Nefrotik Sendrom Tedavisinde Güncel Yaklaşımlar. Dr. Alev Yılmaz 2016

Nefrotik Sendrom Tedavisinde Güncel Yaklaşımlar Dr. Alev Yılmaz 2016

Nefrotik Sendrom Çocuklarda NS un en sık nedeni idiopatik nefrotik sendromdur (INS) INS, - nefrotik send bulguları (ödem, yoğun proteinüri, hipoalbüminemi) - glomerüllerde nonspesifik histolojik anormalliklerin (MCNS, FSGS, diffüz mezenjial proliferasyon) birlikteliği olarak tanımlanır

Nefrotik Sendrom 1950, yüksek doz ACTH ve kortizonun 2 veya 3 hafta kullanımı ile protein kaybının azaldığı gösterilmiş (Arneil, 1971) Kortikosteroid kullanımı ile çocukluk çağı nefrotik sendromunda mortalite oranı en önemli mortalite nedeni infeksiyonlar olarak kalmak üzere % 3 e inmiştir (ISKDC, 1984)

Nefrotik Sendrom İlk nefrotik sendrom atağını geçirmiş çocukların yaklaşık % 95'i kortikosteroid tedavisi ile remisyona girer. (Koskimies, 1982) Oral kortikosteroidler idiyopatik nefrotik sendromlu çocuklarda ilk basamak tedavinin temelini oluşturmaktadır

Nefrotik Sendrom Ancak kortikosteroid tedavisine başlangıçta yanıt veren çocukların %70 inde relaps görülür Hodson EM et al, Corticosteroid therapy for nephrotic syndrome in children. Evid.-Based Child Health I: 1240-1296, 2006

Nefrotik Sendrom Kortikosteroid tedavisinin önemli yan etkileri var Yan etki N (%) Ortaya çıktığı süre Deri Stria Steroid akne Hipertirikozis Kas İskelet Myopati Osteoporoz Kemik nekrozu Vertebral kompresyon kırığı Göz Katarakt Glokom Santral sinir sistemi Davranış değişikliği Steroid psikozu Serebral atrofi İştah artışı Elektrolit/Metabolik/Endokrin Cushingoid görünüm İnsülin direnci Büyüme geriliği* Tartı alımı* Kardiyovasküler sistem Hipertansiyon Dislipidemi İmmun sistem Enfeksiyona eğilim* Lökositoz Gastrointestinal Peptik Ülser Gastrointestinal kanama Dispepsi 5 (2,4) 4 (1,9) 22 (10,7) 13 (6,3) 14 (6,8) 2 (1) 1 (0,5) 14 (6,8) 2 (1) 4 (1,9) 4 (1,9) 1 (0,5) 2 (1) 107 (52,1) 1 (0,5) 35 (17) 104 (50,7) 48 (23,4) 10 (4,8) 45 (21,9) 18 (8,7) 9 (4,3) 1 (0,5) 11 (5,3) 106,5±62,6 (44,1-207,0) 33,8±45,4 (1,5-99,0) 23,6±27,1 (1,9-95,4) 30,0±27,3 (5,7-80,5) 38,6±32,8 (3,5-102,4) 61,6±84,5 (1,9-121,4) 8,4 7,9±4,3 (4,8-11,0) 37,1±32,3 (1,8-115) 9,0±18,8(6,7-36,3) 22,6±29,7 (5,5-67,1) 9,7 54,3±75,2 (1,1-107,5) 19,5±33,0 (19,1-186,8 ) 149 - - 19,8±31,0 (-19,1-123,9) 27,7±30,4 (0,1-97,9) - 20,3±32,3 (0,5 123,6) 28,9±40,2 (8,9-124,0) 5,1 12,5±11,9 (0,5-28,2)

Nefrotik Sendrom Tedavide ana ilaç prednizon iki grupta değerlendirilir ; Steroide duyarlı nefrotik sendrom Steroide dirençli nefrotik sendrom

Nefrotik Sendrom tanımlar Remisyon: Üç gün arka arkaya çubukla bakılan id. proteininin (-) veya eser olması ya da idrar proteininin <4mg/m2/saat veya protein/kreatinin oranının < 0.2 olması Relaps: Daha önce remisyonda olan hastanın idrarında üç gün arka arkaya >(3+) protein çıkması ya da idrar proteininin >40mg/m2/saat veya protein/kreatinin oranının >2 olması

Nefrotik Sendrom tanımlar Sık relaps: Başlangıçta remisyona girmiş olan hastada ilk 6 aylık izlemde en az 2 relaps olması ya da herhangi bir 12 aylık izlemde en az 4 relaps olması Steroide bağımlı: Steroide önceden yanıt alınan ve proteinürisi kaybolan bir hastada steroid azaltılırken veya steroid kesildikten sonraki 2 hafta içinde relaps olması ve bu durumun 2 kez tekrarlaması Steroide dirençli: 4 Haftalık düzenli ve tam doz (2mg/kg/gün veya 60mg/m2/gün) steroid ± 3 metil prenizolon pulse kullanımına karşın remisyona girmemesi

İlk atak tedavisi International Study of Kidney Disease in Children (ISKDC) 1981 60 mg/m2/gün, 4 hafta, bölünmüş dozlarda 45 mg/m2/gün, 4 hafta, haftanın 3 ardışık günü

İlk atak tedavisi APN Almanya BAPN İngiltere NKF ABD 1991 1994 2000 60 mg/m 2 /gün 60 mg/m 2 /gün 60 mg/m 2 /gün 6 hafta remisyona kadar remisyona kadar 4 veya 6 hafta 40 mg/m 2 /ga 40 mg/m 2 /ga 40 mg/m 2 /ga veya 6 hafta 4 hafta 4-6 haftada azaltarak kes

İlk atak tedavisi (ÇND) Protokol 1 4 hafta (2 mg/kg/gün böl. doz) 4 hafta (2 mg/kg/ga tek doz) 4 hafta (azaltarak kes, ga tek doz) Toplam 3 ay Protokol 2 4 hafta (2 mg/kg/gün) 4 hafta (1.5 mg/kg/ga) 4 hafta (1 mg/kg/ga) 4 hafta (0.5 mg/kg/ga) 8 hafta (0.25 mg/kg/ga) Toplam 6 ay

Cochrane 2007 (24 çalışma, 1726 hasta) İlk atak tedavisinde steroid 2-3 ay vs 6 ay 6 aylık tedavi ile relaps riski %33 azalır

Teeninga 2013 150 ilk atak NS (9 ay-17 yaş) randomize edilmiş Grup 1: 3 ay steroid + 3 ay plasebo (n=74) Grup 2: 6 ay steroid (n=76) İki grubun aldığı kümülatif steroid dozu aynı grup 1 vs grup 2 relaps: %77 vs %80 sık relaps %45 vs %50

Teeninga 2013 Sonuç İlk atakta kümülatif steroid dozunu arttırmadan tedavi süresini 3 aydan 6 aya uzatmanın yararı yok Uzun tedavinin relaps sayısını azalttığını bildiren eski çalışmalarda bu etki, steroidin süresi ile değil ama dozu ile ilişkili

Sinha 2015 181 ilk atak NS (1-12 yaş) randomize edilmiş Grup 1: 3 ay steroid + 3 ay plasebo (n=89) Grup 2: 6 ay steroid (n=92) grup 1 vs grup 2 yıllık relaps sayısı: 1.54 vs 1.26 Sonuç: İlk atakta steroid tedavisini 3 aydan 6 aya uzatmak hastalığın gidişini etkilemez

Yoshikawa 2014 255 ilk atak NS (1-15 yaş) randomize edilmiş Grup 1: 2 ay steroid (n=128) kümülatif doz: 2240mg/m2 Grup 2: 6 ay steroid (n=127) kümülatif doz: 3885 mg/m2 grup 1 vs grup 2 sık relaps 45 hasta vs 46 hasta Sonuç: 2 aylık tedavi (daha az kümülatif doz içermesine rağmen) 6 aylık tedavi kadar etkin

Nefrotik Sendrom 2015 34 çalışma 3033 hasta Değerlendirme: 12. ve 24. ay sonunda relaps olan hasta sayısı Sık relaps gelişen hasta sayısı

İlk atak tedavisinde steroid 3 ay vs 2 ay 3 aylık tedavide; İlk 12 ve 24 ayda relaps gelişen hasta sayısı daha düşük Sık relaps gelişme oranı daha düşük

İlk atak tedavisinde steroid 3 ay vs 2 ay 3 aylık tedavide önyargı riski yüksek çalışmalarda Sık relaps gelişme oranı daha düşük önyargı riski düşük çalışmalarda Sık relaps gelişme oranı aynı

İlk atak tedavisinde steroid 3 ay vs 6 ay 6 aylık tedavide; İlk 12 ve 24 ayda relaps riski daha düşük Sık relaps gelişme oranı aynı Kümülatif steroid dozu aynı Yan etki oranı aynı

İlk atak tedavisinde steroid sonuç Yeni çalışmalar ışığında; 2-3 aydan daha uzun steroid tedavisinin yararı yok Sık relapslı hastalarda ÜSYE başlarken günlük steroid verilmesi relaps riskini azaltır

Steroid Günde tek doz steroid vs bölünmüş dozlarda steroid remisyon süresi ile aynı Hipertansiyon gibi ciddi yan etkiler tek doz alan hastalarda daha az

IV metilprednizolon ile indüksiyon IV metilprednizolon vs sadece oral prednizon Bir yıl sonunda remisyon oranı aynı IV metilprednizolon grubunda alınan total oral steroid dozu daha düşük

İlk atak tedavisi Siklosporin 127 ilk atak NS randomize edilmiş Grup 1: 3 ay steroid + 2 ay siklosporin (n=62) Grup 2: 3 ay steroid (n=65) Sonuç: Siklosporin grubunda 12 ayda relaps daha az ama 24 ayda fark yok Siklosporin grubunda median remisyon süresi daha uzun Siklosporin grubunda hirsutizm, psikolojik bozukluk ve hipertansiyon daha fazla

Steroide bağımlı NS ISKDC 60 mg/m2/gün (İd. Prot negatifleştikten sonra 3 gün daha devam edilir) Protokol 2 60 mg/m2/gün (İd. Prot negatifleştikten sonra 4-5 gün sonra ga ya geçilir) 12-18 ay (15-20 mg/m2/ga) 4 hafta (40 mg/m2/ga tek doz) Bu seçenekte kümülatif steroid dozu ve yan etkiler daha az

Steroid bağımlı hastalarda alternatif tedaviler Remisyon sağlandıktan sonra ilk seçenek uzun süre günaşırı steroid/levamizol Alkilleyici ajanlar veya MMF CNI Rituximab

Steroid bağımlı hastalarda levamizol Levamizol NS da yararlı olabilir (Tanphaichitr, 1980) 10 steroid bağımlı hastada levamizol tedavisinin relaps sıklığını azalttığı bildirilmiş (Boyer, 2008)

Steroid bağımlı hastalarda levamizol BAPN, 1991 GA 2.5 mg Levamizol alan sık relapslı ve steroid bağımlı hasta (n=61) vs plasebo (n=31) 112. günde levamizol grubundan 14 hasta ve plasebo grubundan 4 hasta remisyonda kalmış Genellikle iyi tolere ediliyor ama ilaç kesilince yararı ortadan kalkıyor

Steroid bağımlı hastalarda levamizol Al-Saran 2006 GA 2.5 mg Levamizol alan sık relapslı ve steroid bağımlı hasta (n=32) vs GA <0.5mg/kg prednizolon (n=24) bir yıl kullanılmış Relaps oranı Levamizol grubunda daha düşük Kümülatif steroid dozu Levamizol grubunda daha düşük Bir yıl sonra relaps görülmemiş hasta oranı Levamizol grubunda %62.5 ama diğer grupta 0.

Steroid bağımlı hastalarda alkilleyici ajanlar Cameron 1974 12 hafta siklofosfamid verilen 48 hastadan 20 si 5 yıl sonra remisyonda ISKDC 1974 Siklofosfamid alan sık relapslı hastalarda relaps oranı sadece steroid alanlara göre daha düşük

Steroid bağımlı hastalarda alkilleyici ajanlar Udea 1990 Steroide bağımlı hastalarda 8 hafta (n=32) vs 12 hafta (n=41) 2 mg/kg/gün siklofosfamid + prednizolon 5 Yıl sonra remisyon oranları %25 vs %24 Kemper 2000 12 hafta Siklofosfamid alan 20 steroid bağımlı hastada 2 yıl sonra remisyon oranı sadece %30

Steroid bağımlı hastalarda alkilleyici ajanlar Azib 2011 Steroide bağımlı 90 hasta retrospektif 10-12 hafta 2 mg/kg/gün siklofosfamid + prednizolon Remisyon oranı 1. yıl %57, 2. yıl %42, 5. yıl %31 Prasad 2004 IV siklofosfamid vs oral siklofosfamid 47 steroid bağımlı hasta randomize edilmiş İlk 6 ayda remisyon oranı IV siklofosfamid ile %73 vs oral siklofosfamid %38

Steroid bağımlı hastalarda alkilleyici ajanlar Latta 2001 38 çalışma, 1504 hasta Siklofosfamid veya klorambusil alan sık relapslı veya steroide bağımlı hastalar Relapssız hasta sayısı, siklofosfamid ve klorambusil in kümülatif dozuyla artıyor Sık relapslılarda steroide bağımlı hastalardan daha etkili Klorambusil in yan etkileri daha fazla

Steroid bağımlı hastalarda alkilleyici ajanlar Siklofosfamid yan etkileri: Kİ baskılanması, hemorajik sistit, GİS bulguları, alopesi, enfeksiyonlar Uzun süreli yan etkiler: malignite, pulmoner fibrozis, overde fibrozis, sterilite Erkeklerde azospermi gelişmesi kümülatif dozun >150-250 mg/kg olmalı Kızlarda gonadal toksisite muhtemelen daha yüksek dozlarda

Steroid bağımlı hastalarda siklosporin Niaudet 1992 randomize kontrollü çalışma Siklosporin vs Klorambusil 12. ayda remisyon %5 vs %30 Ponticelli 1993 randomize kontrollü çalışma Siklosporin vs Siklofosfamid 24. ayda remisyon %25 vs %63 Siklosporin alanlarda relaps oranı anlamlı olarak yüksek

Steroid bağımlı hastalarda siklosporin Steroide bağımlı hastalarda siklosporin verildiğinde remisyona girebilir ama ilaç kesildiğinde relaps olabilir yani siklosporine de bağımlı olabilirler Siklosporin nefrotoksik Takrolimus da siklosporine üstün bulunmamış Takrolimus ile insüline bağımlı DM daha fazla

Steroid bağımlı hastalarda MMF MMF in steroide bağımlı hastalarda yararlı etkisini gösteren çalışmalar mevcut MMF hastaların %40-75 inde steroidin azaltılmasını veya kesilmesini sağlıyor Daha önce alkilleyici ajan veya levamizol almış steroide bağımlı hastalarda MMF relaps oranını azaltıyor, bu hastalarda siklosporin veya siklofosfamidden önce MMF kullanılmalı (Bagga 2003, Hogg 2006, Novak 2005, Baudouin 2012)

Steroid bağımlı hastalarda Rituksimab Ravani 2011 Steroide ve siklosporine bağımlı (>12 ay steroid+cni almakta olan) 54 hasta randomize edildi: grup 1 e Rtx eklendi, grup 2 aynı tedaviye devam etti Rtx alan grupta: proteinüri daha az relaps oranı daha az (%18 vs %48) ilaç kesilme oranı daha yüksek Iijima 2014 plasebo kontrollü randomize çalışma (n=48) Rtx grubunda remisyon daha uzun ilk 3 ayda relaps oranı daha düşük (%42 vs %83) Çalışmadaki tüm hastalarda 19. aya kadar relaps olmuş

Steroid bağımlı hastalarda Rituksimab Webb 2016 Steroide bağımlı veya sık relapslı olan ve siklofosfamid ve/veya Rituksimab verilen 102 hasta retrospektif Tedavi sonrası ilk relapsa kadar geçen süre Rtx grubunda daha uzun Yan etkiler Rtx grubunda daha az Rtx sonrası birçok hastada relaps oluyor Rtx remisyon sağlandıktan sonra verilmeli Rtx çok ciddi yan etkilere sahip: akciğer fibrozisine bağlı ölüm, kalp transplantasyonu gerektiren miyokardit, progresif multifokal lökoensefalopati vb

KDIGO 2012 ilk atak tedavisi Steroid (prednizon veya prednizolon) tedavisi en az 12 hafta verilmeli (1B) Oral prednizon günlük tek doz olarak verilmeli (1B) ve 60 mg/m2/gün veya 2 mg/kg/gün (maks. 60 mg/gün) başlanmalı (2D) Oral prednizon günlük olarak 4-6 hafta (1C) verildikten sonra günaşırıya geçilmeli ve tek doz 40 mg/m2/ga veya 1.5 mg/kg/ga (maks. 40 mg/ga) başlanmalı (1D) ve 2-5 ay azalan dozda devam edilmeli (1B)

KDIGO 2012 sık olmayan relapslarda Oral prednizon günlük tek doz olarak verilmeli ve 60 mg/m2/gün veya 2 mg/kg/gün (maks. 60 mg/gün) başlanmalı ve en az 3 gün remisyon sağlanana kadar devam edilmeli (2D) Remisyon sağlandıktan sonra günaşırıya geçilmeli ve tek doz 40 mg/m2/ga veya 1.5 mg/kg/ga (maks. 40 mg/ga) en az 4 hafta verilmeli (2C)

KDIGO 2012 sık relapslı ve steroide bağımlılarda Oral prednizon günlük tek doz olarak verilmeli ve en az 3 gün remisyon sağlanana kadar devam edilmeli, sonra ga en az 3 ay kullanılmalı (2C) GA tedavi ciddi bir yan etki olmadan remisyonu devam ettiren en düşük dozda verilmeli (2D). Bu tedavi etkili olmazsa remisyonu devam ettiren en düşük doz her gün verilmeli (2D) GA tedavi almakta olan hastalara ÜSYE veya diğer enfeksiyonlar sırasında steroid günlük verilmeli (2C)

KDIGO 2012 sık relapslı ve steroide bağımlılarda Steroid yan etkileri olan hastalarda alternatif tedaviler verilmeli (1B) Levamizol kullanılabilir (1B). GA 2,5 mg/kg (2B) en az 12 ay verilmeli (2C) ama kesildiğinde çoğu hastada relaps olur Siklofosfamid 2 mg/kg/gün (maks. 168 mg/kg) 8-12 hafta verilmeli (2C). Remisyon sağlandıktan sonra başlanmalı (2D) Klorambusil (0.1-0.2 mg/kg/gün, maks. 11.2 mg/kg) 8 hafta verilebilir (2C) Alkilleyici ajanlar ikinci bir kez verilmemeli (2D)

KDIGO 2012 sık relapslı ve steroide bağımlılarda CNI (siklosporin veya takrolimus) verilebilir (1B) Başlangıç dozu olarak siklosporin 4-5 mg/kg/gün ve takrolimus 0.1 mg/kg/gün iki doza bölerek verilmeli (2C) İlaç düzeyleri izlenmeli En az 12 ay verilmeli (2C) ama kesildiğinde çoğu hastada relaps olur

KDIGO 2012 sık relapslı ve steroide bağımlılarda MMF verilebilir (2C) Başlangıç dozu olarak MMF 1200 mg/m2/gün iki doza bölerek en az 12 ay verilmeli (2C) ama kesildiğinde çoğu hastada relaps olur Rtx sadece diğer seçenekler kullanıldıktan sonra ve/veya bu tedavilerin çok ciddi yan etkileri ortaya çıktıysa kullanılmalı (2C)

KDIGO 2012 steroide dirençli hastalar Steroide dirençli demek için en az 8 hafta steroid kullanılmalı (2D) Birçok merkezde steroid tedavisi 5-6 haftaya uzatılıyor ya da GA 3 IV metilprednizolon veriliyor. Bunlara cevap yoksa steroide dirençli olarak tanımlanıyor. 8 haftada remisyona giren hastalar daha kısa sürede de remisyona giriyor. Bu yüzden Kanada Nefroloji Birliği bu öneriyi desteklemiyor

Steroide dirençli hastalarda IV metilprednizolon Mendoza 1990 30 mg/kg metilprednizolon pulse tedavi İlk 2 hafta haftada 3 kez 8 hafta haftada bir 8 hafta 2 haftada bir 9 ay ayda bir 6 ay 2 ayda bir Gerekirse siklofosfamid veya klorambusil eklenebilir 6 yıllık izlem sonunda 32 hastadan 21 i remisyonda ve eski serilere göre ESRD oranı %40 tan %5 e inmiş

Steroide dirençli hastalarda siklosporin İlk tercih: CNI + düşük doz steroid 6 ay Niaudet 1994 Steroide dirençli 65 hasta Siklosporin 150-200 mg/m2 + prednizon 30 mg/m2/gün 1 ay ve sonra 5 ay GA Tam remisyon %42 (bu hastaların %48 i MCNS, %30 FSGS) parsiyel remisyon %6 ve cevapsız %52 Geç cevapsızlarda başlangıçta cevapsız olanlara göre remisyon oranı daha yüksek 8 hasta bu tedaviden sonraki relapslarda steroide cevap vermiş

Steroide dirençli hastalarda siklosporin Ponticelli 1993 Steroide dirençli 45 hasta Grup 1: Siklosporin 6 mg/kg/gün 6 ay, sonra 2 ayda bir %25 azaltılarak kesiliyor Grup 2: destek tedavi tam remisyon grup 1 ve 2 de %59 vs %15 6 ay sonra id. protein, serum prot düzeyleri grup 1 de daha iyi

Steroide dirençli hastalarda siklosporin Ehrich 2007 Steroide dirençli 86 hasta Grup 1: IV metilprednizolon + oral pred + Siklosporin Grup 2: oral pred + Siklosporin FSGS tanılı hastalarda tam remisyon grup 1 ve 2 de %88 vs %64 MCNS tanılı hastalarda grup 1 ve 2 de tam remisyon %100 Genetic FSGS li hastalarda grup 1 ve 2 de tam remisyon %0

Steroide dirençli hastalarda siklosporin Choudhry 2009 Steroide dirençli 41 hasta Takrolimus siklosporine eş değer etkinlikte bulunuyor Wang 2012 Steroide dirençli hastalarda takrolimus siklosporine göre daha etkin ve toksisitesi daha düşük

Steroide dirençli hastalar 2010 14 çalışma 499 hasta

Steroide dirençli hastalar Siklosporin komplet remisyona giren hasta sayısını arttırıyor Siklosporin vs IV siklofosfamid siklosporin tam ve parsiyel remisyon oranını arttırır Takrolimus vs siklosporin tam remisyon oranları arasında fark yok

Steroide dirençli hastalar IV siklofosfamid vs oral steroid tam remisyon oranları arasında fark yok Siklofosfamid + steroid vs sadece oral steroid tam remisyon oranları arasında fark yok Aza + steroid vs sadece steroid tam remisyon oranları arasında fark yok

Steroide dirençli hastalar MMF Mendizabal 2005 5 hastadan sadece birinde remisyon sağlanmış Gipson 2011 Siklosporin (n=72) vs MMF + oral deksametazon (n=66) 12 ayda parsiyel ve tam remisyon oranları arasında fark yok

Steroide dirençli hastalar Rituksimab Bazı retrospektif vaka serileri Rtx tedavisinin steroide dirençli hastalarda etkin olduğunu bildiriyor Gulati 2010 Steroide dirençli 33 hastadan %27 sinde tam ve %21 inde parsiyel remisyon Magnasco 2012 CNI + steroid alan 16 hastada Rtx kullanılmış, hiçbiri remisyona girmemiş Nakagawa 2016 3 steroid dirençli hastaya Rtx verilmiş ve 2 si tam remisyona girmiş

KDIGO 2012 steroide dirençli hastalar İlk seçenek: CNI (1B) CNI en az 6 ay kullanılmalı ve tam ya da parsiyel remisyon sağlanamıyorsa kesilmeli (2C) Eğer en azından parsiyel remisyon sağlandıysa CNI tedavisi en az 12 aya uzatılmalı (2C) CNI yanında düşük doz steroid verilmeli (2D)

KDIGO 2012 steroide dirençli hastalar Steroid dirençli çocuklarda ACE-I veya ARBler kullanılmalı (1B) CNI ile remisyona girmeyen çocuklarda MMF (2D), yüksek doz steroid (2D) veya bunların kombinasyonu (2D) düşünülmeli Siklofosfamid verilmemeli (2B) Tam remisyondan sonra relaps gelişen hastalarda şunlardan biri kullanılabilir: oral steroid (2D), başarılı olan ilaç (2D), kümülatif toksisiteyi azaltmak için alternatif bir immunsupresif