Kemik Mineral Metabolizması ve Genetik. Ajlan Tükün

Kemik Mineral Metabolizması ve Genetik Ajlan Tükün

Kemiklerimiz değerli 2

Bir şeyler yanlış gidiyor!!! 3

Maturitas. 2010 April; 65(4):301 307 4

Maturitas. 2010 April; 65(4):301 307 5

Expert Rev Proteomics. 2010 February; 7(1):103 111 6

Expert Rev Proteomics. 2010 February; 7(1):103 111 7

Kemik matriksi Kemik protein ve minerallerden oluşur Kemik ağırlığının yaklaşık %60 ı minerallerden oluşur (başlıca kalsiyum ve fosfat) Kalan kısım ise su ve doku iskeletini oluşturan proteinlerden oluşur Bu matriks proteinlerinin %90 ı olan kollajen proteini çok güçlü olup, kemik, kıkırdak, cilt ve tendonlara şekil verir Curr Osteoporos Rep. 2012 June; 10(2):141 150 8

Kemik matriks proteinleri Curr Osteoporos Rep. 2012 June; 10(2):141 150 9

Kemik matriks proteinleri Osteoporos Int 14 (3):S35-42 10

Mineraller Biofactors. 2011 May-Jun; 37(3):159 167 11

Mineraller Biofactors. 2011 May-Jun; 37(3):159 167 12

Anormal kemik dansitesine yol açan kalıtsal hastalıklar Endocrine Reviews, October 2010, 31(5):629 662 13

Kemik mineral yoğunluğunun yaşa bağlı değişimi 14

Sıklık Ölçülebilen karakterlerde endofenotiplerin dağılımı Ender Yaygın Ender Aile Genel Toplum Eşik 15

Kemik mineral yoğunluğu ile ilişkili genler Clin Endocrinol Metab, May 2011, 96(5):1258 1268 16

Metodoloji Aday gen (Calciotropic hormonlar ve reseptörleri, sitokinler, büyüme faktörleri ve reseptörleri, kemik matriks proteinleri, diğerleri) GWLS (7p21-22: IL6, 11q12-13: LRP5, 15q13) GWAS (SNP: RANKL, OPG, ESR1, SOST, MAPK3, BMP2, FAM3C, SFRP4, ADAMTS18, TGFBR3, SOX6, SPP1, TNFRSF11A CNV: UGT2B17) Transgenik/knockout hayvan çalışmaları (SRC-1) Transkriptomiks/Proteomiks (SHOX, IGF-I, GHRHR, BMP1 ve FGFR1) 17

VDR,DBP Vitamin D GR, 11B-HSD Kortizol TH, TSHR, DIO1, DIO2, DIO3, MCT8 Tiroid CaSR, CTR Paratiroid ERα, ERβ, Aromatase, LH, LHR, GnRH, AR Östrojen Osteoporozisin genetik belirleyicileri TGFb/BMP/Wnt-yolağı TGFb, LRP5/6, RANKL, IL6, BMP2, FRZB, SOST Matriks molekülleri Collagen I A1, osteocalcin, AHSG, LOX IGF/GH IGFI, IGFBP3 homosistein MTHFR, MS, MTRR, CBS, THYMS

Tedavi etkinliği ve güvenliğinde rol oynayan genetik değişiklikler ilaçları metabolize eden enzimleri kodlayan genlerdeki değişiklikler tedavi direncine neden olan genetik değişiklikler moleküler terapötiklerin hedefi olan genetik değişiklikler 19

Agents Clinical Trials Type Bisphosphonates FDA approved for both prevention and treatment Anti-resorptive Estrogen (SERM) - Raloxifene Calcitonin PTH FDA approved only for the prevention of post menopausal osteoporosis FDA approved for the prevention and treatment of post menopausal osteoporosis FDA approved for the treatment of post menopausal osteoporosis in women >5 years menopause FDA approved for the treatment of osteoporosis Anti-resorptive Anti-resorptive Anti-resorptive Anabolic Strontium Approved in Europe but not US Anti-resorptive - Approved in Europe but not US Anabolic 20

İlaç Gen Polimorfizm Etnik köken Östrojen Conjugated equine estrogen/ medroxyprogesterone acetate ERα ERα ERα ERα VDR PvuII PvuII, XbaI 18 intronik SNPs PvuII, XbaI TaqI, ApaI, FokI Tayland Japonya Japonya COL1A1 Sp1 Türkiye CYP3A4 SLC22A11 SLC22A8 cypp450 3*A4 Etki P alel: spinal KMY de daha fazla artış PP ve XX genotipleri: total vücut, spinal ve femoral KMY de daha fazla artış IVS6 + 14144 GG: spinal KMY de daha fazla artış TT genotipi: spinal KMY de daha fazla artış SS genotipi: spinal ve femoral KMY de daha fazla artış Farmakokinetik Farmakokinetik Farmakokinetik, fonksiyonel Estradiol valerate/ cyproterone acetate ERα PvuII Finlandiya P alel: düşük kırık riski ABCC1 Ala989Thr transportu %50 düşürür 21

İlaç Gen Polimorfizm Etnik köken Etki Bisfosfonatlar VDR BsmI Slovenya bb genotipi: spinal KMY de daha az artış Etidronate COL1A1 Sp1 SS genotipi: femoral KMY de daha fazla artış IL1B -511 C/T dirence neden olur Alendronate VDR BsmI İtalya ERβ RsaI Slovenya Etkisiz FDPS farnesyl pyrophosphate synthetase PKLR red cell/ liver pyruvate kinase FDFT1 Farnesyl-diphosphate farnesyltransferase 1 PTPN4 megakaryocyte phosphatase rs2297480 rs2297480 Danimarka bb genotipi: spinal KMY de daha az artış CC genotipi: kemik turnover belirteçlerindeki yanıt azalır CC genotipi: kemik turnover belirteçlerindeki yanıt azalır 22

Tedavi için hedef moleküller RANKL Cathepsin K Glucagon like peptide (GLP-2) Osteoprotogerin (OPG) αvβ3 integrin Sclerostin (SOST) BMP Activin 23

Gen tedavisi Adv Drug Deliv Rev. 2012 September; 64(12):1331 1340 24

Gen tedavisi Adv Drug Deliv Rev. 2012 September; 64(12):1331 1340 25

Gen tedavisi 26

Hedef Bireye özgü yaklaşım Tedavi hedefini saptama Metabolizma/dozu belirleme İlaç etkileşimleri/yan etkilerin öngörülmesi Tedaviye yanıtın ölçülebilmesi 27

teşekkür ederim 28