Küçük Hücre Dışı Akciğer Kanserinde Medikal Tedavi

Mustafa Yıldırım, Şeyda Gündüz Giriş Akciğer kanserinin tedavisi tümörün histolojisine (küçük hücreli veya küçük hücre dışı), yayılımına (evre) ve hastaya ait faktörlere (yaş, pulmoner fonksiyon, komorbidite) göre değişebilmektedir. Akciğer kanserinin farklı evrelerinde, farklı histolojik alt tiplerinde değişik onkogen ve tümör baskılayıcı genlere ait mutasyonlar saptanması, hastalığın ilerleyişinde farklı genetik etkilerin ve değişimlerin birikiminin rol oynadığını göstermektedir. Akciğer kanseri biyolojisinin daha iyi anlaşılması, onkogenezi, spesifik olarak tümör baskılayıcı genleri, büyüme faktörü reseptörleri veya anjiyogenezi hedef alan yeni ilaçların gelişmesine yol açmıştır. Evre 1 ve 2 hastalıkta tedavi Tümörün bir akciğere sınırlı, mediastinal veya uzak organ tutulumunun olmadığı hastalar evre 1 veya 2 hastalardır. Evre 1 ve 2 hastalarını toplamı tüm KHDAK li hastaların %30 unu oluşturmaktadır [1]. Bu hastaların herhangi bir kontrendikasyon olmaması durumunda standart tedavisi cerrahidir. Küratif rezeksiyon uygulanan KHDAK de mortalite ve morbiditenin önemli nedenleri lokal ve uzak rekürrensdir. Rekürrensin azaltılması amacı adjuvan tedavileri gündeme getirmiştir. Adjuvan kemoterapi Adjuvan platin bazlı tedaviler potansiyel küreatif cerrahiyi takiben evre 2, evre 3 ve bazı evre 1B hastalarında önerilmektedir. Evre 1A hastalarda ise adjuvan kemoterapi endike değildir. Sitotoksik kemoterapinin 1970 lerde gelişimi ile birlikte komplet cerrahi rezeksiyon sonrası kullanımının yaşam süresine katksını araştıran bir çok çalışma yapılmıştır. Erken dönem çalışmalar adjuvan kemoterapinin açıkça yararını gösterememiştir. Bu nedenle adjuvan kemoterapi yaygın olarak kullanılmamıştır. Bu dönemde ant- 203

emetikler, büyüme faktörleri gibi destek tedavilerdeki yetersizlikte adjuvan kemoterapiden kaçınılmasının nedenlerindendir. Adjuvan kemoterapinin sağkalıma etkisini araştıran 1995 yılında yapılan bir metaanalizde 4357 hasta ve 14 randomize çalışma değerlendirilmiştir [2]. Bu metaanalizde adjuvan kemoterapinin sağkalıma etkisi gösterilememiştir. Bu meta-analizin alt gurup analizleri incelendiğinde alkilleyici bazlı kemoterapi alan gurupta tek başına cerrahinin adjuvan tedaviye göre sağkalımın daha iyi olduğu görülmüştür. Adjuvan alkilleyici bazlı kemoterapi alan gurupta ölüm riskinin %15 daha fazla olduğu tespit edilmiştir. Platin bazlı adjuvan kemoterapi alan gurupta ise tek başına cerrahiye göre ölüm riskinde %13 azalma tespit edilmiştir. Hastaların 5 yıllık sağkalımında %5 lik bir iyileşme elde edilebileceği gösterilmiştir. Bununla birlikte platin bazlı adjuvan kemoterapi gurubunda da sağkalım etkisi istatiksel anlamlılığa ulaşmamıştır. Alkilleyici bazlı tedavilerin başarısızlığın gösterilmesi ile platin bazlı bir çok çalışma yapılmıştır. Bu çalışmaların sisplatin bazlı olanların beşi Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation (LACE) meta-analizinde değerlendirilmiştir [3]. Beş çalışmanın kişisel verileri birleştirilerek 4584 hastada medyan takip süresi 5,2 ay olarak meta-analize dahil edilmişlerdir. Adjuvan kemoterapi alan kolun 5 yıllık ölüm riskinde kemoterapi almayan kola göre %5,4 azalma etkisi olduğu gösterilmiştir. Evrelere göre kemoterapinin etkinliği değerlendirildiğinde evre 1A hastalarda kemoterapinin sağkalımı kötüleştirdiği, evre 1B de ise etkisinin olmadığı tespit edilmiştir. Adjuvan kemoterapinin opere edilmiş evre 2 ve 3 de ise sağkalımı iyileştirdiği gösterilmiştir. Platin bazlı adjuvan tedavinin etkinliğinin araştırıldığı diğer bir çalışma ANITA çalışmasıdır [4]. Bu çalışmada 799 opere KHDAK li evre 1B, 2 veya 3A olan hastalar vinorelbin (30 mg/m2 haftada bir 16 hafta) ile sisplatin (100 mg/m2 4 haftada bir gün) kombinasyonun olduğu kol ile gözlem koluna randomize edilmişlerdir. Medyan 76 aylık takip edilen hastalarda tedavi kolunda 66 aya karşı 44 aylık sağkalım elde edilmiştir. Tedavi ilişki mortalite 2 hastada tespit edilmiştir. Benzer kombinasyonun kullanıldığı bir diğer çalışma intergurup JBR 10 çalışmasıdır [5]. Bu çalışmada 482 opere evre 1B ve 2 KHDAK li hasta vinorelbin (25 mg/m2 hafatada bir 16 hafta) ile sisplatin (50 mg/m2 1 ve 8. günler 4 haftada bir) kombinasyonun olduğu kol ile gözlem koluna randomize edilmişlerdir. Bu çalışmanın medyan 10 yıllık takip sonuçları da yayınlanmıştır [6]. Kemoterapi kolu 5 yıllık genel sağkalım gözleme göre %67 karşı 56 ile üstün olduğu gösterilmiştir. Evre 1 hastalarda kemoterapi ile <4 cm tümörlerde sağkalım kötü iken 4 cm tümörlerde ise kemoterapi ile sağkalım daha iyi olduğu gösterilmiştir. Tedavi kolunda en sık görülen toksisite hastaların %73 ünde tespit edilen nötropeni ile hematolojik toksisite olmuştur. Diğer sık görülen grade 3 veya 4 toksisiteler ise yorgunluk (%15), anoreksi (%10), bulantı-kusma (%10) idi. Bu çalışmanın yaşam kalitesinin değerlendirilmesinde yaşam kalitesinin kemoterapi ile iyileştiği de gösterilmiştir [7]. Sisplatin bazlı kemoterapinin opere hastalarda adjuvan kullanımının araştırıldığı bir diğer çalışma International Adjuvant Lung Cancer Trial (IALT) çalışmasıdır [8]. Bu çalışmada 1867 opere evre 1,2,3 KHDAK li hasta adjuvan kemoterapi koluna karşı gözlem koluna ayrılmıştır. Medyan 7,7 yıllık takip sonunda tedavi kolunda hastalıksız sağkalım farkı tespit edilirken genel sağkalım yönünde eğilim olmasına rağmen istatiksel anlamlı fark tespit edilmemiştir. 204

Cancer and Leukemia Group B (CALGB) 9633 sisplatin yerine karboplatin kullanıldığı bir çalışmadır [9]. Bu çalışmada opere evre 1B KHDAK li hastalar 4 siklus paklitaksel (200 mg/m2 3 hafatada bir) ile karboplatin ( AUC (area under the concentration x time curve) 6, 3 haftada bir) kombinasyon koluna karşı gözlem koluna ayrılmıştır. Çalışmanın medyan takip süresinin 4 yıl olduğu sonuçlarda 4 yıllık sağkalımda %12 lik bir iyileşme tespit edilmiştir. Çalışamın medyan takip süresinin 74 aylık olduğunda yapılan analizinde ise sağkalım farkının istatiksel anlamlılığını yitirdiği görülmüştür. Bununla birlikte alt gurup analizde tümör çapının 4 cm olduğu hastalarda sağkalım farkının belirgin olduğu görülmüştür. Yaşlı hastalarda kemoterapi doz ve siklus sayısını direkt olarak araştıran çalışma bulunmamakla birlikte LACE ve JBR 10 çalışmalarının alt gurup analizleri yapılmıştır. LACE metaanalizinde yaşlı hastalarda kemoterapi daha düşük doz ve daha az siklus uygulanmış olsada gençlerle benzer sağkalım avantajı göstermiştir. JBR 10 çalışmasına alınan hastaların %32 sini 65 yaş ve üzeri hastalar oluşturmuştur [10]. Yaşlı hastalarda uygulanan kemoterapi siklusu medyan 3 iken genç hastalara medyan 4 siklus kemoterapi uygulanmıştır. Daha az kemoterapiye rağmen yaşlı hastalarda da gençlere benzer sağkalım elde edilmiştir. Bu çalışma sonuçları ile American Society of Clinical Oncology (ASCO) ve National Comprehensive Cancer Network (NCCN) opere edilmiş evre 2 ve 3A hastalarda adjuvan platin bazlı kemoterapi önermektedir. Evre 1B hastalarda ise adjuvan kemoterapiyi rutin olarak önermemektedir. Evre 1B hastalarda ise aşagıdaki yüksek risk faktörleri varsa adjuvan kemoterapi önerilmektedir [11]: -Akciğer nöroendokrin tümörler (iyi diferansiye nöroendokrin tümörler hariç) -Vasküler invazyon -Wedge rezeksiyon -Tümör geniş çapının 4 cm -Visseral plevral tutulum -Tam olmayan lenf nodu örneklemesi Hangi platin bazlı tedavi rejiminin kullanıcağı ile ilgili randomize çalışma bulunmamaktadır. NCCN platin bazlı 3. Jenerasyon sitotoksik ajan ikili kombinasyon kullanılmasını önermektedir (Tablo 1). Bu rejimlerden pemetrekset içerenler non-skuamöz histolojide kullanılmaktadır. Tablo 1. Adjuvan kemoterapi rejimleri Sisplatin 50 mg/m2 (1 ve 8 gün 28 günde) Sisplatin 100 mg/m2 (1. gün 28 günde) Sisplatin 100 mg/m2 (1. gün 28 günde) Sisplatin 100 mg/m2 (1. gün 28 günde) Sisplatin 75 mg/m2 (1. gün 21 günde) Sisplatin 75 mg/m2 (1. gün 21 günde) Sisplatin 75 mg/m2 (1. gün 21 günde) Karboplatin (AUC 6 1. gün 21 günde) Vinorelbin (25 mg/m2 1,8,15,22 günler 28 günde) Vinorelbin (30 mg/m2 1,8,15,22 günler 28 günde) Vinorelbin (25-30 mg/m2 1,8 günler 28 günde) Etoposid 100 mg/m2 1-3 günler 28 günde) Gemsitabin (1250 mg/m2 1,8 günler 21 günde) Dosetaksel (75 mg/m2 1. gün 21 günde) Pemetrekset (500 mg/m2 1. gün 21 günde) Paklitaksel (200 mg/m2 1. gün 21 günde) EGFR mutasyonu veya ALK füzyon onkogen ekspresyonunun olduğu metastatik KHDAK li hastaların tirozin kinaz inhibitörlerinin başarısı adjuvan tedavide kullanımı sorusunu gündeme getirmiştir. Opere 503 hastanın bir tirozin kinaz inhibitörü olan gefitinib ve plaseboya randomize edildiği bir çalışmada hastalıksız sağkalım ve genel sağkalımda gefitinip lehine bir eğilim olmasına rağmen istatiksel anlamlılığa ula- 205

şılamamıştır [12]. Bu çalışmanın alt gurup analizlerinde EGFR mutasyon statusunun sonuçları etkilemediği gösterilmiştir. Bununla birlikte retrospektif bir değerlendirmede 286 mutasyon pozitif hastanın 84 üne erlotinib veya gefitinib uygulandığı saptanmıştır. Bu hastalarda hastalıksız sağkalım ve genel sağkalımda iyileşme tespit edilmiştir [13]. Sonuçları tümüyle açıklanmayan faz 2 SELECT ve faz 3 RADIANT çalışmaları devam etmektedir. Neoadjuvan kemoterapi Neoadjuvan tedavinin değerlendirildiği bir meta-analizde evre 1B ve evre 3 hastalar dahil edilmiştir. Bu metaanaliz neoadjuvan uygulanan gurubun sonuçlarının daha iyi olduğunu göstermiştir. Bu meta-analiz her ne kadar erken evre hastalarda dahil edilse neoadjuvan tedavi daha çok evre 3A hastalarda kullanılmaktadır. Evre 3 hastalıkta tedavi Evre 3 hastalığın tedavisi çoğunlukla kombine tedavi modalitelerini içermektedir. Nonbulky Evre 3A hastalarında primer cerahi rezeksiyon kombine tedavi rejimleri öncesi kullanılmasına rağmen sonuçlarının kötü olması nedeni kullanımı kısıtlıdır. Primer cerrahi rezeksiyon klinik olarak evre 1/2 iken operasyon patolojisi evre 3 olan hastalarda ilk tedavi olmaktadır. Bu hastalarda adjuvan kemoterapi ve radyoterapi endikasyonu vardır. Evre 3A rezektabl tümörü olan T3N1 hastalardada primer cerrahi tedavi uygulanabilir. Bu tedavi sonrasında da adjuvan tedavi verilebilinir. Süperior sulkus (pankoast) tümörlerinde ise öncelikle kemoradyoterapi yapılmalı cerrahi neoadjuvan tedavi sonrasına bırakılmalıdır [14]. Aynı taraf akciğer aynı lopta yer alan tümörler T3, farklı lopta olan tümörler T4 olarak sınıflandırılmaktadır. T4N0 ise evre 3A içinde değerlendirilen bu tümörler primer cerrahi olarak tedavi edilebilinir. T4 içinde değerlendirilen ve daha önce unrezektabl kabul edilen karina, vena kava süperior ve vertebra tutulumlarıda cerrahi tekniklerdeki gelişmelerle cerrahi olarak opere edilebilmektedir [15]. Mediastinal lenf nodu tutulumunun olduğu T4 olgularda ise cerrahi kontrendikedir. Opere edilen evre 3 hastalarda lokal ve uzak rekürrens riskinden dolayı adjuvan tedavi verilmektedir. Opere evre 2 ve evre 3 hastalarda sisplatin bazlı kemoterapi kombinasyonlarının kullanımı standarttır [16]. Adjuvan radyoterapi eğer planlandıysa kemoterapi tamamlandıktan sonra yapılmalıdır. Hasta opere olmadan klinik ve görüntüleme yöntemleri ile N2 veya N3 hastalık tespit edilen ve küratif tedavi planlanan hastalar kombine tedavi modaliteleri ile tedavi edilmelidirler. Bu hastalardan potansiyel rezektabl hastaların neoadjuvan tedavi sonrası yapılan cerrahinin yararı belirsizdir. Unrezektabl hastalarda kemoradyoterapi standart tedavidir. Kemoradyoterapiyi tolere edemeyecek hastalarda ise radyoterapi önerilmektedir. Potansiyel rezektabl hastalarda indüksiyon kemoterapisi veya kemoradyoterapisi kullanılabilmektedir. Tek başına indüksiyon kemoterapisi düşük tümör volümlü veya mikroskopik N2 hastalığı olan hastalarda uygulanmaktadır. Indüksiyon kemoterapisi ile indüksiyon kemoradyoterapisinin karşılaştırıldığı bir çalışmada cevap oranı ve komplet rezeksiyon oranı kemoradyoterapi kolunda yüksek olmasına rağmen progresyonsuz sağkalım ve genel sağkalım farkı gösterilememiştir [17]. Evre 3 N2 hastaların değerlendirildiği gözlemsel bir çalışmada ise kemoradyoterapi sonrası lobektomi uygulanan hasta gurubunun lobektomi sonrası adjuvan tedavi alan veya defini- 206

207 Küçük Hücre Dışı Akciğer Kanserinde Medikal Tedavi tif kemoradyoterapi alan hasta gurubuna göre sağkalım avantajı gösterilmiştir [18]. Faz 2 çalışmalarda neoadjuvan tedavi yararı gösterilmesine rağmen iki büyük randomize çalışmada bu yarar gösterilememiştir. Intergurup 0139 ve EORTC 08941 çalışmaları definitif kemoradyoterapi lehinedir. Bulky N2 ve N3 lenf nodu tutulumu olan hastalar unrezektabl hastalardır. Bu hastalarda definitif kemoradyoterapi standart yaklaşımdır. Kemoterapi ve radyoterapinin kombinasyonu lokorejyonel ve mikrometastatik hastalık kontrol altına alınmaya çalışılır. İlk kemoradyoterapi çalışmaları ardışık çalışmalardır ve bu çalışmalarda kısa dönemde sağkalım avantajı gösterilmiş olsada uzun süreli takipte bu avantajı kaybomuştur [19]. Ardışık kemoradyoterapide her iki tedavi modalitesinin yan etkilerine hastanın aynı anda karşılaşmaması avantajı vardır. Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 9410 çalışmasında sisplatin vinblastin kombinasyonunun radyaoterapi ile eşzamanlı veya ardışık kullanımı karşılaştırılmıştır. Grade 3-4 yan etkilerde erken dönemde eş zamanlı kolda artış olduğu, geç dönem yan etkilerin ise benzer olduğu gösterilmiştir [20]. Eşzamanlı kol 17 aya karşı 15.6 ay ile sağkalım avantajı sağlamıştır. Benzer sonuçlara sisplatin, mitomisin ve vindesin üçlü kombinasyonun split-course radyoterapi eşzamanlı veya ardışık kullanıldığı bir japon çalışmasında da gösterilmiştir [21]. Eşzamanlı kemoradyoterapide gemsitabin gibi bazı rejimlerin kullanımı pulmoner toksisiteyi artttırabilmektedir [22]. Sisplatin (50mg/m2 1, 8, 29, ve 36. gün) ile etoposit (50 mg/m2 1-5 ve 29-33. Günler) kombinasyonu ve karboplatin (AUC=2) ile paclitaxel (45 mg/m2) kombinasyonunun haftalık kullanımı en çok kullanılan eşzamanlı kemoterapi rejimleridir [23,24]. Pemetrekset-karboplatin diğer kullanılabilen tedavi kombinasyonudur. Radyoterapi verilecek alanı küçülterek radyoterapi toksisitesinde kaçınmak amacıyla indüksiyon kemoterapisi yaklaşımları geliştirilmiştir. Bununla birlikte indüksiyon kemoterapisin tokssisitede artışa neden olduğu ve sağkalım avantajı sağlamadığı gösterilmiştir [25]. Kemoradyoterapi sonrası ek 3 siklus kemoterapi ile konsolidasyon çalışmalarında da sağkalım avantajı gösterilememiştir [26]. Bu sonuçlar nedeni ile indüksiyon veya konsolidasyon tedavileri rutin pratikte önerilmemektedir. Yaşlı hastalarda eşzamalı kemaradyoterapi kullanımında hasta seçimine dikkat edilmelidir. Karboplatinin tek başına kullanımı bu hastalarda bir seçenektir [27]. Evre 1, 2 hastalarda olduğu gibi evre 3 hastalarda da hedefe yönelik tedaviler kullanılmamaktadır. Örneğin setuksimabın kullanıldığı bir çalışma olan RTOG 0617 çalışmasında sağkalım avantajı gösterilememiştir. Metastatik Akciğer Karsinomunda Tedavi İleri evre küçük hücreli dışı akciğer karsinomu kötü prognozludur. Metastatik hastalıkta tedavi seçenekleri kemoterapi ve hedefe yönelik tedavileri içermektedir. Kullanılan kemoterapi ajanları; platinli ajanlar (sisplatin, karboplatin gibi), taksanlar (paklitaksel, dosetaksel, albümin bağlı paklitaksel), vinorelbin, etoposid, pemetrekset, ve gemsitabindir. Palyatif destekleyici bakım ile median sağkalım 16-17 hafta iken 1 yıllık sağkalım oranı %10-15 dir. Kemoterapi kombinasyonları ile 1 yıllık sağkalım %35 lerin üstüne çıkmaktadır. Bu tedavilerle hastaların yaşam kalitesinde artma, hastalığa bağlı semptomlarda azalma sağlanmaktadır. Platin bazlı sistemik kemoterapi ile iyi palyatif bakıma göre genel sağkalımda ar-

tış olduğu çeşitli çalışmalarla ortaya konmuştur. 2714 hastanın alındığı 16 randomize çalışmanın değerlendirildiği bir metaanalizde kemoterapi ile sağkalımda artış olduğu gösterilmiştir ( 1 yıllık sağkalım kemoterapi ile %29 a karşı, destek tedavisinde %20) [28]. Bu konuda yapılan bir meta-analize 13601 hastayı kapsayan 65 randomize çalışma alınmıştır. Bu meta-analizde ikili ajanın kullanımıyla tek ajana göre cevap oranında ve genel sağkalımda anlamlı ölçüde artış sağladığı gösterilmiştir [29]. Yapılan çalışmalarda üçlü ilaç kombinasyonu ile hematolojik toksisite önemli ölçüde kötüleşmeye karşı genel sağkalıma da bir katkısının olmadığı ortaya konmuştur [30]. Önerilen genel durumu performansı uygun hastalarda ikili kemoterapi ajanının kullanımıdır. ECOG çalışmasında 1207 hastada; sisplatin- paklitaksel; sisplatin- gemsitabin; sisplatin dosetaksel; karboplatin- paklitaksel kollarının etkinliği karşılaştırıldı. Bu dört rejimin de eşit etkinlikte olduğu gösterildi. Çalışmadaki objektif cevap oranı %19, median sağkalım 7.9 ay; 1 yıllık sağkalım %33 ve 2 yıllık sağkalım %11 di [31]. Histolojik alt tipe göre kemoterapi etkiniliğinin değerlendirildiği faz III bir çalışmada sisplatin- pemetrekset ile sisplatin- gemsitabin kombinasyonları ileri evre metastatik küçük hücreli dışı akciğer karsinomlu 1700 hasta çalışmaya alınmıştır. Çalışmanın alt grup analizinde adenokarsinom histolojik grubunda pemetrekset içeren kolda genel sağkalım daha iyiyken (12.6 aya karşın gemsitabin kolunda 10.9 ay); skuamöz hücreli histolojik grupta gemsitabin bazlı kemoterapi koluyla daha iyi sağkalım elde edilmiştir (10.8 aya karşı 9.4 ay) [32]. Albümin-bound paklitaksel, premedikasyona rağmen paklitaksel veya dosetaksele kaşrşı hipersensitivite reaksiyonu gelişenlerde paklitaksel veya dosetakselin yerine kullanılabilir. Faz III çalışmasında albümin-bount paklitakselin daha az nörotoksisite ve düzelmiş cevap oranı ile ilişkili olduğu gösterilmiştir [33]. Küçük hücreli dışı akciğer karsinomunda vasküler endotelyal büyüme faktörünün (VEGF) artmış ekspresyonunun kötü prognozla ilişkili olduğu bilinmektedir. Bu nedenle VEGF yolağı tedavi hedefi olarak yararlı olabilir. KHDAK de VEGF reseptör antikoru olan bevasizumab ın kemoterapiye eklenmesi ile artmış cevap oranı, progresyonsuz sağkalım ve genel sağkalım elde edilmiştir [34]. ECOG 4599 çalışmasına nonskuamöz KHDAK 878 hasta alınmıştır. Karboplatin ve paklitaksel kombinasyonuna bevasizumabın eklenmesiye median genel sağkalımda (12.3 aya karşı 10.3 ay), progresyonsuz sağkalımda (6.2 aya karşı 4.5 ay)ve cevap oranında (%35 e karşı %15) istatistiksel anlamlı düzelme elde edilmiştir [35]. AVAIL çalışmasında nonskuamöz KHDAK de sisplatin gemsitabin kombinasyonununa 2 farklı bevasizumab dozu veya placebo eklenmesinin etkinliği karşılaştırılmış progresyonsuz sağkalımda uzama saptansada (bevasizumab 7.5mg/kg da 6.7 ay, 15mg/ kg da 6.5 ay, placebo kolunda 6.1ay), genel sağkalımda bir farklılık saptanmamıştır [36]. Dört çalışmanın alındığı bir metaanalizde ise bevasizumab ın kemoterapiye eklenmesi ile artmış cevap oranı, progresyonsuz sağkalım ve genel sağkalım elde edilmiştir [34]. NCCN klavuzu nonskuamöz histolojiye sahip, performans durumu 0-1 olan, hemoptizi öyküsü olmayan, ALK ve EGFR mutasyonları negatif olan hastalarda kemoterapi kombinasyonuna bevasizumab eklenmesi önerilen bir seçenektir. Setüksimab EGFR e karşı monoclonal bir antikordur. Faz III FLEX çalışmasında sisplatin vinorelbin kombinasyonuna setüksimab eklenmiş, altı siklus kemoterapi sonra- 208

209 Küçük Hücre Dışı Akciğer Kanserinde Medikal Tedavi sı progresyona kadar devam edilmiş. Her iki kol arasında genel sağkalımda bir farklılık saptanmamış ( 11.3 aya,10.1ay) [37]. Diğer bir çalışmada karboplatin ve dosetaksel veya paklitaksel kombinasyonlarına setüksimab eklenmesiyle genel sağkalımda, progresyonsuz sağkalımda ve cevap oranında bir farklılık gözlenmemiş [38]. Sistemik kemoterapi ile 4-6 kür sonrasında cevap veya stabil hastalık elde edilen hastalarda başlangıçta kullanılan kemoterapatik ajanlardan biriyle devam edilebilir. Devam tedavisi progresyonsuz sağkalımda düzelme sağlasa da genel sağkalıma bir katkı sağlamaz ve artmış toksisite ile birliktedir. Devam tedavisi ilk basamak kemoterapi kombinasyonunda kullanılan ajanlardan biriyle devam edilmesiyle yada yeni bir ajan ile devam edilmesi şeklinde olabilir. PARAMOUNT çalışmasında skuamöz hücreli dışı hasta grubunda pemetrekset ile idame yapılmasıyla %36 progresyon riskinde azalma olduğu gösterildi. NCCN klavuzu nonskuamöz histolojiye sahip (EGFR ve ALK mutasyonu negatif) KHDAK de bevasizumab veya pemetrekset ile devam tedavisini kategori 2A düzeyinde önermektedir. Diğer bir çalişmada ise idame gemsitabin, erlotinib veya takip kolları arasında progresyonsuz sağkalımda gemsitabin kolunda anlamlı düzelme sağlandı. Gemsitabin özellikle skuamöz hücreli karsinom histolojisine sahip kolda idame tedavisinde kullanılabilir. Hastaların çoğunda birinci basamak tedavi sonrası progresyon gelişir. Perfromans durumu uygun hastalarda ikinci basamak tedavide dosetaksel, pemetrekset (nonskuamöz histolojide) ve erlotinib ikinci basamak için seçeneklerdir. TAX 317 çalışmasında platin bazlı kemoterapi almış hastalarda ikinci basamakta dosetaksel ile iyi palyatif bakım karşılaştırılmıştır. Dosetaksel ile uzamış genel sağkalım elde edilmiştir ( 7.5 aya karşı 4.6 ay). İkinci basamakta pemetrekset ile dosetaksel eşit etkinilkte saptanırken plasebo koluna karşı erlotinib kolunda erlotinib ile genel sağkalımda uzama saptanmıştır (6.7 aya karşı 4.3 ay) [39, 40]. Metastatik küçük hücreli dışı akciğer karsinomunda (KHDAK) moleküler yolakların anlaşılmasıyla beraber malign hücrelere karşı hedefe yönelik ilaçlar geliştirilmiştir. Bazı KHDAK da tirozin kinazların onkolojenik aktivasyonları ortaya konmuştur; EGFR mutasyonu veya ALK yeniden yapılanması ve MET mutasyonu bu hastalardaki yeni tedavi hedefini oluşturmuştur. EGFR Mutasyonu KHDAK adenokarsinomlu hastaların %15 inde gözlenir. Bu hastaların büyük çoğunluğunu sigara içmemiş ve kadın hastalar oluşturur. Asya popülasyonunda bu oran çok daha yüksektir %62 e kadar çıkmaktadır [41]. EGFR mutasyonun varlığı erlotinib, gefitinib, afatinib gibi EGFR tirozin kinaz inhibitörlerine (TKI) karşı duyarlılık ve daha iyi prognozla birliktedir. İlk basamak tedavide EGFR TKI ile sisplatin bazlı kemoterapinin karşılaştırıldığı 2620 hasta, onüç faz III çalışmanın meta-analizi sonucunda; progresyonsuz sağkalımda istatistiksel olarak anlamlılık elde edililirken (hazard ratio 0.43, 95% CI 0.38-0.49), genel sağkalımda bir anlamlılık saptanmamış (HR 1.01, 95% CI 0.87-1.18) [42]. Gefitinib EGFR ye karşı geliştirilen bir tirozin kinaz inhibitörüdür. IPASS çalışmasında 1270 hasta karboplatin ve paklitaksel kombinasyonu ile gefitinibe randomize edilmiştir. Sigara kullanmamış, Asyalı, adenokarsinomlu hastalarda gefitinib ile daha iyi progresyonsuz sağkalım sağlandığı (12-ay progresyonsuz sağkalım %25 e karşı %7, HR=0.74). genel sağkalımda bir farklılık olmadığı gösterildi [43]. EGFR mutasyon durumuna gore değerlendirildiğinde mutasyon olan hastalarda progresyonsuz sağkalım kemoterapiye gore anlamlı farklılık yaratttığı gösterildi ( 9.3 aya karşı 6.3 ay).

Genel sağkalım iki gruptada aynı bulundu ( 22 ay) [44]. Bu genel sağ kalım farkının olmaması her iki kolda da progresyon sonrası crossoverdan kaynaklanmaktadır. Erlotinib diğer bir tirozin kinaz inhibitörüdür. OPTIMAL çalışması; 154 hastanın alındığı çalışmada erlotinib veya gemsitabin ve karboplatin kolları karşılaştırılmış. Progresyonsuz sağkalım erlotinib ile 13.1 ay, kemoterapi ile 4.6 ay olarak sonuçlandı. Objektif tedavi yanıt oranı erlotinib ile %83, kemoterapi kolunda %36 istatistiksel olarak anlamlılık elde edildi [45]. EURTAC çalışmasında erlotinib ile platin bazlı ikili kemoterapi kolu karşılaştırıldı. Progresyonsuz sağkalım erlotinib ile 9.7 ay, kemoterapi ile 5.2 ay; fakat genel sağkalımda bir farklılık saptanmamıştır [46]. Geri dönüşsüz EGFR TKI olan afatinibin klinik aktivitesi çeşitli çalışmalarda ortaya konmuştur. Faz III, Lux-Lung 3 daha once tedavi almamış 345 Çinli hastanın alındığı çalışmada afatinib ile sisplatin ve pemetrekset kolu karşılaştırılmış. Progresyonsuz sağkalım afatinib ile 11.1 ay, kemoterapi ile 6.9 ay, 12 aylık progresyonsuz sağkalım oranı %51 e karşı %21. Objektif cevap oranı afatinib ile önemli ölçüde artmış (% 56 a karşı %23) olarak saptanmıştır [47]. Asyalı faz III 364 hastanın alındığı Lux-Lung 6 çalışmada afatinib ile gemsitabin ve sisplatin kolu karşılaştırıldı. Progresyonsuz sağkalımda istatistiksel anlamlı sonuç elde edilmiştir [48]. EGFR TKI alan tedavi altında hastalarda hastalık progresyonu gelişebilir. EGFR de gelişen ikincil mutasyon ile ilişkili olabilir. 790 pozisyonunda treonin yerine metyoninin geçmesi en sık görülen mutasyondur. EGFR TKI karşı gelişen direncin %50 si bu mutasyona bağlıdır [49]. Hastaların %5-20 sinde MET onkogen amplifikasyonu mevcuttur [50]. Erlotinib veya gefitinib tedavisi altında progresyon gelişen hastalarda irreversbl TKI olan afatinibin etkin olduğu gösterilmiştir [51]. EGFR TKI nin kemoterapi ile kombinasyon çalışmaları sonucunda birlikte kullanımlarının progresyonsuz sağkalıma, genel sağkalıma, cevap oranlarına bir katkısının olmadığı ortaya konmuştur [52,53]. Kaynaklar 1. Groome PA, Bolejack V, Crowley JJ, Kennedy C, Krasnik M, Sobin LH, et al. IASLC International Staging Committee; Cancer Research and Biostatistics; Observers to the Committee; Participating Institutions. The IASLC Lung Cancer Staging Project: validation of the proposals for revision of the T, N, and M descriptors and consequent stage groupings in the forthcoming (seventh) edition of the TNM classification of malignant tumours. J Thorac Oncol. 2007;2(8):694-705. 2. Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group. Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials. BMJ 1995;311(7010):899-909. 3. Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV, Douillard JY, Shepherd FA, Stephens RJ, et al. Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group. J Clin Oncol 2008;20;26(21):3552-9. 4. Douillard JY, Rosell R, De Lena M, Carpagnano F, Ramlau R, Gonzáles-Larriba JL, et al. Adjuvant vinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with completely resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (Adjuvant Navelbine International Trialist Association [ANITA]): a randomised controlled trial. Lancet Oncol 2006;7(9):719-27. 5. Winton T, Livingston R, Johnson D, Rigas J, Johnston M, Butts C, et al. National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group; National Cancer Institute of the United States Intergroup JBR.10 Trial Investigators. Vinorelbine plus cisplatin vs. observation in resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2005;352(25):2589-97. 6. Butts CA, Ding K, Seymour L, Twumasi-Ankrah P, Graham B, Gandara D, et al. Randomized phase III trial of vinorelbine plus cisplatin compared with observation in completely resected stage IB and II non-small-cell lung cancer: updated survival analysis of JBR-10. J Clin Oncol. 2010;28(1):29-34. 7. Jang RW, Le Maître A, Ding K, Winton T, Bezjak A, Seymour L, et al. Quality-adjusted time without symptoms or toxicity analysis of adjuvant chemotherapy in non-small-cell lung cancer: an analysis of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group JBR.10 trial. J Clin Oncol 2009;27(26):4268-73. 8. Arriagada R, Bergman B, Dunant A, Le Chevalier T, Pignon JP, Vansteenkiste J. Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2004;350(4):351-60. 9. Strauss GM, Herndon JE, Maddaus MA, Johnstone DW, Johnson EA, Harpole DH, et al. Adjuvant paclitaxel plus carboplatin compared with observation in stage IB non-small-cell lung cancer: CALGB 9633 with the Cancer and Leuke- 210

mia Group B, Radiation Therapy Oncology Group, and North Central Cancer Treatment Group Study Groups. J Clin Oncol 2008;26(31):5043-51. 10. Pepe C, Hasan B, Winton TL, Seymour L, Graham B, Livingston RB, et al. Adjuvant vinorelbine and cisplatin in elderly patients: National Cancer Institute of Canada and Intergroup Study JBR.10. J Clin Oncol 2007;25(12):1553-61. 11. NCCN Guidelines Version 2.2014 12. Goss GD, O Callaghan C, Lorimer I, Tsao MS, Masters GA, Jett J, et al. Gefitinib versus placebo in completely resected non-small-cell lung cancer: results of the NCIC CTG BR19 study. J Clin Oncol 2013;31(27):3320-6. 13. D Angelo SP, Janjigian YY, Ahye N, Riely GJ, Chaft JE, Sima CS, et al. Distinct clinical course of EGFR-mutant resected lung cancers: results of testing of 1118 surgical specimens and effects of adjuvant gefitinib and erlotinib. J Thorac Oncol 2012;7(12):1815-22. 14. Osaki T, Sugio K, Hanagiri T, Takenoyama M, Yamashita T, Sugaya M, et al. Survival and prognostic factors of surgically resected T4 non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg 2003;75:1745. 15. Grunenwald DH, Mazel C, Girard P, Veronesi G, Spaggiari L, Gossot D, et al. Radical en bloc resection for lung cancer invading the spine. J Thorac Cardiovasc Surg 2002;123:271. 16. Pisters KM, Evans WK, Azzoli CG, Kris MG, Smith CA, Desch CE, et al. Cancer Care Ontario and American Society of Clinical Oncology adjuvant chemotherapy and adjuvant radiation therapy for stages I-IIIA resectable non small-cell lung cancer guideline. J Clin Oncol 2007; 25:5506. 17. Pless M et al: SAKK trial 16/00 Neoadjuvant chemotherapy with or without preoperative irradiation in stage IIIA/N2 NSCLC. ASCO 2013. 18. Koshy M, Fedewa SA, Malik R, Ferguson MK, Vigneswaran WT, Feldman L, et al. Improved survival associated with neoadjuvant chemoradiation in patients with clinical stage IIIA(N2) non-small-cell lung cancer. J Thorac Oncol 2013; 8:915. 19. Okawara G, Mackay JA, Evans WK, Ung YC. Management of unresected stage III non-small cell lung cancer: a systematic review. J Thorac Oncol 2006;1:377. 20. Curran WJ Jr, Paulus R, Langer CJ, Komaki R, Lee JS, Hauser S, et al. Sequential vs. concurrent chemoradiation for stage III non-small cell lung cancer: randomized phase III trial RTOG 9410. J Natl Cancer Inst 2011;103:1452. 21. Furuse K, Hosoe S, Masuda N, et al. Impact of tumor control on survival in unresectable stage III non-small cell lung cancer (NSCLC) treated with concurrent thoracic radiotherapy and chemotherapy (abstract). Proc Am Soc Clin Oncol 2000. 22. Arrieta O, Gallardo-Rincón D, Villarreal-Garza C,, Michel RM, Astorga-Ramos AM, Martínez-Barrera L, et al. High frequency of radiation pneumonitis in patients with locally advanced non-small cell lung cancer treated with concurrent radiotherapy and gemcitabine after induction with gemcitabine and carboplatin. J Thorac Oncol 2009;4:845. 23. Albain KS, Crowley JJ, Turrisi AT, Gandara DR, Farrar WB, Clark JI, et al. Concurrent cisplatin, etoposide, and chest radiotherapy in pathologic stage IIIB non-small-cell lung cancer: a Southwest Oncology Group phase II study, SWOG 9019. J Clin Oncol 2002;20:3454. 24. Belani CP, Choy H, Bonomi P, Scott C, Travis P, Haluschak J, et al. Combined chemoradiotherapy regimens of paclitaxel and carboplatin for locally advanced non-small-cell lung cancer: a randomized phase II locally advanced multi-modality protocol. J Clin Oncol 2005;23:5883. 25. Vokes EE, Herndon JE, Kelley MJ, Cicchetti MG, Ramnath N, Neill H, et al. Induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy compared with chemoradiotherapy alone for regionally advanced unresectable stage III Non-small-cell lung cancer: Cancer and Leukemia Group B. J Clin Oncol 2007;25:1698. 26. Jalal SI, Riggs HD, Melnyk A, Richards D, Agarwala A, Neubauer M, et al. Updated survival and outcomes for older adults with inoperable stage III non-small-cell lung cancer treated with cisplatin, etoposide, and concurrent chest radiation with or without consolidation docetaxel: analysis of a phase III trial from the Hoosier Oncology Group (HOG) and US Oncology. Ann Oncol 2012;23:1730. 27. Atagi S, Kawahara M, Yokoyama A, Okamoto H, Yamamoto N, Ohe Y, et al. Thoracic radiotherapy with or without daily low-dose carboplatin in elderly patients with non-small-cell lung cancer: a randomised, controlled, phase 3 trial by the Japan Clinical Oncology Group (JCOG0301). Lancet Oncol 2012;13:671. 28. NSCLC Meta-Analyses Collaborative Group Chemotherapy in addition to supportive care improves survival in advanced non-small-cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis of individual patient data from 16 randomized controlled trials. J Clin Oncol 2008;26(28):4617. 29. Delbaldo C, Michiels S, Syz N, Soria JC, Le Chevalier T, Pignon JP. Benefits of adding a drug to a single-agent or a 2-agent chemotherapy regimen in advanced non-small-cell lung cancer: a meta-analysis. JAMA 2004;292(4):470. 30. Paccagnella A, Oniga F, Bearz A, Favaretto A, Clerici M, Barbieri F, et al Adding gemcitabine to paclitaxel/carboplatin combination increases survival in advanced non-small-cell lung cancer: results of a phase II-III study. J Clin Oncol 2006;24(4):681. 31. Shiller JH, Harrington D, Belani CP, Langer C, Sandler A, Krook J, et al. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small cell lung cancer. N Engl J Med 2002;346(2):92-98. 32. Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J, Biesma B, Vansteenkiste J, Manegold C, et al. Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2008;26(21):3543. 33. Socinki MA, Bondarenko I, Karaseva NA, Makhson AM, Vynnychenko I, Okamoto I, et al Weekly nab-paklitaxel in combination with carboplatin vs solvent based paclitaxel plus carboplatin as first line therapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer: final results of phase IIII trial. J Clin Oncol 2012;30:2055-2062. 34. Soria JC, Mauguen A, Reck M, Sandler AB, Saijo N, Johnson DH, et al. Stematic review and meta-analysis of randomi- 211

sed, phase II/III trials adding bevacizumab to platinum-based chemotherapy as first-line treatment in patients with advanced non-small-cell lung cancer. Ann Oncol 2013;24(1):20. 35. Sandler A, Gray R, Perry MC, Brahmer J, Schiller JH, Dowlati A, et al. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2006;355(24):2542. 36. Reck M, von Pawel J, Zatloukal P, Ramlau R, Gorbounova V, Hirsh V, et al. Phase III trial of cisplatin plus gemcitabine with either placebo or bevacizumab as first-line therapy for nonsquamous non-small-cell lung cancer: AVAil. J Clin Oncol 2009;27(8):1227. 37. Pirker R, Pereira JR, Szczesna A, von Pawel J, Krzakowski M, Ramlau R, et al. Cetuximab plus chemotherapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer (FLEX): an open-label randomised phase III trial. Lancet 2009;373(9674):1525. 38. Lynch TJ, Patel T, Dreisbach L, McCleod M, Heim WJ, Hermann RC, et al. Cetuximab and first-line taxane/carboplatin chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer: results of the randomized multicenter phase III trial BMS099. Clin Oncol 2010;28(6):911. 39. Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV, Pereira JR, De Marinis F, von Pawel J, et al. Randomized phase III trial of pemetrexed versus dosetaxel in patients with nonsmall cell lung cancer previously treated with chemotherapy. J Clin Oncol 2004;22:1589-1597. 40. Ardizzoni A and Tiseo M. Second-line chemotherapy in the treatment of advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). J Chemother 2004;16(4):104-7. 41. Shi Y, Au JS, Thongprasert S, Srinivasan S, Tsai CM, Khoa MT, et al. A prospective, molecular epidemiology study of EGFR mutations in Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer of adenocarcinoma histology (PIONEER). J Thorac Oncol 2014;9(2):154. 42. Lee CK, Brown C, Gralla RJ, Hirsh V, Thongprasert S, Tsai CM, et al. Impact of EGFR inhibitor in non-small cell lung cancer on progression-free and overall survival: a meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2013;105(9):595. 43. Fukuoka M, Wu YL, Thongprasert S, Sunpaweravong P, Leong SS, Sriuranpong V, et al. Biomarker analyses and final overall survival results from a phase III, randomized, open-label, first-line study of gefitinib versus carboplatin/paclitaxel in clinically selected patients with advanced non-small-cell lung cancer in Asia (IPASS). J Clin Oncol 2011;29(21):2866. 44. Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, Yang CH, Chu DT, Saijo N, et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med 2009;361(10):947. 45. Zhou C, Wu YL, Chen G, Feng J, Liu XQ, Wang C, et al. Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): a multicentre, openlabel, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol 2011;12(8):735. 46. Rosell R, Carcereny E, Gervais R, Vergnenegre A, Massuti B, Felip E, et al Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2012;13(3):239. 47. Sequist LV, Yang JC, Yamamoto N, O Byrne K, Hirsh V, Mok T, et al. Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol 2013;31(27):3327. 48. Wu YL, Zhou C, Hu CP, Feng J, Lu S, Huang Y, et al. Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2014;15(2):213-22. 49. Kosaka T, Yatabe Y, Endoh H, Yoshida K, Hida T, Tsuboi M, et al. Analysis of epidermal growth factor receptor gene mutation in patients with non-small cell lung cancer and acquired resistance to gefitinib. Clin Cancer Res 2006;12(19):5764. 50. Bean J, Brennan C, Shih JY, Riely G, Viale A, Wang L, et al. MET amplification occurs with or without T790M mutations in EGFR mutant lung tumors with acquired resistance to gefitinib or erlotinib.proc Natl Acad Sci U S A 2007;104(52):20932. 51. Miller VA, Hirsh V, Cadranel J, Chen YM, Park K, Kim SW, et al. Afatinib versus placebo for patients with advanced, metastatic non-small-cell lung cancer after failure of erlotinib, gefitinib, or both, and one or two lines of chemotherapy (LUX-Lung 1): a phase 2b/3 randomised trial. Lancet Oncol 2012;13(5):528 52. Herbst RS, Prager D, Hermann R, Fehrenbacher L, Johnson BE, Sandler A, et al. TRIBUTE: a phase III trial of erlotinib hydrochloride (OSI-774) combined with carboplatin and paclitaxel chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2005;23(25):5892. 53. Gatzemeier U, Pluzanska A, Szczesna A, Kaukel E, Roubec J, De Rosa F, et al. Phase III study of erlotinib in combination with cisplatin and gemcitabine in advanced non-small-cell lung cancer: the Tarceva Lung Cancer Investigation Trial. J Clin Oncol. 2007;25(12):1545. 212