HİPERANDROJENİZM AYIRICI TANI Prof.Dr.Pelin Öçal İÜ Cerrahpaşa Tıp Fakültesi
HA AYIRICI TANI AMAÇ Hiperandrojeni bulgularının sebebi & tedavisi Malignite riskini belirlemek (Tümörler) Genetik danışma (NKAH) Eşlik eden reproduktif (anovulasyon, infertilite )ve metabolik sorunlar (hiperlipidemi, obezite, insulin rezistans, diabet, hipertansiyon, kardiovasküler hst. )
AYIRICI TANI -ETYOLOJİ FONKSİYONEL NEDENLER OVER KÖKENLİ PKOS İdiopatik hirsutism İdiopatik hiperandrojeni Hipertekozis Hair-an sendromu ADRENAL KÖKENLİ Klasik olmayankonjenital adrenal hiperplazi (NKAH ) 21 hidroksilaz eksikliği 11 ß hidroksisteroid deshidrogenaz ek. Cushing sendromu
AYIRICI TANI-ETYOLOJİ TÜMÖR VARLIĞINA BAĞLI NEDENLER OVARİAN TÜMÖRLER : Sertol-Leydig Hc Tm (Arrhenoblastom), * MALİGNİTE RİSKİ!!! Granulosa Teka Hc Tm Hilus hücreli tm, Lipoid Hc tm, Kistadenom Brenner Tm Krukenberg Tm Gebeliğe bağlı luteoma, ADRENAL TÜMÖRLER Adrenokortikal tm, Adrenal adenom, karsinom HİPOFİZ TM : adenomlar,akromegali prolaktinoma
AYIRICI TANI-ETYOLOJİ EKSOJEN ANDROJEN KULLANIMINA BAĞLI HİRSUTİZM HİPERTRİKOZ Anabolik steroidler DHEA Valproik asit Danazol Metoklopropamid Alfa Metildopa Fenotiazid Progestin Reserpin Testosteron Siklosporin diazosid Hidrokortizon Minoksidil Penisilamin Fenitoin Streptomisin
ANAMNEZ AYIRICI TANI Şikayetlerin başlangıç tarihi, ilerleme hızı? post menopoz,akut hızlı Adrogen salgılayan Tm, Hipertekozis Aile öyküsü :-Etnik köken? Aynı androjen seviyelerine sahip Akdeniz ülkesi Asya, Avrupa -PKOS? KAH? Mensturasyon düzeni? Androjenik ilaç? AUK? PMK? PKOS ve Post menopozda endometrial hiperplazi karsinom riski (androjenlerin periferik aromatizasyonu,karşılanmamış E2 artışı )
FİZİK MUAYENE Hirsutism, Akne, Alopesi, Virilizm? Tiroid bezi ve meme muayenesi Galaktore? Akantosis nigricans Pelvik kitle? Adrenal kitle? Metabolik sendrom bulguları? Obesite, VKİ, Kan basıncı Bel-kalça oranı 0.8 GÖRÜNTÜLEME YÖNTEMLERİ Pelvik & vajinal usg : PKO? Over tm? Adrenal: CT - MRI
HORMON TETKİKLERİ OVER Total Testosteron, Serbest testosteron, FAİ : total T / SHBG ADRENAL DHEA-S, (17 OH progesteron ) PERİFERDE PİLOSEBASE ÜNİTEDE DHT, 3 α Androstendiol glucuronide Ölçme yöntemlerinin güvenilirliği ve laboratuvarın tecrübesi sonuçları etkiler En sık : immunuassay daha az güvenilir Total testosteron mass spectroscopy (LC-MS /MS) Serbest T : equilibrium dialysis daha güvenilir Testosteronun % 85 SHBG %10-15 Albumine bağlı %1-2 Serbest T SHBG Serbest T : PKOS Obezite Hiperinsulinizm Hipotiroidizm Burger e al Clin Endocrinol Metab 2000 Labrie et al J Clin Metab 1997 Cheng et al Endocrin Pract 2011 Piaditis et al Clin Endocrinol Metab 2005
HORMON TETKİKLERİ : ANAMNEZ VE KLİNİK BULGULARA GÖRE İSTENİR E2 LH FSH :menstruel düzensizlik, infertilite Total testosteron : Over katkısı DHEAS : Adrenal katkı AMH: PKOS? Serbest Testosteron ziyade FAİ :Total T /SHBG 17 0H PROGESTERON : NKAH taraması TSH - PROLAKTİN : ayırıcı tanı ß HCG : gebelik şüphesi Kortisol : Cushing şüphesi?
PKOS -TANI Oligoanvulasyon ve /veya anovulasyon Hiperandrojenizm (Klinik ve /veya biyokimyasal bulgular ) USG : PKO morfolojisi ( 12 afs / over 10ml) NIH 1990 ROTTERDAM 2003 (ESHRE ASRM ) 2 si + + +/_ +/_ + +/_ + +/_ +/_ +/_ AE- PCOS 2009 HA DİĞER NEDENLERİNİN DIŞLANMASI GEREKİR NCAH / HİPERPROLAKTİNEMİ / HİPOTİROİDİ /TÜMÖRLER/ CUSHİNG/ İLAÇ..
PKOS % 60-80 İnsidansı : : genel toplumda %5-10, Hiperandrojeninin en sık nedeni %70-80 i PKOS Peripubertal dönemde başlayan Kronik anovulasyon,hiperandrojenizm,infertilite, metabolik disfonksiyonlar ile karakterize heterojen bir endokrin bozukluktur. Total Testo : hafif orta 100-150 ng/dl AMH : 3, 6 ng/ml E2 LH/ FSH: 3 DHEAS: N veya Prolaktin : N TSH :N
PKOS RİSK KANSER RİSKİ Karşılanmamış östrojen auk,endrometrial hiperplazi, kanser riski METABOLİK SENDROM RİSKİ Obezite % 40-85 SHBG serbest T Obesite & insulin rezistansı? İnsulin LH androjen SHBG serbest T İnsülin rezistansı % 30-70 : GDM, tip 2 diabet riski yüksek HDL düşük trigliseri uzun dönemde metabolik sendrom, HT ve kardiovasküler riski Yağlı KC Uyku apne sendromu Duygu durum bozuklukları: anksiyete, depresyon Conway GS et al Eur J Endocrinol 2014 Apridonidze T et al J Clin Endocrinol Metab 2005 Kelly et al J Clin Endocrinol Metab 2002 Ehrmann et al Diabetes Care 1999
İDİOPATİK HİRSUTİZM % 5-17 Dışlama tanısı Ailesel, Akdeniz- Orta doğuda yaygın Hirsutizm puberteden sonra başlar,klinik seyir yavaştır Normal ovülatuar sikluslar Normal over morfolojisi Normal serum androjenleri : T ve DHEAS : N
İDİOPATİK HİRSUTİZM Periferik androjen aktivitesinde artış -5α redüktaz aktivitesi artmış -androjen reseptör polimorfizmi : hipersensitivite -androjen metabolizmasının bozulması: serum düzeylerinin normal olmasına rağmen deride aromatizasyonda bozulma östradiol / testosterona oranı düşük deride bir HA Aziz et al 1998,2000;Vottero et al 1999;Unlühizarcı et al 2004
İDİOPATİK HİPERANDROJENEMİ % 7-17 Dışlama tanısı Hirsutizm var Normal ovulatuar sikluslar Normal over morfolojisi Androjenler hafif yüksek Dinamik testlerde adrenal bir hiperaktiviteye bağlı ABD % 7 İtalya : % 15 Türkiye : % 17 Azziz 2004 ; Carmina 2005, Ünlühizarcı 2004,Hulusi et al 2006
HAIR-AN Sendromu %3 Overian Hiperandrojenizm, bazen virilizm Menstruel düzensizlik Akantosis Nigrikans (basal epidermis kalınlaşması) İnsülin Direnci : serum insülin düzeyi > 80µU7ml LH > 25 ng/ml Anormal over morfolojisi. teka hc genişlemesi Obezite İR HA Obezite HAİR-AN S. Tip A: İnsülin reseptör/postreseptör defekti Tip B : otoimmüniter,insülin reseptörüne karşı antikor Taylor 1989,Unal 1993
HİPERTEKOZİS Genç yaşta çok nadir PKOS gibi başlar yavaş ilerleyen ancak artan virilizationm bulguları Anovulasyon amenore zamanla yerleşir En sık post menopozda başlar hızlı gelişir Ovarian stromanın hiperplazisi Total Testosteron 150 ng / dl 200 ng / dl ulaşır DHEAS : N LH : N ( PKOS dan Farklı ) Bilateral Medikal tedavi yetersiz kalır ise cerrahi rezeksiyon Goldman,1991;Bart 1997
VİRİLİSAN TÜMÖRLER %1-2 İleri yaş : 3.dekat ani başlangıçlı şiddetli ve hızlı ilerleyen virilizasyon, amenore, abdominal kitle Tedaviye rağmen klinik belirtilerde ilerleme şiddetlenme düşük doz dexamethazon inhibisyon testi 48 s Ancak malign veya selim Tm arasında net sınır yok Total T %40 Azalma veya normale dönüş % 100 duyarlılık %88 özgüllük Tümör olmayan HA OVARİAN TM Total testosteron 200 ng /dl lab üst sınırın x2.5 Granulosa- Teka Hc Tm : E2 ve T USG : + çoğu zaman Venöz kateterizm Pronostik iyi (Kaltsas 2003)
VİRİLİSAN TÜMÖRLER ADRENOKORTİKAL TM Çok nadirdirler. Çocukluk ve 40-50 yaşlarında gözlenir %50 den fazlası non-fonksiyoneldir Agresif ve hızlı seyir gösterir, virilizasyon sıktır DHEAS 7000 ng /dl Over : N adrenal TM? Post menopozal kadında Testosteron >100 ng/dl over TM? DHEAS > 4000 ng /dl adrenal Tm? %35 i multipl hormon salgılar Cushingoid bulguları var Büyük kitle ( 6 cm ) görüntüleme : USG CT MR Kötü pronostik
GEÇ BAÇLANGIÇLI KONJENİTAL ADRENAL HİPERPLAZİ (NKAH ) %1-5 Klinik PKOS benzer Otozomol resesif Kortizol ve aldosteron sentezindeki enzimlerin kısmi defektleri En sık 21 α hidroksilaz (%90) ve 11 ß hidroksilaz defekti (%10) Kortizol eksikliğiyle & androjen fazlalığı vardır. Tanı : sabah 8 : 00 foliküler faz : 17-OH P Normal : 3.3 ng/ ml NKAH: 8 ng/ ml >3.3 ng/ml ise ACTH (Synacten amp IM) uyarı testi 60. dakikasında 17-OH P 10 ng/ml NKAH+ Heterozigotların % 50 sinde ACTH Testi normal bulunmuş (Whitcel1998) Kesin tanı genetik analiz ile konulmaktadır.
NCAH HA hirsutizm ve /veya menstruel düzensizlik rutin NKAH taraması gerekli değil Stresse bağlı kortizol eksikliği hissetmezler Çocuk isteği olanlarda NKAH taraması yapılmalı Anne NCAH Fetus : % 2.5-3 CAH ambiguite genitalia tuz kaybı virilizasyon Anne NCAH Fetus : %11-15 NCAH Moran,Azziz et al 2006
NADİR SEBEPLER % 2 CUSHİNG SENDROMU GLUKOKORTİKOİD REZİSTANS SENDROMU HİPERPROLAKTİNEMİ HİPO/HİPERTİROİDİ AKROMEGALİ
CUSHİNG SENDROMU %1 Semptom ve Bulguları Santripedal obezite- %97 Yüzde platora- %94 Hirsutizm- %81 Abdominal stria- %71 Akne, yağlı cilt- %80 Güçsüzlük,proksimal miyopati- %90 Kolay berelenme- %84 Oligomenore amenore- %80 Glukoz intoleransı- %90 Hipertansiyon- %87 Psikolojik değişiklikler- %86 Osteopeni osteoporoz- %80 Diabetes mellitus- %20 Aşırı ACTH hipofizden : Cushing Hst Ektopik ACTH Tümörden Otonom kortizol salınımı adrenalden Otonom kortizol salınımı overden (nadir) Cushing sendromununa ait klinik semptom ve /veya bulgular yoksa rutin olarak Cushing Sendromunu araştırmak gereksiz Karaca ve ark. European Journal of Endocrinology 2013
Cushing Sendromu Etyoloji ACTH bağımlı (%70-80) Pituitar adenoma veya Cushing hastalığı (%70) EktopikACTH üretimi (%10) Ektopik CRH üretimi (<%1) ACTH bağımsız (%20-30) Adrenal adenomu (%15-20) Adrenal karsinomu (%5-10) Adrenal hiperplazi Diğerleri Pseudo-cushing sendromu İatrojenik
CUSHİNG TANISI Tarama testleri : 24 saatlik idrarda serbest kortizol düzeyi > 100 µg/gün Gece yarısı kortizol düzeyi > 7 µg/dl Gece 23 Dexamethason (Dekort 0,5 mg tb 2 adet) 1mg Sabah 8-9 arası kortisol : 5 µg/dl : Cushing ( -) kortisol : 5 µg/dl : Cushing ( +) Yalancı Cushing : yalancı pozitif test yanıtları Şiddetli depresyon, ciddi stres, Morbid obezite fenitoin/fenobarbital/rifampin Östrojen (gebelik, oral kontraseptif)
HA - İNSİDANS Aziz ; 2004 873 olgu % 82.02 PKOS % 6.75 İ HA % 4.47 İ H % 3.78 HAİRAN % 2.06 NKAH % 0.69 CAH % 0.23 AS Tm Carmina,2006 950 olgu % 72.1 PKOS % 15.8 İ HA % 7.6 İ H %4.3 NKAH % 0.2 AS Tm Ünlühizarcı, 2004 168 olgu %57 PKOS %17.4 İ HA % 16 İ H % 7.1 NKAH %1.8 ASTm %0.6 Cushing İ HA : İDİOPATİK HİPERANDROJENİZM İH : İDİOPATİK HİRSUTİZM NKAH : NON KONJENİTAL ADRENAL HİPERHPAZİ ASTm :ANDROJEN SALGILAYAN TM
SONUÇ PKOS HA en sık görülen Oligo-anovülasyon Testosteron Yüksek İdiopatik Hirsutizm Ovulatuar sikluslar Testosteron Normal İdiopatik Hiperandrojenemia Ovulatuar sikluslar Testosteron Yüksek Malignite dışlanmalı : Puberteden sonra ani başlayan,hızlı ilerleyen, virilizasyon bulguları olan adrenal veya pelvik kitleli olgu Testosteron 200 ng / dl DHEAS 7000 ng /dl Post menopoz ½ daha düşük NKAH Hirsutizm / mensruel düzensizlik : tarama gerekli değil NKAH Gebelik düşünen PKOS gibi olgu : 17 OH P basal veya ACTH Stimülasyonu 10 ng /dl Genetik tanı Prenatal tanı Dışlanması gereken diğer : ilaç kullanımı / Hiper PRL / Cushing Sendromu / Akromegali Hipo / hiper tiroidi
TEŞEKKÜRLER İNSAN HAKLARI GÜNÜ KUTLU OLSUN