BAġKENT ÜNĠVERSĠTESĠ TIP FAKÜLTESĠ ĠÇ HASTALIKLARI ANA BĠLĠM DALI

BAġKENT ÜNĠVERSĠTESĠ TIP FAKÜLTESĠ ĠÇ HASTALIKLARI ANA BĠLĠM DALI CERRAHĠ TEDAVĠ SONRASI ADJUVAN KEMOTERAPĠ ALAN VE ALMAYAN EVRE II KOLON KANSERLĠ HASTALARIN KLĠNĠK VE PATOLOJĠK ÖZELLĠKLERĠNĠN VE SAĞKALIMLARININ KARġILAġTIRILMASI UZMANLIK TEZĠ Dr. Betül AYDIN BUYRUK Tez danıģmanı Doç. Dr. Özden ALTUNDAĞ Ankara / 2010 1

BAġKENT ÜNĠVERSĠTESĠ TIP FAKÜLTESĠ ĠÇ HASTALIKLARI ANA BĠLĠM DALI CERRAHĠ TEDAVĠ SONRASI ADJUVAN KEMOTERAPĠ ALAN VE ALMAYAN EVRE EVRE II KOLON KANSERLĠ HASTALARIN KLĠNĠK VE PATOLOJĠK ÖZELLĠKLERĠNĠN VE SAĞKALIMLARININ KARġILAġTIRILMASI UZMANLIK TEZĠ Dr. Betül AYDIN BUYRUK Tez danıģmanı Doç. Dr. Özden ALTUNDAĞ Ankara / 2010 2

TEġEKKÜR Ġç hastalıkları uzmanlık eğitimimi en iyi Ģekilde tamamlamamı sağlamak için yapmıģ oldukları katkılardan dolayı baģta değerli hocam, bilim insanı sayın Prof. Dr. Mehmet Haberal olmak üzere, Ġç Hastalıkları Anabilim Dalı BaĢkanı Nurhan Özdemir Acar a, bilgi ve tecrübeleriyle meslek hayatımı Ģekillendiren tüm kıymetli hocalarıma, Asistanlık sürem boyunca bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım, bireysel ve bilimsel desteğini daima hissetiğim, tüm yoğun çalıģmalarına rağmen beni kırmayıp tez danıģmanım olmayı kabul eden çok değerli hocam Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı öğretim görevlesi Doç. Dr. Özden Altundağ a, Kendilerinden bir Ģeyler öğrenme fırsatı bulduğum tüm iç hastalıjları uzmanlarına, birlikte çalıģmaktan mutluluk duyduğum tüm asistan arkadaģlarıma, asistanlık sürem boyunca acıtatlı tüm anıları paylaģtığım, desteğiyle, dostluğuyla her zaman yanımda olan sevgili arkadaģım Uzm. Dr. Nurcan Alhan a, Tüm zorluklara rağmen sevgisini benden esirgemeyen ve daima destek olan biricik eģim Dr. Aytuğ Buyruk a Hayat boyu sevgi ve desteklerini hiç esirgemeyen sevgili anneme, babama ve ağabeyime, Sonsuz Ģükran ve teģekkürlerimi sunarım.. Dr. Betül AYDIN BUYRUK i

ÖZET Evre II kolon kanserli hastaların küratif cerrahi sonrası prognozları oldukça iyidir. BeĢ yıllık sağkalım süreleri T4N0 için % 72, T3N0 için % 85 oranında değiģmektedir. T4, vasküler veya perinöral invazyon, kötü diferensiye tümörler, cerrahi sınır pozitifliği, tanı anında perforasyon ve obstruksiyon kliniği ya da 12 den az lenf nodu çıkarılması gibi yüksek risk faktörlerinden en az birine sahip olan hastalara adjuvan kemoterapi önerilmekle birlikte evre II kolon kanserli hastalarda adjuvan tedavinin yeri halen tartıģmalıdır. ÇalıĢmamızda evre II kolon kanserinde yalnızca cerrahi tedavi alan hastalarla ile cerrahi tedavi sonrası adjuvan kemoterapi uygulanan hastaların klinik ve patolojik özelliklerinin ve sağkalımlarının retrospektif olarak karģılaģtırılması amaçlanmıģtır. Bu çalıģmaya 1999-2007 tarihleri arasında BaĢkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Genel Cerrahi bölümünde opere edilmiģ olan 57 evre II kolon kanserli hasta dahil edildi. ÇalıĢmaya katılan 57 hastanın 43 üne(% 75,4) cerrahi tedavi sonrasında adjuvan kemoterapi verilmiģti. 14 hasta.(%24,6) ise sadece küratif cerrahi sonrasında izleme alınmıģtı. Kemoterapi alan ve almayan hastaların yaģ ortalaması 64,6 idi. Hastaların izlem süresi 16 ile 108 ay arasında değiģmekteydi (ortalama 36 ay). TNM evrelemesine göre T4 lezyonu olan toplam 26 hastanın 23 üne (%21,4) cerrahi tedavi sonrasında adjuvan kemoterapi uygulandığı (%53,5), 3 hastaya ise sadece izlem yapılmıģ olduğu saptandı. Rekürrens saptanan 12 hastadan 11 hastaya (%25,6) cerrahi tedavi sonrasında adjuvan kemoterapi verilmiģti. Genel sağkalım ve rekürrens üzerinde etkili olabilecek faktörler incelendiğinde T4 lezyon varlığının rekürrens üzerine etkisi istatiksel olarak anlamlı bulundu (p = 0.015).Ancak genel sağkalıma etkisi saptanmadı (p = 0.89). Kemoterapi alan 43 hastada klinik ve patolojik özelliklerin rekürrens ve genel sağ kalıma etkisi incelendiğinde ise hiçbir faktörün etkisi istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı. ÇalıĢmamız özellikle T4 tümör varlığında evre II kolon kanserli hastalarda nüksün daha sık olduğunu doğrulamaktadır. Evre II kolon kanserli hastaların tedavi alıp almamasına bireysel özelliklerin değerlendirilmesiyle karar verilmelidir. ii

ABSTRACT Patients with stage II colon cancer have a relatively good prognosis after curative resection. Five- year overall survival rate is ranging from % 72 for T4N0 to % 85 for T3N0. Adjuvant chemotherapy is commonly recommended in patients who have at least one of the high risk factors including T4 tumor, vascular or perineural invasion, poor differantiation, positive surgical margine, perforation and obstruction at diagnosis or less than 12 lymph nodes removed at surgery. Hovewer, adjuvant treatment is stil debatable for patients with stage II colon cancer. Aim of our study was retrospectively to compare clinic and pathological features and overall survival of patients with stage II colon cancer who received adjuvant chemotherapy after surgical treatment with the patients who did not receive adjuvant chemotherapy. Fifty-seven patients with stage II colon cancer who were operated at Department of Surgery in BaĢkent University School of Medicine between 1999 and 2007 were enrolled into the study. In this study; 43 patients (%75,4) was treated with adjuvant chemotherapy after surgery. However, 14 patients (%24,6) did not receive chemotherapy after curative surgery. The mean age was 64,6. Follow-up period of patients was ranging from 16 to 108 months (mean follow-up period was 36 months). According to TNM staging system, out of 26 patients with T4 lesions, 23 were treated with adjuvant chemotherapy after surgery (%53,5). The adjuvant chemotherapy was given after surgical treatment in 11 patients of 12 patients who had recurrence (25,6%). The factors that may impact on overall survival and recurrence were examined and the presence of T4 tumors in patients with stage II colon cancer were statistically significant on the recurrence (p = 0.015). Hovewer, the presence of T4 tumors was not found to be associated with overall survival (p = 0.89). When the effects of clinicopathological features on recurrence and overall survival were examined in 43 patients who treated with chemotherapy, no factor was not associated with either recurrence or overall survival. Our study confirmed that patients with stage II colon cancer having especially T4 tumor had a more frequent recurrence. In patients with stage II colon cancer, adjuvant treatment should be decided by evaluating the individual characteristics. iii

ĠÇĠNDEKĠLER TEġEKKÜR... i ÖZET... ii ABSTRACT... iii ĠÇĠNDEKĠLER... iv KISALTMALAR... vi ġekġller... viii TABLOLAR... ix 1. GĠRĠġ ve AMAÇ... 1 2. GENEL BĠLGĠLER... 3 2.1. Kolorektal Tümörlerde Epidemiyoloji... 3 2.2. Anatomi... 4 2.3. Histoloji... 5 2.4. Etyoloji... 6 2.5. Kolon Kanseri Karsinogenezi... 11 2.6. Kolorektal Kanserde Histopatoloji... 12 2.6.1. Adenokarsinom... 13 2.6.2. Müsinöz Adenokarsinom... 13 2.6.3. Küçük Hücreli Karsinom... 14 2.6.4. Undiferansiye Karsinom... 14 2.6.5. Skuamöz / Adenoskuamöz Karsinom... 14 2.6.6. Seyrek Görülen Kolorektal Karsinomlar... 14 2.7. Tümör Yayılımı ve Metastaz... 14 2.8. Kolorektal Kanserlerin Klinik Özellikleri... 15 2.9. Kolorektal Kanserlerde Tanısal Değerlendirme... 16 2.10. Kolorektal Kanser Ġçin Tarama Programları ve Tarama Yöntemleri... 17 iv

2.11. Kolorektal Kanserlerin Evrelemesi ve Prognostik Faktörleri... 20 2.11.1. Evreleme... 20 2.11.2. Prognostik Faktörler... 26 2.12. Tedavi... 33 2.12.1. Cerrahi Tedavi... 33 2.12.2. Radyoterapi... 34 2.12.3. Kemoterapi... 35 3. ADJUVAN KEMOTERAPĠNĠN EVRE II KOLON KANSERĠNDE ETKĠNLĠĞĠ... 46 3.1. Evre II kolon kanseri popülasyonunda risk belirlenmesi... 46 3.2. Yüksek Riskli Evre II Hastalığın klinik Tanımlamaları... 47 3.3. Evre II Kolon Kanserinde Adjuvan Kemoterapi ile Ġlgili ÇalıĢmalar... 48 3.4. Evre II kolon kanseri popülasyonunda kemoterapi toksisitesi... 51 4. GEREÇ VE YÖNTEM... 53 4.1. Ġstatistik... 54 5. BULGULAR... 55 5.1. Genel Klinik Özellikler... 55 5.2. Adjuvan Kemoterapi Alan ve Almayan Hastalarda Klinik Özellikler... 58 5.3. Tedavi... 60 5.4. Sağkalım... 60 5.5. Kemoterapi Alan ve Almayan Gruplarda Klinikopatolojik Özelliklerin Sağkalım ve Rekürrens Üzerine Etkisi... 66 6. TARTIġMA... 72 7. KAYNAKLAR... 84 v

KISALTMALAR KRK : Kolorektal Kanser NSAĠĠ : Nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar TNF : Tümör nekroz faktör HPKK : Herediter polipöz kolorektal kanserler HNPKK : Herediter nonpolipöz kolorektal kanserler FAP : Familyal adenomatöz polipozis APC : Adenomatöz polipozis coli GH : Growth hormon MSI : Mikrosatellite instabilite CEA : Karsinoembriyojenik antijen CA 19-9 : Karbonhidrat antijen 19-9 AJCC : American Joint Committe on Cancer GĠS : Gastrointestinal sistem LAR : Low-anterior rezeksiyon APR : Abdomino-pelvik rezeksiyon WHO : World Health Organisation BT : Bilgisayarlı tomografi KT : Kemoterapi DM : Diabetes mellitus HT : Hipertansiyon FA : Folinik asit LV : Leucovorin 5-FU : 5-Fluorourasil TNM : Tümör Nod Metastaz FOLFIRI : 5-Fluorourasil (5-FU) + Folinik asit (FA) + irinotekan FLOX : 5-Fluorourasil (5-FU) + Oksaliplatin + Folinik asit (FA) FOLFOX : 5-Fluorourasil (5-FU) + Folinik asit (FA) + Oksaliplatin LN : Lenf nodu MMR : Mismatch repair geni DCC : Deleted in Colon Cancer EGFR : Epidermal growth faktör reseptörü vi

NCCN : National Comprehensive Cancer Network ASCO : American Society of Clinical Oncology KOAH : Kronik obstruktif akciğer hastalığı NSABP : National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project DNA : Deoksiribonükleik asit TGF beta : Transforming Growth Factor beta IGF-1 : Insülin Like Growth Factor-1 PET : Pozitron Emisyon Tomografisi HSK : Hastalıksız sağkalım GSK : Genel sağkalım GA : Güven aralığı DGKT : DıĢkıda gizli kan testi MSI-H : Yüksek frekanslı mikrosatellite instabilite fenotipi vii

ġekġller Sayfa No: ġekil 2.1. Kolon anatomisi... 4 ġekil 2.2. Kolon duvarının histolojik yapısı... 5 ġekil 2.3. Kolorektal kanserin geliģiminde oluģan moleküler genetik olaylar... 11 ġekil 2.4. Astler-Coller evrelemesi... 22 ġekil 2.5. TNM evrelemesi... 25 ġekil 2.6. TNM evrelemesinin histopatolojik görüntüsü... 25 ġekil 5.1. Tüm Vakaların Rekürrenssiz (Hastalıksız Sağkalıma) Sağkalım Eğrisi... 71 ġekil 5.2. Tüm Vakaların Genel Sağkalım Eğrisi... 71 viii

TABLOLAR Sayfa No: Tablo 2.1. KRK lerin Dünya Sağlık Örgütü Histolojik Sınıflaması... 12 Tablo 2.2. Yüksek riskli olgularda KRK tarama önerileri... 20 Tablo 2.3. 1932 Dukes evrelemesi... 21 Tablo 2.4. 1936 Dukes evrelemesi... 21 Tablo 2.5. Astler-Coller sınıflaması... 22 Tablo 2.6. TNM sınıflaması... 24 Tablo 2.7. Evrelere göre beklenen ortalama 5 yıllık sağkalım oranları... 24 Tablo 2.8. TNM evre sisteminde evre gruplaması ve diğer sistemler... 26 Tablo 5.1. Olguların demgrafik özellikleri yönünden dağılımı... 56 Tablo 5.2. Tümör lokalizasyonu dağılımı... 57 Tablo 5.3. Cerrahi rezeksiyon tipleri... 57 Tablo 5.4. EĢlik eden hastalıkların dağılımı... 57 Tablo 5.5. KT alan ve almayan gruplara göre olguların demografik ve klinik Özellikleri yönünden incelenmesi... 59 Tablo 5.6. Olgulara uygulanan adjuvan kemoterapi rejimleri... 60 Tablo 5.7. Olgulara uygulanan kemoterapi kür sayısı dağılımı... 60 Tablo 5.8. Genel sağkalım üzerinde etkili olabilecek faktörler... 61-62 Tablo 5.9. Hastalıksız sağkalım üzerinde etkili olabilecek faktörler... 63-64 Tablo 5.10. Hastalıksız sağkalım üzerinde etkili olabileceği düģünülen risk faktörlerin çoklu değiģkenli etkilerinin Cox regresyon yöntemine göre incelenmesi... 65 Tablo 5.11. Rekürrens ve genel sağkalım üzerinde yaģ ve tümör büyüklüğünün Etkisinin incelenmesi... 65 Tablo 5.12. KT alan grup içerisinde rekürrens ve genel sağkalım üzerinde yaģ ve tümör büyüklüğünün etkisinin incelenmesi... 66 Tablo 5.13. KT alan grup içerisinde genel sağkalım üzerinde etkili olabilecek faktörler... 67-68 Tablo 5.14. KT alan grup içerisinde hastalıksız sağkalım üzerinde etkili olabilecek faktörler... 69-70 ix

1. GĠRĠġ ve AMAÇ Kolon adenokarsinomu gastrointestinal sistemin en çok rastlanan kanseridir. Erkek ve kadınlarda görülen kanserlerin yaklaģık % 10 unu kolorektal kanser oluģturmaktadır. Amerika BirleĢik Devletleri (ABD) de kansere bağlı ölüm nedenleri arasında kolorektal kanser ikinci sırada yer almaktadır (1). Erken evrede tanısı konarak küratif cerrahisi yapılan hastaların bir kısmında zamanla lokal veya uzak tümör nüksleri geliģmekte ve buna bağlı olarak 5 yıllık sağkalım oranları evre 1 tümörlerde %93,evre II tümörlerde % 78, evre 3 tümörlerde ise % 64 oranında olmaktadır (2). AJCC sınıflamasına göre kolon kanserinde evre II, 2A ve 2B olarak gruplara ayrılmıģtır. Evre II A (T3N0M0) da tümör muskularis propria üzerinden subseroza veya peritonu olmayan perikolik ya da perirektal dokulara invazedir, lenf nodu tutulumu ve metastaz yoktur. Evre II B (T4N0M0)de ise tümör organ ya da yapılara direk olarak invaze ve/veya viseral peritonu tutmuģ olup lenf nodu tutulumu ve metastaz yoktur (3). AJCC ve CAP (Amerikan Patoloji Birliği) kolon kanserinde evre II sınıflaması yapmak için minumum 12 lenf nodunun incelenmesi gerektiğini bildirmiģtir (4,5). Sadece küratif cerrahi yapılan evre II kolon kanseri hastalarda genel sağkalım oranının yaklaģık olarak %70-80 olduğu belirtilmiģtir (6). Bu olumlu sağkalım sonuçlarına rağmen bazı evre II hastalar lenf nodu pozitif hastalarınkine benzer Ģekilde daha yüksek bir relaps riskine sahiptirler (7). Bazı meta-analiz sonuçlarına göre adjuvan kemoterapi evre II kolon kanserli hastalarda % 30 lara varan genel sağkalım avantajı sağlamakta ve yaklaģık olarak % 5 lik mutlak fayda göstermektedir (8). Yapılan bazı çalıģmalarda ise postoperatif tedaviyle istatiksel olarak anlamlı hiçbir sağkalım avantajı bulunamamıģtır ve evre II kolon kanseri hastaları için adjuvant kemoterapi kullanımının rutin olarak uygulanmaması önerilmiģtir.(9,10) Bu çalıģmada BaĢkent Üniversitesi Tıp Fakültesinde 1999-2007 yılları arasında sadece küratif cerrahi yapılan ve takip edilen evre II kolon kanserli hastalar ile adjuvan kemoterapi verilen evre II kolon kanserli hastaların yaģ, cins, tümör boyutu ve gradı, diseke edilen lenf nodu sayısı, lenfovasküler invazyon varlığı, tümörün lokalizasyonu gibi klinik patolojik özellikleri karģılaģtırılmıģtır. Her iki grup hastaların hastalıksız ve genel 1

sağkalımlarının retrospektif olarak karģılaģtırılması amaçlanmıģtır. Günümüzde hala hangi evre II hastanın adjuvan kemoterapi alıp almaması gerektiği net olarak kesinliğe kavuģmamıģtır. Ayrıca ülkemizde bu konuda retrospektifte olsa bir çalıģma yapılmamıģtır. Bu yüzden bizim yaptığımız analiz evre II kolon kanserli hastaların prognozu ve kemoterapiden fayda görüp görmediği konusunda bilgiler verebilir. 2

2. GENEL BĠLGĠLER 2.1. Kolorektal Tümörlerde Epidemiyoloji Kolorektal kanserler (KRK) geliģmiģ ülkelerde akciğer ve meme karsinomlarından sonra en sık ölüme neden olan malignite grubunu oluģturmaktadır ve insidansı birçok ülkede artıģ göstermektedir. KRK de beģ yıllık sağkalım oranı tüm hastalar için ortalama % 40 kadardır. Dünyada her yıl ortalama 800.000 yeni KRK tanısı konulmaktadır bu da tüm kanserlerin % 10 u kadardır (11). Yapılan otopsi çalıģmalarında 50 yaģ ve üzeri vakalarda; % 0.5-2 oranında invaziv KRK, % 1-1.6 oranında in situ karsinom, % 7-10 oranında 1 cm ve üzerindeki büyüklükte adenom, %25-40 oranında herhangi bir boyutta adenom bulunma Ģansı vardır (12). Daha çok ileri yaģ grubu olan bu kanser türü 50 yaģından sonra artmaktadır ve 60-70 yaģlarında en yüksek düzeye ulaģmaktadır. Ortalama yaģ erkeklerde 63, kadınlarda 62 dir. Rektal bölgedeki tümörlerde kadın /erkek oranı 2/1 iken daha proksimalde yer alan tümörlerde cinsiyet farkı bulunmaz. Erkeklerde görülme sıklığı kadınlara göre biraz daha fazla iken kadınlarda mortalite oranı daha yüksektir. Ortalama olarak tüm KRK lerin %25 i çekum ve çıkan kolonda, %25 i rektum, sigmoidde ve inen kolonda, %10 u transvers kolonda, %8 i çıkan kolonda, %12 si çekumda yerleģim gösterir. Senkron kanser, birden fazla bölgede aynı anda malignite bulunması durumudur ve hastaların %2-5 inde görülür. ABD de yapılan çalıģmaların ortak analizlerinde sıklık hızı 1980 ortalarına kadar artarken 1985 ten itibaren azalmaya baģlamıģtır. Sıklıktaki azalma için değiģik faktörlerin rolü olabileceği ileri sürülmüģtür. Bir çalıģmada toplumun, diyet ve yaģam Ģekli değiģikliği ile KRK insidansının %66-75 oranında azaltılabileceği belirtilmiģtir (13). Diyetsel faktörler dıģında aspirin ve NSAĠĠ kullanımının rolü (14) ve kanser taramaları ile adenomatöz poliplerin çıkarılmıģ olmalarının da kanser insidansındaki düģüģün nedeni olabileceği belirtilmiģtir (15). KRK in geliģmesinde çevresel faktörlerle birlikte genetik faktörlerde önemli bir rol oynamaktadır. Bugün için hastalığın her iki faktöründe karmaģık etkileģimleri sonucu ortaya çıktığı kabul edilmektedir. 3

2.2.Anatomi Kalın Barsak (ġekil 1); ileumun bitiminden anüse kadar uzanır ve ortalama 150 cm uzunluğu ile sindirim kanalının 1/5 ini oluģturmaktadır. Kalın barsaklar periton içinde ve retroperitoneal alanda karaciğer, dalak, mide, duedonum, ince barsaklar, böbrekler, üreterler ve mesane gibi çok sayıda organla komģuluk göstermektedir. Kalın barsak ince barsaklardan daha geniģtir ve ileum-çekum birleģme yerinde kalın barsak içeriğinin ince barsağa geçiģini engelleyen ileoçekal valv olarak adlandırılan bir kapak bulunmaktadır. Kalın Barsak çekum, çıkan kolon, transvers kolon, inen kolon, sigmoid kolon ve rektum olmak üzere bölümlere ayrılmıģtır (ġekil 2. 1) ġekil 2.1. Kolon Anatomisi (Netter) Kalın barsak superior ve inferior mezenterik arterlerden beslenirler. Kolonun venöz dönüģü bu arterlere eģ giden venlerle olur. Superior ve inferior mezenterik venler, vena lienalis ile birleģerek portal sistemi oluģturmaktadır. Arterler boyunca yer alan kalın barsak lenfatikleri dört ana ganglion grubunda toplandıktan sonra cysterna chyli aracılığıyla venöz sisteme dökülür (16). 4

Kalın barsağın innervasyonu otonom sinir sistemi ile olmaktadır. Sempatik lifler T7-12 den çıkar ve submukozal (Meissner) ve myenterik (Auerbach) sinir uçlarında sonlanırlar. Parasempatik innervasyon, sağ kolonda sağ vagus ile sol kolonda L1-3 den gelen lifler ile olur. Sempatik sistem hareketleri ve sekresyonu inhibe ederken, parasempatik sistem uyarıcı etki gösterir (16). Kolonun lenfatik drenajı arterler boyunca yer almaktadır ve dört kademeden oluģur. Submukoza ve subseroza tabakalarından çıkan lenf kanalları ilk olarak kolon duvarı komģuluğundaki epikolik lenf bezlerine boģalır. Ġkinci lenfatik istasyon ise marjinal arter boyunca yer alan parakolik lenf bezlerinden oluģur. Ara (Ġntermedier) lenf bezleri ise üst ve alt mezenterik arterlerin ana dalları boyunca yer alırlar. Dördüncü grup lenf bezleri SMA-ĠMA nın aortadan çıktıkları yere yakın ana ( main-prinsipal ) lenf bezleridir (17). 2.3.Histoloji Kalın barsak duvarı dört tabakadan oluģmaktadır: Mukoza, submukoza, muskularis propria ve seroza ( perikolik yağ dokusu). Mukozada epitelyum, lamina propriya ve muskularis mukoza olmak üzere üç tabakaya ayrılır.(ġekil 2.2) ġekil 2.2. Kolon duvarının histolojik yapısı Tunika Mukoza: Mukozal yüzey tek sıralı alçak kolumnar veya küboidal epitelle döģelidir ve absobtif hücreler ile goblet hücrelerini içerir. Mukozal yüzeye açılan Lüberkühn kriptleri de matür absobtif hücreler ve goblet hücreleriyle devamlılık 5

göstermektedir. Buna ek olarak immatür ve indiferansiye prekürsör hücreler, endokrin hücreler ve Paneth hücreleri de kriptlerin bazalinde çok miktarda bulunur. Kolon mukozası ince barsak mukozasından daha fazla goblet hücresi içerir. Paneth hücrelerinin çok sayıda eozinofilik sekretuar granülü bulunmaktadır ve lizozim, epidermal büyüme faktörü gibi ürünler içerir. Muskularis mukoza kapillerler ve lenfatiklerle sarılı kas ve sinir lifleri içerir. Tunika Submukoza: Lamina proprianın hücresel içeriğine sahip, nöral pleksusu (Meissner pleksusu) bulunan, gevģek bağ dokusundan oluģmuģ bir tabakadır. Tunika Muskularis: Ġçte sirküler, dıģta longitudinal kas tabakalarından oluģmuģtur ve bunların arasında Auerbachi pleksusu mevcuttur. Tunika Seroza: Tek sıralı yassılaģmıģ ya da küboidal mezotelyal hücreler ile döģeli peritondan ve fibroelastik dokudan oluģur. Kan damarları ve lenfatikler içerir. Çekum, appendiks, transvers kolon ve sigmoid kolonu tam olarak sarar (18). 2.4. Etyoloji Kolon kanseri geliģimine etkisi olduğu düģünülen faktörler arasında; diyet, çevresel faktörler, yaģ, adenom ve karsinom öyküsü, özellikle inflamatuvar barsak hastalığı olmak üzere diğer predispozan hastalıklar ve aile öyküsünün olması sayılabilir (19, 20). Bu durumlar hastaları kolon kanserine yatkın hale getirse de, hastaların neredeyse % 70 inde tanımlanabilen bir risk faktörü yoktur. Adenomlar: Kolorektal karsinomların büyük çoğunluğunun adenom zemininden geliģtiği kabul edilmektedir. Adenomlar displastik kalın barsak epiteli ve destekleyici stroma içeren benign tümörlerdir. Tek ya da çok sayıda olabilirler. Elli yaģ altında sık görülmez iken yetmiģ yaģ ve üstünde görülme sıklıkları %53-%63 arasındadır. Kanser geliģme sıklığı benzer olmakla birlikte adenomlar erkeklerde kadınlardan üç kat fazla görülmektedir (17, 21). Adenomlar boyutlarına, makroskopik görünümlerine (sesil, saplı, düz), yapısal oranlarına (tubüler, villöz, tubülovillöz) ve displazi derecelerine (hafif, orta, ağır) göre sınıflandırılabilirler. Genelde çıkarılan tüm adenomatöz poliplerin %65-80 i tübüler, %10-6

%25 i tübülovillöz ve sadece %5-10 u pür villöz adenomdur (22). Normal barsak mukozasından adenom, adenomdan da kanser geliģme süreci oldukça değiģkendir. Adenom-karsinom sürecinde kolon mukozası aģamalardan geçerek sonuçta invaziv kansere dönüģür. Bazı faktörler normal epiteli uyararak bölünmekte olan farklılaģmamıģ hücrelerin kriptlerden ayrılıp villusların yüzeyine geçmesine neden olur. Bu hücrelerin mukoza yüzeyinde sürekli proliferasyonu sonucu polip, diğer deyiģle adenom oluģur. Poliferasyon sürerken bez yapıları giderek normal dokuya daha az benzerlik gösterirler ve zamanla bu düzensiz büyüme muskularis mukozayı geçip submukozayı invaze ederek invaziv kanser haline gelir (22). Adenomların kansere dönüģme riski polibin çapı, sayısı, histolojik tipi ve atipi derecesi ile iliģkilidir. Histolojik tiplerine göre kanser geliģme sıklığı villöz adenomda %15-%40, tubulovillöz adenomda %15-20, tubuler adenomda %5-8 Ģeklinde bulunmuģtur. Bu oran, çapı 1 cm nin altında olan tubuler adenomlarda %0,3, tubulovillöz adenomlarda %1,5, villöz adenomlarda %2,5 iken 2 cm nin üstündeki tubuler adenomlarda %6,5, tubulovillöz adenomlarda %11,4, villöz adenomlarda %17 dir (17, 21, 23). YaĢ: Kolon kanserinin % 90 dan fazlası 50 yaģından büyük hastalarda meydana gelmektedir. YaĢla birlikte artan kolonik mutasyonlar buna sebep olarak gösterilmektedir (24). Cinsiyet: Kolon kanseri insidansı kadınlarda daha yüksek iken, rektum kanseri erkeklerde daha yaygındır. Irk: Kanser geliģimi Afro-Amerikan larda beyazlardan daha yaygındır ve mortalite daha yüksektir. Tütün kullanımı: Sigara içenlerde yaklaģık 2,5 kat yüksek adenom riski gözlenmektedir (25). Diyet: Diyetin KRK oluģumunda önemli bir etiyolojik faktör olduğu sanılmaktadır. Obezite, özellikle abdominal obezite ve artmıģ vücut kitle indeksi, KRK riski ve mortalitesinde artıģla iliģkili bulunmuģtur. DoymamıĢ hayvansal yağlar, yüksek doymuģ bitkisel yağlar içeren düģük lifli ve yüksek kalorili beslenme kolonik mukozada kanser geliģimini uyarabilen birtakım değiģikliklere sebep olurlar. Kolon mukoza epitelyum hücrelerinin rejenerasyon direncinin ve mukus kalitesinin kaybına neden olur. Ġntraluminal 7

mikroflora ve içeriği değiģip, epitel hücre membranlarında yağ asit oranının yükselmesine, lipid peroksidasyon radikallerinin artmasına yol açar. Ayrıca sitokinler, prostaglandinler, interlökinler, tümör nekroz faktör-alfa (TNF) ve nitrik oksit gibi iltihabi mediyatörler mukoza epitel destrüksiyonunun kalıcı hale gelmesine neden olur. Bazı çalıģmalar diyetteki belli elementlerin neoplazik geliģmeleri önleyici olduğunu göstermektedir. Selenyum, dithiothionlar, thioeterler, terpenler ve karotenoidlerin kolon mukoza yüzeyindeki serbest oksijen radikallerini indirgeyerek antikarsinojen etki gösterdikleri düģünülmektedir (22, 26). Safra asitleri (kenodeoksikolik asit gibi) gıda katkı maddeleri, alkol ve iyonize edici radyasyon halen araģtırma aģamasında olan diğer bazı potansiyel karsinojenlerdir. (22) Safra asitinin barsakta artması ile KRK arasında iliģki olduğu gösterildikten sonra sekonder safra asiti artıģına yol açan kolesistektominin de etken olabileceği ileri sürülmüģtür (27). Folat, E ve D vitamini eksikliği kanser riskini arttırabilir. Günlük 1,25-2,0 g kalsiyum alımı bir çalıģmada daha düģük bir nüks adenom riskiyle bağlantılı bulunmuģtur (28). Alkol tüketimi ile KRK riski artıģı arasında ilgi gözlenmiģse de bu iliģki tam net değildir. Risk artıģının, alkolün folat emilimini azaltması veya folat alımının azalmasına bağlı olabileceği belirtilmiģtir (25). Enflamatuvar barsak hastalığı: Kronik ülseratif koliti ve Crohn hastalığı olanlarda kolon kanser riskinin hastalık süresi ve yaygınlığı ile orantılı olarak arttığı bilinmektedir. Bu grupta ortalama %3-8 olan kanserleģme oranı, hastalığın baģlangıcından 10 yıl sonra % 10 a, 25 yıl sonra ise %30 lara kadar yükselmektedir. Pankoliti olanlarda daha sık görülen kanserler, çoğu kez multifokal geliģim gösterir (29). Crohn lu hastalarda kolon kanseri genel toplumdan daha erken yaģta görülür ve çoğunluğu müsinöz karsinomlardır. Cerrahi by-pass yapılan segmentte veya striktür geliģen segmentte daha sık görülür. Genetik Faktörler: Genel popülasyonda, birinci derece akrabasının birinde kanser geliģen bireylerde nispi risk 1,72 ye çıkarken, iki akrabası etkilenenlerde 2,75 e yükselmektedir. Hastalığın gerçek herediter formu, tüm KRK lerin % 6 sını oluģturmaktadır. Herediter KRK ler; herediter polipöz kolorektal kanserler (HPKK) ve herediter nonpolipöz kolorektal kanserler (HNPKK) olarak adlandırılırlar. HPKK; polipozis zemininden geliģen KRK lerdir. Sporadik vakalara oranla daha genç yaģlarda görülürler. Senkron ya da 8

metakron KRK ler Ģeklinde görülür. Polipozis zemininde geliģen KRK ler; FAP, Gardner (epidermal inklüzyon kistleri, kemikte osteomalar ve kolonik polipler), Turcot (kolonik polipler ve beyin tümörleri) ve Herediter flat (yassı) adenom sendromunda olduğu gibi otozomal dominant geçiģ gösteren sendromlarda daha sık görülmektedir (26). Familyal Adenomatöz Polipozis (FAP): FAP % 90 dan fazla geçiģli, ergenlik döneminde geliģen, yüzlerce polip Ģeklinde ortaya çıkan, otozomal-dominant bir kalıtsal hastalıktır. Zaman içerisinde invaziv kanser geliģme riski %100 dür. Kromozom 5q21 üzerindeki adenomatöz polipozis koli (APC) geninde meydana gelen germ-serisi mutasyonlar tanımlanmıģtır. APC geninin eksikliği, yüksek β-katenin transkripsiyon aktivitesiyle birlikte bozuk sinyal iletimine neden olmaktadır (22). Herediter Nonpolipöz Kolorektal Kanserler (HNPKK): HNPKK grubu da otozomal dominant kalıtım gösteren sendromlardır. Bütün KRK in %2-6 sını oluģtururlar. (30) HNPKK genetiğinde; h MSH2, h MLH1, h PMS1 ve h PMS2 genleri DNA replikasyonu sırasında oluģan baz çifti yanlıģ eģleģmelerini tamir etmede rol oynayan genler olup bu genlerdeki mutasyonlar düzeltilemeyen genetik hatalara ve HNPKK ya yol açabilmektedir (31). Lynch-1 ve Lynch-2 alt grupları bulunmaktadır. Proksimal kolon tutulumu, müsinöz veya kötü diferansiye histoloji, psödodiploidi ve senkron ya da metakron tümör gibi belirgin klinik özelliklerle karakterize hastalıklardır. Lynch I, kolon dıģı tutulumun olmadığı bu grupta tümör genellikle erken(ortalama 45) yaģlarda baģlayıp %70 oranında proksimal kolonu tutar. Hastalardaki, yaklaģık % 75 lik bir yaģam boyu kanser riskiyle 50 yaģından önce görülen kolon kanserine rağmen yüksek bir sağkalım gözlenmektedir. Lynch II, baģta endometriyum, over, üreter/renal pelvis, mide, ince barsak, hepatobiliyer trakt olmak üzere kolon dıģı tümörlerin eģlik ettiği gruptur. HNPCC tanısı için 1990 yılında alınan ve Amsterdam kriterleri olarak geçen International Collaborative Group on Hereditary Non-polyposis Colorectal Carcinoma (ICG-HNPCC) kriterleri revize edilerek Ģu Ģekilde belirlenmiģtir: a. Ailede biri 1. derecede olmak üzere iki ya da üç bireyde histopatolojik olarak tanı almıģ kolorektal karsinom bulunması. b. Kolorektal karsinomun en az iki jenerasyonda ortaya çıkması. c. En az bir vakanın 50 yaģ altında tanı alması. d. Kolorektal karsinoma neden olabilecek Familyal Adenomatöz Polipozis sendromlarının olmaması (23). 9

Diğer Risk Faktörleri: - Üreterokolik anastamozlar: Üreterik stomada artmıģ neoplaziyle birliktedir. Patogenezde, idrarla atılan karsinojenler ve idrarın oluģturduğu mukozal hasarı onarma dönemindeki proliferasyon suçlanmaktadır (32). - Önceki pelvik radyasyon öyküsü: Radyasyonun tetiklediği mutasyonlar sonucu pelvik bölgeye radyoterapi alanlarda 5-10 yıl sonra yüksek kolorektal kanser oranları izlenmiģtir (33). - Obezite: Sağlıksız diyetteki karsinojenler ve artmıģ insülin seviyeleri patogenezde sorumlu tutulmuģtur (34). - Streptokokus Bovis bakteriyemisi: Bu bakterinin kolonosit proliferasyonunu arttırabileceği düģünülmektedir. (35) - Akromegali: Son yıllarda akromegalili hastalarda, tübülovillöz adenom ve kolorektal kanser riskinin arttığı net olarak ortaya konmuģtur. Patogenezde GH / IGF-1 aksının olduğu vurgulanmıģtır. 155 akromegalili hastada yapılan çalıģmada adenom sıklığı % 25, kolorektal kanser sıklığı ise % 5 bulunmuģtur. Kolorektal kanser riskinin normal populasyona göre 13 kat fazla olduğu ve bunun da özellikle 50 yaģ üstünde daha sık olduğu görülmüģtür. Hastalığın tedavisi ile IGF-1 düzeylerinin düģtüğü ve adenomatöz polip ve kolorektal kanser sıklığının azaldığı gösterilmiģtir (36). - Diabetes Mellitus: Diabetes mellituslu hastalarda kolon kanseri insidansında artıģ olduğunu gösteren çalıģmalar mevcuttur (37). Ġnsülinin, kolonik mukozal hücreler için önemli bir büyüme faktörü olduğunu ve kolonik tümör hücrelerini uyardığını gösteren çalıģmalara dayanılarak hiperinsülinemik seyreden olgular için olası bir açıklama getirilmeye çalıģılmıģtır (38). - Aspirin ve Nonsteroidal Antiinflamatuar Ġlaçlar (NSAĠĠ) :Kolon kanseri geliģiminde aspirin ve diğer NSAĠĠ ilaçların koruyucu etkisini gösteren önemli çalıģmalar mevcuttur (39). Kardiyovasküler hastalıktan koruyucu dozlarda uzun süreli düzenli aspirin kullanımının (en az 10 yıl) kolon kanserinden koruyucu etkiye sahip olduğu gözlenmiģtir. 10

2.5. Kolon Kanseri Karsinogenezi Kolon karsinogenezi, hiperproliferatif mukozadan polipe dönüģümü ve displaziyle noninvaziv lezyona ve sonrasında invaziv ve metastatik kapasiteye sahip tümör hücrelerine dönüģümü içermektedir. KRK, birden fazla genetik değiģikliğin birikiminden kaynaklanan benzersiz birçok basamaklı karsinogenez modelidir. Evrelere göre yapılan moleküler analizler, bu progresyonun en sık 8 p, 17 p ve 18 q olmak üzere heterozigozite kaybı dahil çeģitli genetik instabilite tipini kapsadığını göstermiģtir. 17 p delesyonu p53 fonksiyon kaybından sorumludur ve 18 q, kolon kanserinde eksilen tümör süpresör geni (DCC) ve pankreatik 4 te eksilen gen i (DPC4) içermektedir. Kromozom 18 q heterozigozitesinin kaybı prognostik öneme sahiptir. Kolon karsinogenezi, DNA mismatch-tamir sisteminde meydana gelen kayıplar sonucunda da ortaya çıkabilir. Özellikle sporadik kanserlerdeki hmlh1 ve hmsh2 kaybı tekrarlayan DNA nükleotid birimlerinin adezyon veya delesyonunu hızlandırmaktadır. Bu MSI, tip II reseptörlerdeki bir mutasyona bağlı olarak, TGF-β nın aracılık ettiği büyüme inhibisyonunun kaybına katkıda bulunmaktadır. Kromozom 5q21 üzerindeki APC geninin mutasyonları FAP den sorumludur ve APC, β-katenin ile birlikte hücresel sinyal ve adhezyonla iliģkilidir. APC genindeki değiģiklikler, tümör progresyonunun erken dönemlerinde ortaya çıkmaktadır. K-ras ve N-ras gibi ras ailesinden protoonkogenlerdeki mutasyonlar dönüģüm için önemlidirler ve bunlar erken tümör geliģiminde yaygındırlar. ġekil 2.3. Kolorektal Kanserin GeliĢiminde OluĢan Moleküler Genetik Olaylar 11

KRK lerin % 90 ı adenokarsinomdur ve proksimal tümörler gün geçtikçe daha sık görülmektedir. Sol taraflı kanserler annüler olma eğilimiyle tıkanmaya neden olurken, sağ taraflı tümörler daha çok polipoittirler ve klinik olarak sessizdirler. Hastaların üçte biri baģlangıçta metastaz geliģtirir. % 50 si sonradan metastaz geliģtirmektedirler (40). 2.6. Kolorektal Kanserde Histopatoloji KRK lerin büyük kısmı sigmoid kolon ve rektumda görülmektedir. KRK ler makroskobik olarak dört tipte görülebilir. Bazen tümörler birkaç tipin özelliğini birarada gösterebilirler. 1. Ekzofitik/fungatif/polipoid, intraluminal geliģim 2. Endofitik/ülseratif tip, intramural geliģim 3. Difüz infiltratif/linitis plastika tipi- endofitik, intramural geliģim 4. Annüler-peçete halkası seklinde, lümeni daraltan geliģim Sag kolon tümörleri fungatif/polipoid tipte geliģirken, sol kolondaki tümörlerde genellikle ülseratif ya da annüler tipte geliģim Ģekli izlenmektedir. Difüz infiltratif tipteki kanserler en sık distal kolonda görülmektedir. inflamatuvar barsak hastalığı zemininde geliģen KRK lerde makroskopik olarak belirgin bir tümöral görünüm olmadığından endoskopik ve radyolojik olarak tanı güçlüklerine yol açmaktadır (41, 42). Tablo 2. 1. KRK lerin Dünya Saglık Örgütü (WHO) histolojik sınıflaması.. Adenokanser. Müsinöz adenokanser. Taslı yüzük hücreli kanser. Küçük hücreli kanser. Skuamöz hücreli kanser. Adenoskuamöz kanser. Medüller kanser. Undiferansiye kanser 12

2.6.1. Adenokarsinom KRK lerin %85-90'ı adenokanser tipindedir. Adenokanserler atipik tümör hücrelerinin degiģik boyutlarda ve Ģekillerde adenoid yapıları oluģturması ile karakterlidir. Adenoid oluģturma özelliğine ve yaygınlıgına dayanılarak iyi diferansiye, orta derecede diferansiye ve az diferansiye olarak grade lendirilir (41, 42). Hastaların % 15-20 si grade 1 ya da iyi diferansiyedir. % 60-70 grade 2 ya da orta diferansiye, %15-20 si grade 3 ya da az diferansiyedir. Grade 1 karsinomlar mikroskopik olarak adenoma epiteline benzer. Hücreler uniform görünümde, polarite kaybı yok veya minimaldir. Grade 2 tümörlerde tübüler yapılar basit olabileceği gibi kompleks ve hafif düzensiz Ģekilli olabilir. Nükleer polaritede hafif-orta düzeyde kayıp vardır. Grade 3 tümörlerde glandüler-tübüler yapı tümüyle ortadan kalkmıģtır. Nükleer polarite tümüyle bozulmuģtur. Hücrelerde pleomorfizm belirgindir (43). Histolojik gradın sağkalıma etkili olduğu belirlenmiģtir (44). 2.6.2. Müsinöz Adenokarsinom TaĢlı yüzük hücreli karsinomlar da (müsin birikimi intrasitoplazmik olduğunda hücre çekirdeğini bir kenara iterek taģlı yüzük hücreli kanser adını alır) bu gruba eklendiğinde, kolorektal karsinomlar içinde görülme sıklığı % 10 dur. Müsinöz karsinoma tanısı için müsinöz komponentin tümörün % 50 sinden fazla olması gerekmektedir. Müsinöz karsinomlar bazı durumlarda daha fazla görülür. Bunlar; genç eriģkin ve çocukların kanserleri, villöz adenoma zemininde geliģmiģ tümörler, ülseratif kolitli ve radyoterapi alan hastalarda geliģen tümörler ve düģük kolorektal kanser sıklığı olan ülkelerde görülen tümörlerdir. Bu grup tümörler daha ileri evrede olup daha fazla perirektal yayılım, daha fazla lenf düğümü tutulumu ve daha kötü prognoz gösterirler (43). Müsinöz karsinomlar ve taģlı yüzük hücreli karsinomlar grade III olarak kabul edilirler (44). 13

2.6.3. Küçük Hücreli Karsinom Histopatolojik olarak akciğerin küçük hücreli karsinomu ile aynı özellikleri taģır ve kolorektal kanserlerin % 1 inden azını oluģturur. Tanı sırasında hemen tüm olgularda lenf düğümü ve karaciğer metastazı vardır ve prognozu kötüdür. Bu tümörün tanısı immünhistokimyasal olarak kromogranin, sinaptofizin, NSE ve Leu-7 nin gösterilmesi ile konur. 2.6.4. Undiferansiye Karsinom Tümörü oluģturan hücreler glandüler ve diğer daha az görülen diferansiye tümör hücrelerine benzemez. Kolorektal tümörlerin % 1 ini oluģturmaktadır. Tümör hücreleri genellikle iyi sınırlı, tek düze ve küçük / orta büyüklükte nükleosludur. 2.6.5. Skuamöz / Adenoskuamöz Karsinom Genellikle ülseratif kolit, pelvik radyasyon ve Ģistozomiazisli olgulara ikincil olarak geliģen kolorektal karsinomlarda sıktır. Bu tümörün tanısı için hastada baģka bir odakta skuamöz hücreli karsinom olmamalıdır. 2.6.6. Seyrek Görülen Kolorektal Karsinomlar Karsinosarkom, koryokarsinom alanları içeren adenokarsinom, clear hücreli adenokarsinom ve hepatoid adenokarsinomdur. 2.7. Tümör Yayılımı ve Metastaz Tüm kolon tümörleri, doğrudan komģu yapılara, lenfatikler ve kan damarları yolu ile uzak organlara yayılabilirler. Metastatik yayılım en sık bölgesel lenf nodları ve karaciğere olur. 14

Diğer sık görülen metastaz bölgeleri; periton, akciğer ve overlerdir. Daha nadir metastaz bölgeleri santral sinir sistemi, kemik, testis, uterus ve oral kavitedir (45). 2.8. Kolorektal Kanserlerin Klinik Özellikleri Kolorektal kanserli hastaların çoğu semptomlar ortaya çıktıktan sonra tanı almaktadır. Kolon kanserlerinin klinik bulguları genellikle primer tümörün kolonda yerleģtiği lokalizasyona göre ortaya çıkmaktadır. Sağ kolon tümörlerinde, barsak alıģkanlığında herhangi bir değiģiklik görülmemektedir. Ancak mukus sekrete eden büyük çaplı tümörler diyareye neden olabilmektedir. Sağ kolon tümörlerinde defekasyonla birlikte genellikle fark edilmeyen kronik kan kaybı olmaktadır. Hastalardaki kronik kan kaybı demir eksikliği anemisi ile sonuçlanabilmektedir. Karın ağrısı, sol kolon lokalizasyonlu kanserlerde ve özellikle alt kadranlarda ortaya çıkmaktadır. Bu hastalarda sıklıkla barsak alıģkanlıklarında değiģiklik ve hematokezya görülmektedir. Transvers kolonun sağ tarafına yerleģen tümörler, sağ üst kadran ağrısı ve bulantı gibi bilio-pankreatik patolojiyi düģündürecek semptomlar gösterirken, sol tarafta yerleģen tümörler yemek sonrası dolgunluk hissi ve epigastrik ağrı gibi mide patolojilerini taklit eden semptomlar vermektedir. Sol kolon çapı ve geniģleme özelliği sağ kolona göre daha az, barsak içeriği daha Ģekilli olduğu ve tümörler anüler Ģekilde büyüdükleri için tıkanma belirtileri daha sık görülür. DıĢkı çapında incelme, dıģkılama sayısında artıģ, aģırı gaz Ģeklinde bulgular olabilir (46). Rektal kanserlerde tipik olarak rektal kanama, sık dıģkılama ihtiyacı ve tam boģalamama hissi görülür. Geç devrede komģu organ tutulumu ile perineal veya sakral bölge ağrıları görülür. Kilo kaybı ve ateģ, kolon kanserlerinde daha nadir görülen semptomlardır. Kolonik tıkanma ve perforasyon baģlıca görülen akut semptomlardır. Kolonik tıkanma, ileri evre tümörlerde ve özellikle de yaģlı hastalarda görülmektedir. Tam tıkanıklığın geliģtiği hastalar, gaz-gayta çıkaramama, bulantı-kusma, abdominal distansiyon ve kramp tarzında karın ağrısı Ģikayetleri ile acil servise baģvurmaktadırlar. Hastalar bu aģamada acil operasyona alınmazsa, nekroza uğrayan barsak segmentinin karın içine açılması sonucu, fekal peritonit ve sepsis tablosu görülebilmektedir. Kolonik tümör perforasyonlarının 15

mortalite ve morbiditesi çok yüksek, sağ kalım oranları ise diğer tümör evrelerine göre düģüktür. Çok nadir olarak kolon kanserlerinin ilk bulgusu metastaz yaptığı organa ait klinik özellikler ile ortaya çıkmaktadır. Masif karaciğer metastazı sarılık ve kaģıntıya neden olabilir, asit nedeniyle distansiyon görülebilir (47). 2.9. Kolorektal Kanserlerde Tanısal Değerlendirme KRK in tanısı, tüm tümörlerde oldugu gibi tümörden kuskulanmak ve bütün belirtilerin degerlendirilmesi ile konur. Hastalığın tanısında dikkatli öykü, belirtilerin degerlendirilmesi ve fizik muayene önemlidir. Fizik muayenenin bir parçası olan dijital rektal muayenenin yapılması rektum kanserinin tanınmasında yararlıdır. Dijital rektal muayene basit, uygulaması kolay bir fizik muayene metodu olup, anal kanaldan itibaren 7 cm mesafede bulunan lezyonların saptanmasında oldukçayararlıdır. Tüm KRK lerin yaklasık %20'si bu bölgede yerlestiginden dijital rektal muayene fizik muayenenin bir parçası olarak mutlaka yapılmalıdır. KRK düsünülen hastada ilk olarak tanısal amaçlı aģağıdaki tetkikler yapılmalıdır:. Dijital rektal muayene ve dıskıda gizli kan testi (DGKT). Kolonoskopi. Kolonoskopik biyopsi Baryumlu Kolon Grafisi: KRK tanısında en sık kullanılan tanı yöntemlerinden biridir. Çift kontrast kolon grafisi daha doğru sonuçlar verir. BaĢlangıç değerlendirme için daha ucuz olabilir ancak endoskopik çalıģmalar, histolojik bilgi, potansiyel terapötik giriģim olanağı ve genel anlamda daha iyi bir sensitivite ve spesifisite sağlamaktadır. Hatalı değerlendirmeler %15 oranında görülebilir. 16

Rektosigmoidoskopi: KRK lerinin yaklaģık %55-60 ı rektosigmoid bölgede lokalizedir. Bu nedenle rektosigmoidoskopinin tanıda önemi büyüktür. Fleksibl sigmoidoskop ile 60 cm'lik kolon kısmı incelenebilir. Ayrıca lezyondan biyopsi alma imkânı da sağlar. Kolonoskopi: Kolonun fiberoptik endoskop ile incelenmesi bütün kolonun görüntülenmesine imkân veren çok önemli bir tetkiktir. Lezyondan biyopsi almanın yanı sıra kolonun baģka bir yerinde patoloji olup olmadığının tespit edilmesine imkân verir. Ayrıca radyolojik olarak Ģüpheli lezyonların kesin tanısında da önemli bir yer tutar. Tedaviye baģlamadan önce evreleme ve takip amacıyla aģağıdaki tetkikler mutlaka yapılmalıdır:. Akciger grafisi,. Abdomen ve pelvisin BT ile degerlendirilmesi,. Tam kan sayımı,. Karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri,. Tam idrar tetkiki,. Tümör belirleyicileri. Kemik filmleri, ürografi, sistoskopi, MR, PET, lokal yayılımı ve metastazları göstermek açısından seçilmis vakalarda yapılabilir. Ġzlemde bulgu ve belirtilere göre değiģik tetkikler yapılır. CEA, CA 19-9, CA 72-4 gibi tümör belirleyicileri hastalığın takibinde yararlıdır, ancak tanıda yerleri yoktur. Ameliyat sonrasında giderek yükselen CEA seviyesi nüks veya metastaz açısından anlamlıdır. Ayrıca prognostik bir değeri vardır. ArtmıĢ CEA seviyelerinin yüksek rekürrens oranını gösterdiği bildirilmektedir (48, 49). 2.10. Kolorektal Kanser Ġçin Tarama Programları ve Tarama Yöntemleri Amerikan Kanser Cemiyeti, kolon kanserinin erken tanısı için tarama kılavuzları geliģtirmiģtir. Kolon kanseri için çok çeģitli erken tanı testleri mevcuttur. Hem erkek hem de kadınların 50 yaģından baģlamak suretiyle tüm test seçeneklerini doktorlarıyla tartıģması gerekmektedir. Son zamanlarda daha ağırlık kazanan düsünce hastaların risk faktörlerine göre sınıflandırılması ve taramaların bu sınıflandırma esas alınarak yapılmasıdır. 17

50 yaģ üzerindeki, özgeçmisinde veya aile öyküsünde adenomatöz polipozis veya kolorektal kanser öyküsü olmayan ve gizli veya aģikar gastrointestinal kanaması olmayan kisiler düģük risk grubunu olustururlar. Bu kiģilerde tarama Ģu Ģekilde yapılır;.yıllık dıģkıda gizli kan testi (DGKT).Her 5 yılda bir fleksibl sigmoidoskopi.yıllık DGKT ve 5 yılda bir fleksibl sigmoidoskopi.her 5 yılda bir çift kontrastlı baryum enema.her 10 yılda bir kolonoskopi Tarama programlarına; hastaların kiģisel, ailesel risk faktörleri ve medikal öyküleri değerlendirilip hastaların risk grupları sınıflandırılarak baģlanmalıdır. Tüm yöntemlerin avantaj ve dezavantajları belirlenmelidir ve tarama yöntemi seçimi buna göre Ģekillenmelidir. Eğer tarama yöntemiyle anormal bir sonuç alınırsa hekim kolonoskopi ile kolon ve rektumu kapsayacak tam bir yapısal değerlendirme önermelidir. -DıĢkıda Gizli Kan Testi: Yılda bir kez diyet kısıtlaması ile birlikte guaiac temelli bir test ya da diyet kısıtlaması yapılmadan immunhistokimyasal yöntemli bir test kullanılarak dıģkıda gizli kan testi (DGKT) önerilmelidir. Rehidrasyon yapılmadan ardıģık 3 dıģkı örneğinin her birinden 2 örnek incelenmelidir. Herhangi bir örnekte pozitif bulgu saptanırsa kolonoskopi yapılmalıdır. Kolorektal kanserler ve adenomlar aralıklı olarak kanayabildikleri için bir örnekte yalancı negatiflik % 50 dir. Tek bir DGKT nin duyarlılığı % 30-50 arasında düģük oranlarda iken, yıllık tekrarlandığında % 92 lere kadar kanserleri saptama oranı vardır (50). -Sigmoidoskopi: Fleksible sigmoidoskopi 5 yılda bir önerilmelidir. Sigmoidoskopinin ulaģabildiği mesafede kolorektal kanserlerin üçte ikisi saptanmaktadır. Sigmoidoskopi ile saptanan kanserden sonra kolonoskopi yapılması tartıģmalıdır ve kiģisel değerlendirme yapılmalıdır. Bazı çalıģmalar distal adenoma yokluğunda proksimal ileri adenom görülme prevalansının % 2-5 oranında olduğunu göstermiģtir (51). -Kolonoskopi: Kolonoskopi her 10 yılda bir önerilir. Kolonoskopi poliplerin tanısını, çıkarılmasını ve kolon boyunca saptanan kanserlerden biyopsi alınmasını sağlar. Bununla birlikte kolonoskopi diğer testlere göre daha pahalı, daha riskli ve daha rahatsızlık 18

vericidir. Kolon polipleri tanısal amaçlı ya da tarama amacıyla yapılan kolonoskopilerin % 40 ında bulunur. Kural olarak kolonoskopi esnasında saptanan tüm polipler snare ve elektrokoter yardımı ile çıkarılır (52). -Çift Kontrastlı Kolon Grafisi: 5 yılda bir çift kontrast baryum enema tetkiki yapılması önerilmektedir. Ortalama risk grubundaki olgularda kolorektal kenser riski ya da insidansını azalttığına dair randomize çalıģmalar yoktur. Sensitivitesi, 1 cm den küçük poliplerde % 50-80 iken, 1 cm den büyük poliplerde % 70-90 olarak bildirilmektedir. Görülen polipler çıkarılamaz ve kitleden biyopsi alınamaz. Bunun yanı sıra artefakt görme ve diğer bazı bulguları (dıģkı gibi) polip olarak görme olasılığı daha fazladır. Anormal bulgu saptanan olgularda daha sonra kolonoskopi yapılması gerekir. Tüm kolonu göstermesi, yaygın kullanımı ve yaklaģık büyük poliplerin yarısını gösterebilmesi nedeniyle alternatif yöntemdir (53). -Sanal Kolonoskopi: Sanal kolonoskopi ya da bilgisayarlı tomografik kolonografi, kolonun bir spiral bilgisayarlı tomografi (BT) ile tarandığı ve oluģturulan üç boyutlu görüntülerin bir radyolog tarafından gözden geçirildiği yeni bir teknolojidir. Yakın tarihli bir çalıģma, konvansiyonel kolonoskopiyle kıyaslanabilir bir duyarlılık ( boyutu 6 mm den küçük polipler için %88,7 ye %92,3) göstermiģtir. Bu prosedürde hasta standart kolon hazırlığı ile hazırlanmakta, hava verilmekte ve bu da hastalar için konforlu bir yöntem olmamaktadır, ayrıca hasta radyasyona maruz kalmaktadır. Bununla birlikte invaziv değildir ve majör komplikasyonları yoktur. AraĢtırmalar dıģında yaygın taramalar için henüz hazır değildir (54). -Karsinoembriyojenik Antijen (CEA): CEA genel KRK taraması için kullanıģlı değildir. CEA, kanserlerin yaklaģık %60 ı gözden kaçtığı için düģük bir prediktif değere sahiptir. Akciğer, mide ve pankreas kanserlerinde de değeri yüksek bulunmaktadır. Sigara içenlerde CEA yüksek değerlerde çıkabilmektedir. Ancak, preoperatif evrelemede ve postoperatif takiplerde nüksü belirlemede yararlı olduğu gösterilmiģtir. (55) -K-ras: K-ras geni, KRK lerin % 50 sinde mutasyona uğramıģtır ve gaytada saptanması, potansiyel olarak güçlü bir tarama stratejisini yansıtmaktadır. Bu, günümüzün aktif çalıģma alanlarından biridir (56). 19

Tablo 2.2.Yüksek Riskli Olgularda Kolorektal Kanser Tarama Önerileri (57) Ailesel Risk Kategorisi 1) 60 yasında birinci derece yakınında adenomatöz polip ya da kolorektal kanser olan ya da ikinci derece yakınında KRK olanlar 2) 2 ya da daha fazla yakınında a kolon kanseri ya da < 60 yasında birinci derece yakınında KRK ya da adenomatöz polip olan bir kiģi varsa kolonoskopi 3) KRK olan bir 2. derece ya da 3. derece herhangi bir yakını olanlar b,c 4) Gen tasıyanlar ya da FAP için riskli olanlar d 5)Gen tasıyanlar ya da HNPKK için riskli olanlar Tarama Önerileri 1) Ortalama risk gibi ancak 40 yasında baģlamalı 2) 40 yasında ya da en genç tanı konan bireyin tanı yasından 10 yıl önce baģlayarak her 5 yılda bir 3) Ortalama risk olarak değerlendirilir 4) 10-12 yaģlarında baģlayarak e, yıllık sigmoidoskopi 5) 20-25 yasında baģlayarak ya da ilk tanı konan bireyin tanı yaģından 10 yıl önce baģlayarak her 1-2 yılda bir kolonoskopi a Birinci derece yakınlar anne-baba, kardeģ ve cocukları kapsar b Ġkinici derece yakınlar büyük anne baba, teyze hala ve dayı-amcalardır c Üçüncü derece yakınlar büyük büyük anne baba ve kuzenlerdir d FAP ın altgrupları, Gardner Sendromu, bazı Turcot Sendromlu aileler e AAPC de, proksimal kolonik adenomlar sık görüldüğünden kolonoskopi yapılmalıdır. 2.11. Kolorektal Kanserlerin Evrelemesi ve Prognostik Faktörleri 2.11.1.Evreleme Kolorektal karsinomları evrelemede üç farklı sistem kullanılır: - Dukes sistemi - Astler-Coller sistemi 20

- TNM sistemi 1932 de Dukes rektal karsinomların evrelemesinde yeni bir sistem oluģturdu ve bu kolon karsinomlarına da uygulandı. Prognozla direkt iliģkisi olduğundan dolayı bu evreleme sistemi günümüzde pek çok kiģi tarafından kullanılmaktadır. Bu sistemde sınıflama tümörün derinliği ve lenf bezi tutulumuna göre A,B,C olarak yapılmıģtır (Tablo 2. 3). 1936 yılında Dukes, kendi sınıflamasını modifiye ederek C evresini C1 ve C2 Ģeklinde ayırmıģtır (Tablo4). Dukes sınıflaması kolay ve anlaģılır olması nedeniyle önemini korumaktadır.(58,59) 1954 yılında Astler ve Coller tarafından baģka bir evreleme sistemi geliģtirilmiģtir. Temelde Dukes sistemine benzemekle birlikte, derinlikleri farklı olan tümörlerde lenf düğümü tutulumunu da değerlendirmesiyle farklılık göstermektedir. (Tablo 2. 4) (60,61). Tablo 2. 3. 1932 Dukes evrelemesi Evre A Evre B Tümör tüm kolon duvarında sınırlı, muskülaris propriayı aģmamıģ. Tümör tüm kolon duvarını tutup muskülaris propriayı aģmıģ, kolonda serozayı invaze etmiģtir. Lenf bezi tutulumu yok. Evre C Tümör lenf bezi metastazı göstermektedir. Tablo 2. 4. 1936 Dukes evrelemesi Evre A Evre B Tümör kolon duvarında sınırlı, muskülaris propriayı aģmamıģ Tümör tüm kolon duvarını tutup muskülaris propriayı aģmıģ, kolonda serozayı invaze etmiģtir. Lenf bezi tutulumu yok. Evre C1 Evre C2 Lenf bezlerinde metastaz yok. Mezenterik kan damarları etrafındaki lenf bezlerinde metastaz mevcut. 21

Tablo2. 5. Modifiye Dukes (Astler-Coller) Sınıflaması Dukes A Dukes B1 Dukes B2 Dukes C1 Dukes C2 Dukes D Tümör mukozaya sınırlıdır. Muskularis propria tutulmustur. Seroza veya perirektal yag dokusu tutulmustur. B1+lenf bezi tutulumu. B2+lenf bezi tutulumu. Uzak metastaz (B3 ve C3: komģu organ ya da yapılara perforasyon ya da invazyon) ġekil 2.4. Astler-Coller evrelemesi. TNM sınıflamasını kullanan Amerikan BirleĢik Kanser Komitesi (AJCC) kolon kanseri evrelemesi 2003 yılında güncellenmiģtir. Evre II ve III hastalar bölünerek ayrıca sınıflandırılmıģ ve vasküler ya da lenfatik invazyonlar dahil edilmiģtir. Tümör ya da T evresi, tümör boyutunun aksine barsak duvarına penetrasyon derinliğini tanımlamaktadır. AJCC evreleme sistemi, tutulu lenf nodu sayısını sağkalımın önemli bir göstergesi olarak sorumlu tutmaktadır. Dört ya da daha fazla sayıda pozitif lenf nodu veya barsak duvarına gros ve mikroskobik penetrasyon düģük sağkalıma neden olmaktadır. Bazı evre II hastalar heterojen sonuçlar sergilemektedirler ve yüksek relaps riskiyle, nod pozitif hastalarınkine benzer sonuçlara sahiptirler (40). 22

T= Primer tümör TX: Primer tümörü bilinmeyen T0: Primer tümörü yönünde bulgu yok Tis: Karsinoma in situ T1: Tümör submukozaya invaze T2: Tümör muskülaris propria ya invaze T3: Tümör muskülaris propria yı subserozaya ya da non-peritonealize perikolik dokuya kadar invaze ediyor pt3a: Muskülaris propria sınırından <1 mm öteye invazyon pt3b: Muskülaris propria sınırından 1-5 mm öteye invazyon pt3c: Muskülaris propria sınırından 5-15 mm öteye invazyon pt3d: Muskülaris propria sınırından >15 mm öteye invazyon T4: Tümör komģu organ ya da yapılara invazyon göstermekte (pt4a) ve/veya visseral peritonu perfore etmektedir (pt4b). N= Bölgesel lenf bezleri NX: Bölgesel lenf bezleri değerlendirilememekte N0: Lenf bezi metastazı yok N1: 1-3 lenf bezi metastazı mevcut N2: 4 ya da daha fazla lenf bezi metastazı mevcut M= Uzak metastaz MX: Uzak metastaz değerlendirilememekte M0: Uzak metastaz yok M1: Uzak metastaz mevcut Makroskopik olarak diğer organ veya yapılara yapıģık tümörler T4 olarak sınıflandırılır. Ancak eğer yapıģıklık yerinde mikroskopik olarak tümör yoksa sınıflandırma pt3 olmalıdır. Vasküler veya lenfatik invazyon varlığı veya yokluğu V ve L alt sınıflamasıyla yapılmalıdır. 23

Perirektal veya perikolik yağlı dokudaki düzgün sınırlı metastatik nodüller lenf nodu metastazı olarak kabul edilmeli ve N evrelemesinde sayılmalıdır. Ancak irregüler sınırlı peritümöral nodüller vasküler invazyon olarak kabul edilirler ve T katagorisinin, mikroskopik vasküler invazyon için V1 veya makroskopik invazyon için V2 alt grubu olarak kodlanmalıdır. Tablo 2. 6. TNM sınıflaması Evre 0 Tis N0 M0 Evre 1 T1-T2 N0 M0 Evre IIA T3 N0 M0 Evre IIB T4 N0 M0 Evre IIIA T1-T2 N1 M0 Evre IIIB T3-T4 N1 M0 Evre IIIC Herhangi bir T N2 M0 Evre IV Herhangi bir T Herhangi bir N M1 Tablo 2. 7. Evrelere göre beklenen ortalama 5 yıllık sağkalım oranları Evre 5 yıllık sağkalım Evre 0-I % 90 Evre II % 70-85 Evre III % 55-70 Evre IV % 10 24

ġekil 2.5. TNM evrelemesi ġekil 2.6. TNM evrelemesinin histopatolojik görüntüsü 25