değil. BMP-4 ve ÜAE arasında pozitif korelasyon var.
Literatür Tip 2 diyabetiklerde yapılan bir çalışmada BMP-4 düzeyleri ve arteriel sertlik, ateroskleroz belirteçleri arasında negatif korelasyon tespit edilmiştir. Hayvan modellerinde BMP-4 proinflamatuar, proaterojenik ve prohipertansif sitokin Son WJ et al. Biomarkers Medicine, 2011;5(6):827-835
SONUÇ OLARAK BMP-4 antagonistleri tarafından çeşitli moleküler düzeylerde kontrol ediliyor olabilir (transkripsiyonel ve postrtranslasyonel düzeyde) Doku düzeyinde BMP-4 ölçümü ile ilgli çalışmalar gereklidir. BMP-4 ün ÜAE ile ilişkisi, bu molekülün vasküler hasar için öngördürücü bir molekül olabileceğini düşündürmektedir.
Teşekkürler