Başkent Üniversitesi Erken Evre DışıD. Akciğer Kanseri Tedavisi Ne Kadar Biliyoruz? Sistemik Tedavi. Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı,, Ankara

Transkript

1 Başkent Üniversitesi Erken Evre Küçük k Hücreli H DışıD Akciğer Kanseri Tedavisi Ne Kadar Biliyoruz? Sistemik Tedavi Dr. Özgür Özyılkan Başkent Üniversitesi Tıp T p Fakültesi Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı,, Ankara

2 Dünyada en çok görülen 15 kanser hastalığında yeni hastalar (insidans) ve ölümleri (mortalite), 2000 Erkekler Kadınlar Akciğer Meme Kolon/rektum Mide Karaciğer Prostat Serviks uterus Ösophagus Mesane Non-Hodgkin lenfoma Oral kavite Lösemi Pankreas Over Böbrek Incidence Mortality Bin insidans mortalite Parkin et al 2001

3 KHDAK evrelere göre g sağkal kalım Evre 5 yılly llık k Sağkal kalım m (%) I* 50 II 30 IIIA 17 IIIB 5 IV 0 - Hiç * Hastaların yaklaşık %60 ında rekürrensten sorumlu, mevcut tanısal yöntemlerle belirlenemeyen ekstratorasik mikrometastatik tutulum vardır! Silvestri GA et al. Chest 2003; 123: s

4 KHDAK de Sağkal kalım Mountain CF. Chest 1997

5 Akciğer Rezeksiyonu Sonrası Sağkal kalım ve Rekürrens Oranları Evre 5 yıl sağkalım Relaps % Lokal Uzak Mountain CF. Chest 1997

6 Seçilmi ilmiş serilerde opere olmuş KHDAK vakalarında rekürrens rrens Nodal durum Lokorejyonel Uzak Metastaz NO %6-17 %18-30 N1 %9-28 %22-64 cn2 %14-54 %38-55 PN2 %17-41 %70 Tüm N evrelerinde uzak metastaz lokorejyonel metastazdan daha sıktır. Bogart, CCR 2005

7 Rezeke KHDAK de sistemik tedavi amacı; Mikrometastatik hastalığı eradike etmek Rekürrensi azaltmak Yaşam am süresini s uzatmak

8 Rezeke KHDAK de yaşam am süresini s uzatmada; Ameliyat sonrası sistemik kemoterapi (ADJUVAN kemoterapi) Ameliyat öncesi (NEOADJUVAN kemoterapi)

9 Tarihçe 1991 de genel kanı adjuvan tedavinin fayda sağlamad lamadığı ancak araştırma rma konusu olabileceğiydi; iydi; -30 yılda, y 50 randomize çalışmada hastada küçük çalışmalarda eski ilaçlar ların n kullanımının sonucuydu de Non-Small Cell Lung Cancer Collaborative Group (NSCLCCG 1995) 14 çalışmada 4357 hastada adjuvan tedavi sonucunu yayınlad nladı! BMJ, 1995;311:

10 NSCLCCG 1995 Metaanalizi Sonuçlar ları Kemoterapi N HR P Absolü yarar 2 yıly Absolü yarar 5 yıly Cisplatin- bazlı Alkilleyici- bazlı Tegafur ya da UFT bazlı BMJ, 1995;311:

11 NSCLCCG 1995 Metaanalizi çalışma N=1394 Cisplatin-bazlı %5 beş yıllık survival katkısı (p=0.08) BMJ, 1995;311:

12 Umut verici sonuçlar; Rezeke edilen hastalarda; Daha geniş çapta araştırma rma heycanı Yeni ilaç uygulamaları

13 ALPI: Adjuvant Lung Project Italy ANITA: Adjuvant Navelbine International Trialist Association BLT: Big Lung Trial CALGB: Cancer and Leukemia Group B ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group IALT: International Adjuvant Lung Cancer Trial JBR.10: NCI of Canada Clinical Trials Group Proc Am Thorac Soc vol 6 pp , 2009

14 Post-1995 Meta-analiz Adjuvan/platinum Çalışmaları Çalışma Evre Tedavi N 5-yıl HR P değeri eri ALPI IALT ANITA BLT NCI-C CALGB I-IIIIII I-IIIIII IB-IIIA IIIA I-IIIAIIIA IB-II II IB Cerrahi MVP Cerrahi Cis-ba bazlı Cerrahi Cis-vin Cerrahi Cis-bazl bazlı Cerrahi Cis-vin Cerrahi Carb-pac % 50% 40% 44.5% 43% 51% 58% 60% 54% 69% 57% 59% < Lung Cancer 04, JNCI 03; NEJM 04; Lung Cancer 03; NEJM 05; ASCO 05/06

15 Pozitif Adjuvan Kemoterapi Çalışmaları Çalışma Evre N Ajan HR P Değeri IALT I-III 1867 Cis/Vinca-VP <0.03 JBR.10 IB-II 482 Cis/Vinorelbin ANITA IB-IIIA 840 Cis/Vinorelbin LACE-MA I-III 4584 Platinum doublet JLCRG I 978 Uracil-Tegafur

16 Lung adjuvant cisplatin evaluation(lace) Metaanalizi-Adjuvan Cisplatin Beş Randomize Çalışma (N=4584) IALT NCIC-BR-10 ANITA CALGB-9633 N Med yaş %E %Evre IA %Evre IB %Evre II %EvreIII %PS 0 (1) 53(40) 49(51) 96 56(44) Adenoca %40 %54 %40 %51 Pnx %35 %23 %38 %10 PORT(+KT) %30 0 %33 3 (%20) 0 Pignon JP; ASCO 2006, A7008

17 Lung adjuvant cisplatin evaluation (LACE) Pignon et al, ASCO 2006 Adjuvan çalışmalar ALPI, ANITA, BLT, IALT, JBR10 5 çalışma, 4,584 patients Median follow-up: 5.1 years ( ) Hazard ratio(hr), Evreye Göre G IA 1.41 (CI IB 0.93 (CI ) II 0.83 (CI ) 0.95) III 0.83 (CI ) 0.95)

18 LACE Metaanalizi-Adjuvan Cisplatin Beş Randomize Çalışma (N=4584) Evre N HR %95 CI IA IB II III Pignon JP; ASCO 2006, A7008

19 LACE Meta-Analizi (Evreye göre) g Evre II ve III de en fazla etki Evre IA da zararlı etkisi olabilir! Pignon JP; ASCO 2006, A7008

20 LACE Adjuvan Cisplatin Beş Randomize Çalışma (N=4584) Pignon JP; ASCO 2006, A7008

21 LACE Adjuvan Cisplatin Beş Randomize Çalışma (N=4584) Pignon JP; ASCO 2006, A7008

22 LACE Adjuvan Cisplatin Beş Randomize Çalışma (N=4584) Cisplatin-bazl bazlı adjuvan kemoterapi OS ve DFS fayda sağlıyor. Vinorelbin/ mg/m2 cisplatin kombinasyonu en ümit veren kombinasyon-toksisite fazla Geniş hasta sayısına rağmen multivariate analizler ilgili ilaç ve cisplatin dozu hakkında bilgi veremiyor Cisplatin-bazl bazlı kemoterapiler evre II-III III de etkilidir Kemoterapi farklılıklar kları diğer faktörlerden etkilenmiyor Pignon JP; ASCO 2006, A7008

23 NSCLC-Adjuvant Kemoterapi MRC Metaanaliz-Update ASCO 2007 Platinum-bazl bazlı (22 çalışma): Platinum+vinca alkaloid/etoposid (11 çalışma) Platinum+antimetabolik ajan (7 çalışma) Diğer platinum bazlı rejimler (4 çalışma) Tegafur/UFT bazlı çalışmalar (Platinsiz) (8 çalışma): Tegafur/UFT (7 çalışma) Tegafur/UFT+diğer er ajan (1 çalışma) Median f/u 5.3 yıly Stewart LA et al. ASCO 2007, A7552

24 NSCLC-Adjuvant Kemoterapi MRC Metaanalizi-Update ASCO randomize kontrollü çalışma (İlave( 18) 15 Cisplatin 8 Tegafur/UFT 7 Cisplatin+Tegafur/UFT Overall HR 0.86 ( ), 0.93), p< p Absolü yarar, 5 yılda y %4 (%13 ölüm m riski azalması) Kemoterapi tipi arasında fark yok Subgrup; yaş,, cins, histoloji fark yok Evre IB`de fayda (+) Stewart LA et al. ASCO 2007, A7552

25 LACE Çalışması nın n Uzun Dönem D Sonuçlar ları- ASCO 2008 IALT Dizayn Rezeke edilmiş NSCLC Stratifiye: merkez, evre, ve cerrahinin tipi R Kemoterapi Kontrol +/- xrt 60 Gy (opsiyonel, N evresine göre) IALT Collaborative Group adına Le Chevalier T et al, ASCO 2008, A7507

26 IALT Patolojik evre ile ilişkisi Hazard ratio Evre I Evre II p<.03 Evre III Total etki Kemoterapi daha iyi Kontrol daha iyi

27 LACE Çalışması nın n Uzun Dönem D Sonuçlar ları- ASCO 2008 IALT Collaborative Group adına Le Chevalier T et al, ASCO 2008, A7507

31 LACE Çalışması nın n Uzun Dönem D Sonuçlar ları- ASCO 2008 ERCC1 Ekspresyonu (IHC) (excision repair cross-complementation group 1 protein) 761 hasta Test for interaction p=0.02 ERCC1 (-)( : KT vs kontrol HR: 0.76 [ ] 0.98] ERCC1 (+) : KT vs kontrol HR: 1.20 [ ] 1.59] IALT Collaborative Group adına Le Chevalier T et al, ASCO 2008, A7507

32 LACE Çalışması nın n Uzun Dönem D Sonuçlar ları- ASCO 2008-Özet OS: 5 yılda y %3.9 absolü yarar-hr:0.86, p= yılly llık k f/u: HR:0.91; p=0.10 DFS: HR:0.88, p=0.02 ERCC1 hala adjuvan kemoterapinin faydasını predikte eden bir faktörd rdür. r. IALT Collaborative Group adına Le Chevalier T et al, ASCO 2008, A7507

33 Adjuvant Kemoterapi / Evre Evre IA da yetersiz data Retrospektif analizler: IALT, en fazla fayda evre IIIAN2 JRB.10, Evre II de survival faydası var ama IB`de yok ANITA, Evre II-III III de (+), IB`de (-)( CALGB 9633, Negatif çalışma; ; survival faydası T>4 cm Subset analizler dikkatli yorumlanmalıdır. r.

34 KHDAK`de Adjuvan Kemoterapi: Standart Yaklaşı şım Evre II-III IIIA iyi PS li hastalarda tam rezeksiyon sonrası adjuvan cisplatin-bazl bazlı kemoterapi standarttır. r. Soru işaretleri i? Evre IB PS 2 Yaşlı hastalar Cis vs Carbo Opere? Evre IIIB/IV hastalarda adjuvan kemoterapi

35 CALGB 9633-Evre IB (Carboplatin+Paclitaxel) Subset analiz: T2N0 4 cm de kemoterapi avantajı mevcut.

36 Adjuvan Kemoterapi: Araştırma rma Başlıklar kları Neoadjuvan vs adjuvan Yeni ajanların n integrasyonu Adjuvan kemoterapinin bireyselleştirilmesi

37 Akciğer Kanserinde Neoadjuvan Avantajları tedavinin prensipleri Cerrahi rezeksiyonu kolaylaştırabilir Operasyonu mümkm mkün n olmayan lokal ileri evre Akciğer kanseri vakalarını operasyona uygun duruma getirebilir Klinik olarak saptanamayan uzak metastazları daha erken yok ederek uzak metastaz şansını azaltabilir Neoadjuvan kemoterapiler adjuvan kemoterapilerden daha kolay tolere edilebilir Dezavantajları Hasta küratif k cerrahi şansını kaybedebilir Eğer tedavi etkisiz olur ise cerrahi tedavideki gecikme hastalık yayılmas lmasını kolaylaştırabilir Ayrıca neoadjuvan kemoterapi diğer bazı kanser türlerinde t etkinliğini ini kanıtlam tlamıştır

38 Akciğer Kanserinde Neoadjuvan tedaviler A systematic review and meta-analysis of the literature: chemotherapy and surgery versus surgery alone in non-small cell lung cancer. AU Burdett S; Stewart LA; Rydzewska L SO J Thorac Oncol Sep;1(7):

39 100% 80% Neoadjuvan Kemoterapi S9900: Overall Survival by Treatment Arm 05/17/07, median F/U 53 mo Median 3 yr 5 yr Preop 75 mos 62% 50% Control 46 mos 57% 43% 60% 40% 20% HR=0.81 [ ], p=0.19 0% Months After Registration Courtesy K Pisters, ASCO 2007

40 NATCH (Neoadjuvant( Taxol Carboplatin Hope Trial) : ) : Çalışma Dizaynı Rezektabl Evre IA (>2 cm), IB, IIA, IIB, IIIA (T3N1) PCx3 Cerrahi Cerrahi Cerrahi PCx3 Felip E et al. ASCO 2007

41 NATCH: Neoadjuvan Kolun Ön n Sonuçlar ları Survival data 2009 da bekleniyor Neoadjuvan kolda 203 hasta: Grade nötropenin tropeni; ; % 11 Radyografik yanıt; ; % 59 Tam rezeksiyon oranı; ; % 94 Patolojik tam yanıt; ; % 8.8 Erken evre KHDAK de neoadjuvan kemoterapi uygun ve güvenilirg Felip E et al. ASCO 2007

42 Akciğer Kanserinde Neoadjuvan tedaviler Kritikler Çalışmalarda toksisite sonuçlar larına göre g indirekt olarak çıkarılabilecek sonuçlardan başka yaşam am kalitesi yönünde nde bir veri yoktur 6 randomize çalışmaya hasta alımı ara analizdeki neoadjuvan kemoterapi yönündeki y ndeki istatistiksel fark nedeniyle hasta alımını çok az hastada durdurmuştur Bu durum gereğinden daha iyimser sonuçlara ulaşı şılmasına yol açmış olabilir Çalışma kolları göz önüne ne alınd ndığında bir çok hastanın operasyon sonrası ideal kemoterapi almadığı söylenebilir

43 Adjuvan Kemoterapi+Radyoterapi Çok az çalışma GETCB çalışması 267 hasta-evre II,III Randomize 60 Gy xrt +/- cisplatin Kemoradyoterapi kolunda daha az metastaz insidansı Kombine kolda survival avantajı yok ECOG çalışması 488 hasta-evre II, IIIA 50.4 Gy xrt +/- cisplatin Survival farkı yok Kombine kolda mortalite daha yükseky

44 Moleküle ler belirteçler ler: Rezeke Edilmiş KHDAK de Prediktif / Prognostik fakt ktörler

45 Adjuvan Kemoterapi için i in Potansiyel Biomarkerlar Belirteç Prediktif Referans ERCC1 IHC (-) Cisplatin tedavisi Olaussen KA, NEJM 2006 (excision repair cross-complementation group 1) RRM1 Gemsitabin tedavisi Zheng Z, NEJM 2007 P53 IHC(+) Cisplatin/Vinorelbin Tsao MS, JCO 2007 KRAS mut Rezistan-cis/vin Tsao MS, JCO 2007 EGFR mut Rezistan-Ura/Teg Suehisa H, JCO 2007

46 Rezeke Edilmiş Hastalarda Prediktif Belirteçler ler JBR.10 JBR. 10 adjuvant cis / vin en fazla fayda: ksek class III β-tubulin hastalar* Yüksek P53 IHC + (>15%)( 15%) hastalar** *Seve et al, CCR 2007 **Tsao et al, ASCO 2007

47 IALT Bioanaliz ERCC1, KT-naive hastalarda prognostik bir faktördür Olaussen et al, NEJM 06

48 ERCC1: Yorumlar Retrospektif bir analiz Bu sonuçlar tüm kemoterapi ajanları için bir belirteç olarak uygulanamaz? İleri prospektif çalışmalara ihtiyaç var

49 Prognozu Saptamada Genomik Strateji Potti et al, NEJM 2006

50 Prognostik ve prediktif belirteçlerden lerden beklentiler: Gen ekspresyon profilleri yüksek y rekürrens rrens riskli hastaları belirleyebilir (özellikle( evre I hastalıkta) Moleküler ler belirteçler ler, tedavinin bireyselleştirilmesi için in gereklidir (Proteomik ve genomik teknolojide gelismeler) ERCC1; en fazla çalışılan prediktif belirteç,, fakat prospektif çalışmalarda validasyonu yapılmam lmamıştır

51 Yürüyen Çalışmalar

52 KHDAK de Güncel G Hedef Tedaviler EGFR: transmembran protein EGFR İnhibitörleri Ekstraselüler Alan Transmembran Alanı VEGF İnhibitörleri Tirozin Kinaz Alanı İntraselüler Alan Ciardiello F, et al. N Engl J Med. 2008;358:

53 EGFR İnhibitörleri Ajan Yıl Hedef Monoklonal Antikorlar Cetuximab (Erbitux) 2004 EGFR Panitumumab (Vectibix) 2006 EGFR Trastuzumab 1998 Her2/neu (Herceptin) Küçük k moleküller ller Lapatinib (Tykerb) 2007 EGFR, Her2 Gefitinib (Iressa) 2003 TK (EGFR) Erlotinib (Tarceva) 2004 TK (EGFR) Sorafenib (Nexavar) 2005 Temsirolimus (Toricel) 2007 mtor Everolimus (Afinitor) 2009 mtor Kinazlar (B-Raf, VEGFR2, EGFR) Kanser tipi KRK, Baş-Boyun Boyun SCC mkrk Meme Ca Meme Ca KHDAK KHDAK, Pankreas Ca Renal Ca, HCC Renal Ca Renal Ca

54 RADIANT: Erlotinib Adjuvant Çalışması Evre IB-IIIA EGFR + Tam rezeksiyon xrt yok N = kür standard platinum-bazlı kemoterapi (opsiyonel) R 2 1 Erlotinib 150mg p.o. 2 yıl Stratifiye: ülke; adjuvan CT; histoloji; evre; sigara öyküsü; EGFR durumu Plasebo İleri evre NSCLCde BR21 çalışmasına dayanarak

55 Hedef VEGF: Bevacizumab VEGF Bevacizumab P P P P VEGF Aktivasyonu BLOKLANDI

56 VEGF İnhibitörleri Ajan Yıl Hedef Küçük k moleküller ller Sunitinib (Sutent) 2006 Sorafenib (Nexavar) 2005 Monoklonal Antikor TKs (VEGFR, PDGFR, KIT, FLT3) Kinases (B-Raf, VEGFR2, EGFR) Bevacizumab (Altuzan) 2004 VEGF (Humanize) Kanser tipi GIST, Renal Ca Renal Ca, HCC KRK, Meme, KHDAK

57 Tamamen rezeke edilen evre IB-IIIA IIIA KHDAK (ECOG1505/BO19731) hastalarda faz III randomize adjuvan kemoterapi +/- bevacizumab Hasta : N=1500 Rezeke edilmiş IB-IIIA Lobektomi KT yok XRT yok çalışması Stratifiye: Evre Histoloji Cinsiyet KT rejimi Vin/cis Doc/cis Gem/cis R A N D O M I Z E KTx4 kür KTx4 kür +Bevacizumab x 1 yıl İleri evre NSCLCde ECOG 4599 a dayanarak Haziran 2007 de başlandı. Tahminen Temmuz 2011 de sonuçlanacak

58 Aşı tedavileri Araştırma rma aşamasa amasındadır - MAGRIT (MAGE-A3 A3 Adjuvant NSCLC CancerR ImmunoTherapy) 2000 hasta hedeflemiştir

59 Çalışma Dizaynı Taranan: N=1089 / MAGE-A3 +: N=363 / Dahil edilen: N=182 Patolojik evre IB /II NSCLC MAGE-A3 A3 (+) tumor Tam cerrahi rezeksiyon PS 0-10 Çift kör N = 122 R N = 60 MAGE-A3 A3 Immunoterap erapötik İndüksiyon: : q3w x 5 İdame: : q3m x 8 Total süre: : 27 ay Plasebo Aynı şema J. Vansteenkiste; ASCO 07

60 Disease-free Interval (DFI) HR = 0.73 (95% CI ) one-sided logrank p = DFI: Interval from the date of surgical resection to the date recurrence HR: Hazard ratio calculated by Cox analysis J. Vansteenkiste; ASCO 07

61 ASCO-CCO CCO Guideline Pisters KM, et al JCO 2007

62 7. TNM sınıflaması; Yeni sınıflamanın adjuvan uygulamalarını etkileyebilecektir. T ve M tanımlarında değişiklik! Proc Am Thorac Soc vol 6 pp , 2009 Goldstraw P, J Thorac Oncol, 25,

63 Özet I: Erken evre KHDAK de sistemik tedavi Adjuvan tedavide sisplatin bazlı kombinasyon tedavileri Evre II, IIIA ve Evre IB(T>4cm) adjuvan tedavi önerilmektedir.

64 Özet II: KHDAK de neoadjuvan tedaviler Kemoterapi + operasyon 5 yılda toplam yaşam süresinde % 6 absolü kazanç operasyon A systematic review and meta-analysis of the literature: chemotherapy and surgery versus surgery alone in non-small cell lung cancer. AU Burdett S; Stewart LA; Rydzewska L SO J Thorac Oncol Sep;1(7):

65 Sonuç KHDAK de uzun süreli sağkalım çok düşüktür! 20 yıl önce adjuvan uygun görülmüyordu. Adjuvan kemoterapi evre II ve III de standarttır. Ancak Evre I de I adjuvan kemoterapinin yeri hala tartış ışmalıdır. Evre IB de? 5 yıl için % 5-10 yaşam süresine katkı sağlamıştır. Adjuvan kemoradyoterapinin evre I ve II de yeri yoktur (Evre III?) Hedefe yönelik y ajanların n adjuvan tedaviye eklenmesi araştırılıyor Yeni ajanların kullanıldığı ileri çalışmalara ihtiyaç vardır