T.C. Sağlık Bakanlığı Süreyyapaşa Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi Şef Dr. Esen AKKAYA SARKOİDOZLU HASTALARIN İZLEMİNDE İNFLAMATUAR BELİRTEÇLERİN ÖNEMİ (UZMANLIK TEZİ) Dr. Sinem GÜNGÖR Ocak 2008 İSTANBUL
ÖNSÖZ Asistanlık eğitimimde bilgisini ve deneyimlerini paylaşma olanağı bulduğum, sevgi ve desteğini hep hissettiğim Göğüs 3 Klinik Şefi Dr. Esen Akkaya ya, Hastanede sağladığı olanaklarla asistanlık eğitimimi başarıyla tamamlamamı sağlayan Başhekimimiz Doç. Dr. Semih Halezeroğlu na, Tezimin oluşumu sırasında yardım ve desteklerini esirgemeyen Dr. Ateş Baran, Dr. Z. Ferhan Özşeker ve Dr. Murat Yalçınsoy a, Hastanemiz biyokimya uzmanı Dr. A. Dilek Bandan ve tüm biyokimya çalışanlarına, Tezimin hazırlanmasında yardım ve katkılarından dolayı Toraks Derneği İstanbul Şubesi Başkanlığı na, Yeditepe Üniversitesi Mühendislik ve Mimarlık Fakültesi Genetik ve Biyomühendislik Bölüm Başkanı Prof. Dr. Fikrettin Şahin e, İ.Ü. İstanbul Tıp Fakültesi Biyokimya Anabilim Dalı ndan Prof. Dr. N. Sema Genç ve Dr. Hacer Eroğlu na, İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Halk Sağlığı Anabilim Dalı ndan Dr. Günay Can a ve klinik tıbbi sekreterimiz Hatice Şentürk e, Eğitimim boyunca bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım Şef Dr. Hatice Türker, Şef Doç. Dr. Kemal Tahaoğlu, Şef Doç. Dr. Turan Karagöz, Şef Doç. Dr. Reha Baran, Şef Doç. Dr. Haluk Çalışır, Şef Doç. Dr. Adnan Yılmaz, Şef Dr. Armağan Hazar, Şef Dr. Melahat Kurutepe, Şef Doç. Dr. Atilla Saygı, Şef Dr. Ali Atasalihi, Şef Doç. Dr. C. Asım Kutlu ve Şef Doç. Dr. İrfan Yalçınkaya ya, Eğitimim boyunca birlikte çalışmaktan onur ve mutluluk duyduğum Dr. Kezban Yörükoğlu, Dr. Sevinç Bilgin, Dr. Fevzi Sağıroğlu, Dr. Belma Akbaba Bağcı, Dr. Bilgen Begüm Afşar, Dr. Olga Çelenk başta olmak üzere tüm servis arkadaşlarıma, hemşire ve personel arkadaşlara, Rotasyonlarım sırasında bilgilerini paylaşma olanağı bulduğum İstanbul Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi 2. Dâhiliye Klinik Şefi Prof. Dr. Aytekin Oğuz ve Klinik Şef Yardımcısı Dr. Süleyman Şeker e, İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Klinik Şefi Doç. Dr. Nail Özgüneş e ve Radyoloji Klinik Şefi Dr. Alper Hayırlıoğlu na, Bugünlere gelmemi sağlayan, varlıklarıyla her zaman gurur duyduğum ve desteklerini hep hissettiğim sevgili annem, babam ve kardeşime, Yardım ve anlayışıyla daima yanımda olan sevgili eşime, Sonsuz teşekkürler 2
İÇİNDEKİLER 1. GİRİŞ ve AMAÇ 1 2. GENEL BİLGİLER 2 Sarkoidoz immunopatogenezi 3 Sarkoidozda aktivite kriterleri 5 Sarkoidozda klinik gidiş ve prognoz 8 3. MATERYAL METOT 10 4. BULGULAR 14 5. TARTIŞMA 22 6. ÖZET 27 7. KAYNAKLAR 28 3
GİRİŞ VE AMAÇ Sarkoidoz birçok organı, özellikle de akciğerleri etkileyen, etyolojisi bilinmeyen, granülomatöz bir hastalıktır. Genellikle selim seyretmesine rağmen, bazı hastalarda pulmoner fibrozis ve/veya bronşektaziye yol açabilen ciddi formlar gelişebilir. Bu nedenle sarkoidozda takipte ve tedavi kararında hastalığın aktivitesinin değerlendirilmesi önemlidir. Sarkoidozda aktivite terimi; vücuttaki granülomatöz hastalığın ve organ fonksiyonlarındaki olası bozulma için mevcut potansiyelin gösterilmesi anlamında kullanılmaktadır. Şimdiye kadar sarkoidozun aktivitesi ile ilgili olarak ACE (anjiotensin converting enzim) ve ADA (adenozin deaminaz) düzeyleri, galyum sintigrafisi, total IgE, neopterin, BAL (bronkoalveolar lavaj) sıvısında artmış lenfosit sayısı gibi çeşitli parametreler araştırılmıştır (1, 2, 3). Son günlerde CRP (Creaktif protein), serum YKL 40, IL 18 (interlökin 18) ve SAA (serum amiloid A) ve sil2r nın (solubl interlökin 2 reseptörü) de sarkoidozlu hastaların izleminde kullanılması gündemdedir (4, 5, 6). Çalışmamızda ACE, ADA, T-IgE, CRP, SAA ve sil2r nin sarkoidozda aktivite kriteri olarak yerini ve bu kriterlerin birbirleri ile olan ilişkilerini araştırmayı amaçladık. 4
GENEL BİLGİLER Sarkoidoz nedeni bilinmeyen, sıklıkla genç erişkinlerde görülen, genellikle hiler lenfadenopati, pulmoner infiltrasyon, cilt ve göz lezyonları ile ortaya çıkar. Diğer organlar da etkilenebilir. Tanı klinik ve radyolojik bulguların histopatolojik olarak kazeifikasyon göstermeyen epiteloid granülomlar ile desteklenmesi ile konur (7). Sarkoidoz ilk kez 1878 yılında Jonathan Hutchinson tarafından tanımlanmıştır. Histopatolojik tanımlama 1899 yılında nonkazeifiye granülomatöz inflamasyonun sarkoidozun ayırt edici lezyonu olduğunu tarif eden Carl Boeck tarafından yapıldı. 1916 da sarkoidozlu hastalarda tüberküline kutanöz reaksiyonun olmadığı ve sarkoidli doku ile inoküle olmuş kobaylarda mikobakterinin olmadığı gösterildi. Bunu sarkoidoz immünopatogenezinde temel kavramsal gelişmeler takip etti. Baskılanmış hücresel immüniteyi yansıtan kutanöz anerjinin, hipergamaglobulinemi ile birlikte olduğu aktif hümoral immüniteyi düşündürdüğü anlaşıldı. 1976 dan sonra sarkoidozda hücresel immünitenin baskılanmadığı, aksine hiperaktif olduğu sonucuna varıldı (7). Türkiye de ilk pulmoner sarkoidoz olgusu 1954 te Selahattin Akkaynak tarafından bildirilmiştir. Sarkoidoz gelişimi Tablo 1 de gösterilmiştir Tablo 1: Sarkoidozda temel gelişmeler YAZAR YIL BULUŞ Boeck 1899 Nonkazeifiye granülomatöz iltihabın sarkoidozun patolojik ayırt edici özelliği olması Williams Nickerson 1935 Sarkoidli dokunun subkütan enjeksiyonu sonrası papül oluşumu Hirschorn ve Ark. 1964 Spontan lenfoblastik transformasyonu tanımladılar. Reynolds ve Ark. 1974 Bronkoalveolar lavajla elde edilen hücreleri tanımladılar. Kataria ve Ark. 1976 Sarkoidozda immün sistemin hiperaktif olduğunu belirttiler. Hunninghake ve Ark. 1980 Bronkoalveolar lavaj hücrelerince in vivo spontan lenfokin oluşumunu gösterdiler. Kataria ve Ark. 1986 Kveim testinin hücre aracılı bir fenomen olduğunu gösterdiler. Holter ve Ark. 1988 Bronkoalveolar lavaj hücrelerinin Kveim benzeri granülom oluşturduğunu gösterdiler. Moller ve Ark. 1996 Sarkoidozun Th1 aracılı olduğunun kanıtladırlar. SARKOİDOZ İMMÜNOPATOGENEZİ Sarkoidozda immünolojik anormallikler CD4 pozitif T hücrelerinin (Th1 hücreleri) ve makrofajların inflamasyon bölgesine ve özellikle akciğere toplanmasıyla karakterizedir. Sitokin ve diğer mediatörler hücre toplanmasına ve granülom oluşmasına katkıda bulunurlar 5
(8, 9, 10). Makrofajlarda MHC-Class II ve diğer yüzey moleküllerinin artmış ekspresyonu izlenir (11). Sarkoidozda makrofajın artmış antijen prezante etme kapasitesi antijen veya antijenlerin tetiği çekmesini ve olayı başlatmasını stimüle eder. Bu alveolar makrofajlar antijeni tanır, işlemden geçirir ve Th1 lenfositlere sunar. Aktive olmuş sarkoid makrofajları IL 12 üretirler. Bu sitokin anahtar sitokindir ve Th1 profilinin ortaya çıkmasını sağlar, yine akciğerdeki T lenfositlerden interferon-γ (IFN-γ) üretilmesini stimüle eder. Aktive T hücreleri IL 2 ve kandaki monositlerden kemotaktik faktörler salarak aktif hastalık bölgesinde monosit/makrofaj toplanmasına yol açarlar. IFN-γ makrofaj aktivasyonuna, IL 2 ise T lenfosit klonlarının aktivasyonuna ve genişlemesine neden olur. IFN-γ makrofajların dev hücrelere transformasyonunda önemlidir (makrofaj birleştirici faktör), bu da granülom oluşmasında ana yapıyı sağlar. Proinflamatuar makrofaj sitokinleri, IL 1, IL 6 ve tümör nekroz faktör-α (TNF-α) granülom yapısının oluşmasında temel unsurlardır ve bütün sarkoidozlularda artar. Buna karşın antiinflamatuar sitokinlerden IL 10 sarkoidozda artmaz. IL-10 un mesenger ribonükleik asit (mrna) in BAL hücrelerinde ekspresyonunu gösteren karşıt çalışmalar da vardır. Transforming growth faktör-β (TGF-β) nın rolü hala tartışmalıdır (9, 10, 12 14). Bir çalışmada spontan remisyona giren aktif hastalıkta BAL hücrelerinde TGF-β nın yüksek olduğu gösterilirken diğer bir çalışmada BAL da yüksek TGF-β düzeylerinin akciğer fonksiyonlarını bozduğu belirtilmiştir (13). Şekil 1 de sarkoidoz patogenezinin hipotetik modeli gösterilmiştir. Aktive olmuş makrofajlar çeşitli fibroblast büyüme faktörleri salgılayabilirler. Bunlar muhtemelen sarkoidozda fibroblast proliferasyonuna, kollajen sentezine ve fibrozis gelişmesine neden olurlar, bununla birlikte patogenezde granülomdan fibrozise olan sürecin son basamağı iyi anlaşılamamaktadır. Niçin bazı sarkoidozlularda hastalığın sebat ettiği ve niçin bazı hastalarda etmediğini açıklayabilen bir çalışma yoktur. Th1 den Th2 fenotipine geçişte IL 4 ve IL 10 salınımı hastalığın sebat etmesinde önemlidir. Buna karşın Th1 sitokinler iyi bir granülomatöz yanıtın olduğunun delilidir. Sarkoidozda akciğerdeki Th1 ve Th2 yanıtının kesin verileri yoktur. Hastalığın ortaya çıkışı ve seyrindeki regülatör immün mekanizmayı anlamak için erken alveolit, granülom ve fibrozisi içeren çeşitli fazlara ait çalışmalara ihtiyaç vardır (9, 15 17) 6
Şekil 1: Sarkoidoz patogenezinin hipotetik modeli. Tetikleyici ajan antijen spesifik, Th1 aracılığındaki granülomatöz inflamasyonu ve INF-γ ve IL 2 gibi Th1 sitokin üretimini uyarır. Tetikleyici ajan ve IFN-γ tarafından aktive olan makrofajlar IL 12, TNF-α, IL 6 ve hücre aktivasyonunda, proliferasyonunda ve toplanmasında önemli diğer sitokinleri üretirler. Aktive makrofajlar ve T hücreler fibroblastlar gibi efektör hücreler, granülom formasyonu ile lokal sitokin üretimini sağlarlar. Tetikleyici ajanın ortadan kalkması TGF-β gibi sitokinlerin azalmasına ve immün yanıtın geriye dönmesine neden olur. Granülom regresyonu hücre apopitozu ile olur. Devamlı antijenik stimülasyon sitokin disregülasyonuna, T hücre otoimmün yanıtına neden olur. Eğer tedavi edilmezse, kronik antijenik stimülasyon ve sitokin üretimi (TGF-β ve diğer profibrotik sitokinlerin upregülasyonu ile birlikte) irreversibl fibrozisle sonuçlanır (9). 7
SARKOİDOZDA AKTİVİTE KRİTERLERİ Sarkoidozla uğraşıda aktivite terimi klinik pratikte ve çalışmalarda oldukça sık yer almaktadır. Fakat bu terimin kullanımı ile ilişkili iki önemli problem mevcuttur. Birincisi bu terim kesin olarak tanımlanmamıştır ve anlamı konusunda genel bir konsensus yoktur. İkincisi değerlendirecek testlerin klinik uygunluğu kanıtlanmamıştır ve bu konuda bir altın standart yoktur (1). Aktivitenin Tanımı: Aktivite bir şeyin halen çalıştığı, bir harekete ya da değişikliğe yol açtığı, geliştiği, istirahat düzeyine gelmediği anlamına gelmektedir. Sarkoidozda aktivite terimi bilinmeyen teşvik edici bir olay sonrasında hastalıkta klinik, radyolojik ve fizyolojik değişikliklerin olmasıdır. Sarkoidoz patogenezindeki yeni gelişmelerin ışığı altında, şu açıktır ki hastalığın gelişiminde üç farklı faz mevcuttur ve her bir faz için farklı markırlar ilişkili olabilir. Bu yüzden sarkoidozda aktivite terimi ile: 1) T lenfosit/makrofaj inflamasyonun hala sürdüğünü, 2) Granülom formasyonunun halen geliştiğini, 3) Fibrozise gidişin devam ettiğini anlıyoruz. Aktif hastalığın boyutu hastalığın bütün olarak yaygınlığında ayırt edilmelidir. Bunun yanında aktivite: 1) Hastalığın yol açtığı sonuçlarla ve 2) Kortikosteroid tedavisine başlama gerekliliği ile karıştırılmamalıdır. Yukarıdakileri dikkate aldığımızda; aktif sarkoidoz; hastada aktivitenin klinik bulguları vardır ve/veya aktif alveolitin biyolojik/immünolojik markırları ve/veya aktif granülom oluşumu ve/veya fibrozise progresyon vardır. İnaktif sarkoidoz; klinik bulgular regresyonu veya stabiliteyi gösterir, biyolojik/immünolojik markırlar normal sınırlar dâhilindedir (1). Aktivite Belirteçleri ve Bu Belirteçlerin Patogenezdeki Önemi: Sarkoidoz gibi bir hastalığın belirteçleri çeşitli amaçlara hizmet vermelidir. Diagnostik bir test olarak hastalığın var olup olmadığını tayin etmeli, aktivite markırı olarak hastalığın aktif olup olmadığını belirlemeli, prognostik faktör olarak hastalık progresyonunu, hastalığın uzun dönem sonuçlarını tahmin etmelidir. Serum anjiyotensin konverting enzim (ACE) en sık kullanılan laboratuar testidir, sarkoidozun tanı ve prognozunda önemli olmakla birlikte bazen yetersiz olduğu durumlar vardır. Diğer hastalıklarda da yüksek oluşunun yanı sıra, ACE enziminde birçok alleik 8
polimorfizm mevcuttur (18). Pürün metabolizması ürünü olan ve hücresel immünitenin belirleyicisi olan adenozin deaminaz (ADA) ölçümünün ise aktif ve inaktif hastalığı ayırmada neopterin, ACE gibi aktivite belirteçlerinden daha üstün olduğu gösterilmiştir. Sarkoidozda hem BAL hem de serumda yüksek ADA değerleri bildirilmiştir, fakat sensitivitesinin ve spesifitesinin düşük olması nedeniyle klinik kullanımı sınırlıdır (19). Son yapılan çalışmalarda IgE nin kronik sarkoidoz için prognostik faktör olup olmadığı tartışılmaktadır. Sarkoidoz, lezyonun olduğu bölgede bilinmeyen bir ajana karşı hiperimmün yanıtla karakterize bir hastalıktır. İnflamatuar bir ajana karşı monosit-makrofaj aktivasyonu olur ve tümör nekroz faktör-α (TNF-α), interlökin (IL) gibi sitokinler oluşur (20). IL 1 ve IL 6, C- reaktif protein (CRP) ve serum amiloid A (SAA) gibi akut faz proteinlerinin oluşumunu stimüle ederler. CRP sistemik inflamasyonun stabil bir markırı olarak gösterilmektedir (21, 22). Drent ve Arkadaşları, az hassas CRP metodu ile CRP de hafif yükselmenin sarkoidozla ilişkili olduğunu gösterdiler. Yüksek hassas CRP (hs-crp) doğru şekilde takip edilirse CRP deki hafif yükselmeleri de anlamlı bulmakla birlikte hs-crp yi değerlendiren çalışma yoktur (23). SAA artışı tek başına sarkoidoz aktivitesi ile ilişkili bulunmuştur. SAA, kortikosteroid gibi immunsupresif ilaç kullanımında daha az hassas gözükmektedir, bu yüzden hastaların takibinde önemlidir (21). Aktive monosit-makrofajlardan salınan IL 1 ve IL 6 aynı zamanda IL 2 üretimini stimüle ederler. IL 2 üretimi T hücre aktivasyonuna sebep olur. Aktive T hücreleri yüzeyinde IL 2 reseptörü (55-kDA/ 75-kDA heterodimer) mevcuttur ve 55-kDA zincirine çözünebilir IL 2 reseptörü (sil2r) denir. sil2r ün aktif sarkoidozlu olgularda arttığı bildirilmiştir (6, 19). (Şekil-2). Stimulus Monosit-makrofaj Sitokinler TNFγ aktivasyonu IL ler T hücre aktivasyonu IL-2 reseptörü belirir IL-1,IL-6 IL-2 Hepatik akut faz reaktanları artar CRP, SAA Şekil 2: Sarkoidozdaki IL2R, CRP ve SAA aktivite belirteçlerinin patogenezdeki yeri 9
Sarkoidozda araştırılan aktivite belirteçleri Tablo 2 de, kaynağı ve klinik önemi Tablo 3 de özetlenmiştir. (24) Tablo 2: Sarkoidozda araştırılan aktivite belirteçleri KLİNİK SERUM BAL Ateş Üveit Eritema nodosum Lupus pernio Makulopapüler döküntü Poliartralji Splenomegali Progresif semptomlar Akciğer radyolojisinin bozulması Akciğer fonksiyonlarının kötüleşmesi Pozitif Ga 67 sintigrafisi Makrofaj ve granülom ilişkili markırlar ACE Kalsitiriol/Hiperkalsemi Lizozim Karboksipeptidaz Termolizin benzeri metallopeptidaz Neopterin Lenfosit ile ilişkili markırlar IgE β2 mikroglobülin Çözünebilir IL reseptörleri Adenozin deaminaz INFγ İmmün kompleksler Hipergammaglobinemi Ekstrasellüler matriks ile ilişkili markırlar PCP-3 Hiyaluronan Fibronektin Lenfositler CD4/CD8 oranı Kollagenaz PCP-3 Hiyaluronan Fibronektin Vitronektin 10
Tablo 3: Sarkoidozda aktivite belirteçleri, bunların kaynağı ve klinik önemi: Aktivite belirteçleri Kaynağı Klinik önemi Kalsiyum Kalsitriol ACE Lizozim Neopterin Beta 2 mikroglobülin sil 2 ADA Prokollajen peptid III Fibronektin Kollajenaz Elastaz Solubl CD27 sil-6r SCAM 1 Aşırı kalsitriol üretimi Alveolar makrofajlar, T lenfosit Epiteloid hücre, makrofaj Epiteloid hücre, makrofaj Aktive monosit/makrofaj Aktive lenfosit Aktive lenfosit, monosit/alveolar makrofaj Lenfosit Karaciğer hücresi, fibroblast Aktive alveolar makrofaj, karaciğer hücresi Nötrofil Nötrofil T lenfosit T lenfosit, makrofaj Alveolar makrofaj, lenfosit +++ ++ +++ + + 0 ++ 0 + + + 0 + 0 + SARKOİDOZDA KLİNİK GİDİŞ VE PROGNOZ Sarkoidoz birden çok organ ya da sistemi tutabilir. En sık akciğer (%90) tutulumu görülmekle beraber sırasıyla; periferik lenfatikler (%50 75), cilt (%60 80), karaciğer (%60 80), göz (%17), dalak (%15), kemik (%1 35), tükrük bezleri (%5), kalp ve eklemler (%30) de tutulur. Morbidite ve mortaliteden başlıca sorumlu en sık tutulan organ olan akciğerdir (25). Öksürük ya da nefes darlığı en çok saptanan semptomdur, %30 60 hasta ise asemptomatik olup akciğer grafisindeki lezyonlar rastlantısal olarak tespit edilir. Sarkoidozda klinik gidiş ve prognoz değişkendir. Hastaların 1/3 ünde spontan remisyon saptanır fakat %10 30 olguda gidişat kroniktir (26, 27). Klinik olarak hastalığın başlangıcına göre üç tip sarkoidozdan bahsedilir: (24) 1. Akut sarkoidoz; başlangıç anidir ve bu tip Afrika kökenli Amerikalı lardan çok Kafkas ırkında izlenir. Löfgren sendromu bilateral hiler lenfadenopati, artrit, eritema nodozum ve sıklıkla konstitüsyonel semptomlarla karakterizedir. Eritema nodozum genellikle alt ekstremitelerde, birkaç santimetre büyüklükte, kırmızı ve hassas nodüllerdir. Artrit şiddetli 11
olup çoğunlukla hareket kısıtlanması mevcuttur. Löfgren sendromunda prognoz iyidir ve genellikle 2 yıl içinde spontan remisyon olur. Heertfordt sendromu; anterior üveit, parotis bezi tutulumu, fasial sinir paralizisi ve ateş olarak bilinen akut tablodan oluşur. 2. Subakut sarkoidoz; iki yıldan daha kısa süren akciğer hastalığı belirtileri ya da semptomlarından oluşur. 3. Kronik sarkoidoz; iki yıldan daha fazla süren akciğer hastalığı bulguları ya da semptomlarından oluşur. Sinsi başlangıçlıdır. Organ tutulumuna bağlı semptomlar, sıklıkla da akciğer tutulumuna bağlı dispne, öksürük ön planda iken, konstitüsyonel semptomlar akut forma göre daha nadirdir. Kronik sarkoidozda fibrokistik tutulum ve akciğer dışı tutulum yaygındır. Relaplar sıktır, iyileşme daha azdır ve uzun zaman alır. Akciğer fonksiyonlarında çok fazla miktarda kayıp oluşturabilir ve alveolar yapıyı bozar. (15, 28). Tedavi kararı vermeden önce spontan remisyon olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır. Ciddi semptomatik veya progresif pulmoner sarkoidoz seyrinde, posterior üveit/topikal tedaviye cevap vermeyen anterior üveit, nörosarkoidoz, kardiyak tutulum, persistan hiperkalsemi, renal ve hepatik disfonksiyon, pitiüter tutulum, splenomegali/hipersplenizm bulgularının varlığında tedavi verilmelidir (22). Tedavide prednizolon çok önemlidir. Her ne kadar hastalığın uzun süreli seyrini değiştirmede ve total etkinlik konusunda tartışmalar bulunsa da organ disfonksiyonunu geri çevirme ve semptomatik rahatlamayı sağlama konusundaki faydası tartışmasızdır (28). 12
MATERYAL METOT A. Hasta Populasyonu: 1- Hasta Özellikleri: Çalışmamıza Süreyyapaşa Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi Göğüs 3 Kliniği nde sarkoidoz tanısı ile takip edilmekte olan 210 olgudan Mayıs 2007 Ekim 2007 tarihleri arasında kontrole gelen 48 olgu alınmıştır. Olguların demografik özellikleri, solunum fonksiyon test sonuçları, tanı yöntemleri, tedavi görüp görmedikleri ve hastalıklarının başlangıcından günümüze kadar geçen süre içinde varsa hastalıklarında meydana gelen tekrarlamalar kaydedildi. Kontrol grubu olarak sağlıklı, sigara içmeyen bireyler çalışmaya alındı. Çalışma için hastalardan yazılı onay ve İstanbul Göztepe Eğitim Araştırma Hastanesi nden etik kurul kararı alındı. 2- Aktif ve İnaktif Hastalığın Tanımı: Klinik olarak; 1. Eritema nodosum varlığı 2. Artrit 3. Egzersiz dispnesi 4. Yeni ortaya çıkan ekstrapulmoner organ tutulumu Pulmoner fonksiyonlar açısından; 1. 3 ay ara ile yapılan solunum fonksiyon testlerinde FEV1, FVC değerleri arasında en az %15 2. DLCO değerleri arasında en az %10 fark olması Radyolojik olarak; 1. Yeni bir lenf nodunun ortaya çıkması 2. Var olan lenf nodunun hacminin iki katına çıkması veya gerilemesi 3. Yani gelişen diffüz interstisyel ve/veya alveolar tip radyolojik patern Yukarıdakilerden en az bir tanesi varsa hasta aktif olarak değerlendirilir.(22, 29) 3- Dispne Tanımı: Hastaların dispne dereceleri İngiliz Tıbbi Araştırma Konseyi (MRC) Dispne Ölçeği ile değerlendirildi (30). Bu ölçek Tablo 4 te verilmiştir. 13
Tablo 4: MRC Dispne Ölçeği 0. Derece Nefes darlığı yok 1. Derece Ağır egzersizle nefes darlığı 2. Derece Düz zeminde hızlı yürürken veya hafif yokuş çıkarken nefes darlığı 3. Derece Aynı yaştakilere göre daha yavaş yürüme ile veya düz zeminde yürürken nefes almak için durmak zorunda kalacak şekilde nefes darlığı 4. Derece Yaklaşık 100 m yürüyünce nefes almak için durmak veya düz zeminde birkaç dakika yürüyünce durmak zorunda kalacak şekilde nefes darlığı 5. Derece Evden çıkamayacak kadar nefes darlığı çekmek veya giyinmek gibi aktiviteler sırasında nefes darlığı 4- Tanı: Sarkoidoz tanısında, uygun klinik ve radyolojik bulguların yanı sıra bir veya daha çok organdan alınan biyopsilerde, histopatolojik olarak nonkazeöz granülomların gösterilmesi, tüberküloz ve mantar yönünden yapılan incelemelerin (direkt bakı, kültür) negatif kalması ve diğer granülomatöz hastalıkların dışlanması esas alındı. Histolojik tanı için biyopsi alınmasına izin vermeyen ve/veya Löfgren sendromlu olgularda klinik ve radyolojik uyumluluk ve diğer hastalıkların dışlanmasının yanı sıra galyum sintigrafisindeki uyumluluklar ve takiplerinde sarkoidoz dışı bir hastalık saptanmaması dikkate alındı. Tüm olgulara fiberoptik bronkoskopi yapıldı. Bazı olgularda olanaksızlıklar nedeniyle bronkoalveoler lavaj uygulanamadı. Transbronşiyal biyopsi sonucu tanı konamayan olgulara histopatolojik tanı için cilt, tükrük bezi, periferik lenf bezi, skalen lenf bezi biyopsileri veya mediastinoskopi yapıldı. Akciğer dışı organ tutulumu açısından tüm olgulara ekokardiyografi, batın ultrasonu, cilt ve göz muayeneleri yapıldı. Radyolojik sınıflama Siltzbach sınıflamasına göre yapıldı. Akciğer grafisinde parankim tutulumunun belirgin olmadığı veya karar verilemeyen hastalarda yüksek rezolüsyonlu bilgisayarlı tomografi de çektirildi. 5- Tedavi: Asemptomatik evre I olgular; akciğer dışı tutulum olmadıkça tedavi edilmedi. Evre II ve III olgular hafif veya orta derecede semptomlu ise yakın izlem yapılarak spontan remisyon olasılığı göz önüne alındı. Semptomatik, solunum fonksiyon testi bozuk, radyolojik olarak yaygın infiltrasyonu olan olgular tedavi edildi. Kortikosteroid tedavi endikasyonu olan akciğer dışı organ tutulumlu olgularda da tedavi başlandı. Tedavi planı hastaların tanı aldıkları yıllara bağlı olarak değişmişti. 1999 yılı öncesi belirgin bir protokol olmayıp, 30 40 mg 14
metilprednisolon ile tedavi başlanıp, her hastanın klinik ve radyolojik bulgularına göre altı ay ile bir yıl süren tedaviler yapılmıştı. 1999 yılı sonrasında tüm olgularda Judson ve Arkadaşlarının altı basamaklı tedavi planı uygulandı (31). Tedavide; naproksen, indometasin, pentoksifilin veya kortikosteroidler (metilprednisolon, deflazakort) kullanıldı. 6- Takip: Tanı konulduktan sonra kortikosteroid tedavisi başlanılan hastalar tedavi sonuna kadar bir veya iki aylık takiplerle, alternatif tedavi verilenler iki-üç ayda bir klinik ve radyolojik olarak izlendi. Tedavisi tamamlanan hastalar daha sonra tedavi sonu birinci yılda üç ayda bir, ikinci yılda altı ayda bir, daha sonra yılda bir kere radyolojik olarak kontrol edildi. İlaçsız takipteki hastalarda tanı sonrası aynı sürelerde kontrole çağrıldılar. Bu durum çalışma protokolü olmayıp rutin takibin bir parçasıdır. 7- Olgu Tanımlamaları: Tedavide: Tanı konduktan sonra kortikosteroid tedavisi başlanan hastalar. Spontan remisyon: Spontan olarak klinik/radyolojik düzelme. Tedaviye bağlı remisyon: Kortikosteroid tedavinin sonlandılmasını takiben klinik/radyolojik düzelme. Kronik: Hastalığın 2 yıldan fazla süredir olması. B. Kontrol Grubu: Sigara içmeyen gönüllülerden oluştu, hiç birinin herhangi bir hastalığı veya tedavi öyküsü yoktu. Sadece aktivite belirteçlerini değerlendirmek için kan alındı. C. Spirometrik İncelemeler: Hastaların spirometrik incelemeleri Sensor Medics Vmax 2130 V6200 cihazı kullanılarak yapıldı. DLCO ise tek solukluk nitrojen testi ile Vmax 2000 cihazı ile ölçüldü. Ç. Serolojik İncelemeler: 1- IgE Ölçümü: Kinetik bir enzim yoluyla (Alastat mikroplate, DTP, Amerika) immünometrik olarak ölçüldü. 2- ADA Tayini: 15
Glustinin kalorimetrik yöntemiyle ölçüldü. ADA enzimi ortamdaki adenozini 37 o C de ph 6,4 de inozine dönüştürür. Bu dönüşüm sırasında amonyak oluşmaktadır. Oluşan amonyak alkali hipoklorit ve fenollü çözelti ile işleme sokularak indofenol oluşturur. Bu çözelti mavi renklidir, mavi rengin şiddeti ADA yoğunluğu ile ilişkilidir. 3- ACE Tayini: Spektrofotometrik yolla ölçüldü. Sentetik tripeptid substrat N-(3-(2-furyl) acryloly) phenylalanylglycyglycine (FAPGG) içeren ACE reagenti kullanıldı. Aşağıdaki reaksiyon ACE tarafından katalize edilir. ACE FAPGG FAB + Glisilglisin Bu yolla 340 N da absorbans azalır, böylelikle reaksiyon hızı hesaplanarak ACE aktivitesi ölçülür. 4- sil-2r Ölçümü: Serum IL-2R enzim bağlı immün assay (ELISA) yöntemi ile çalışıldı, örnekler alındığı andan çalışma anına kadar 70 o C lik dondurucuda saklandı ve simültane analiz edildi. 5- Amiloid A Ölçümü: Serum amiloid A enzim bağlı immün assay (ELISA) yöntemi ile çalışıldı, örnekler alındığı andan çalışma anına kadar 20 o C lik dondurucuda saklandı ve simültane analiz edildi. D. İstatistiksel İncelemeler: Verilerin değerlendirilmesinde SPSS for Windows 10.0 istatistik paket programı kullanıldı. Karşılaştırmalarda, Mann Whitney U, tekrarlayan ölçümlerde varyans analizi, Pearson korelasyon, Mc Nemar Fisher Exact ve Ki-kare testleri kullanıldı. p<0.05 anlamlı kabul edildi. BULGULAR 16
Çalışmaya Mayıs 2007- Ekim 2007 tarihleri arasında kontrole gelen 39 (%81,3) kadın, 9 (%18,8) erkek olgu alındı. Olguların demografik özellikleri Tablo 5 te görülmektedir. Tablo 5: Olguların demografik özellikleri n % Hasta sayısı 48 Kadın/Erkek 39/9 81,3/18,8 Yaş (ort) 44,29 + 10,90 Smoker/Nonsmoker 11/37 22,9/77,1 Tanı Yöntemi FOB-Forseps biyopsi FOB-TBB FOB-TBB+Cilt biyopsisi FOB-TBB+Parotis biyopsisi Ga sintigrafisi Ga sint.+fob-tbb Ga sint.+cilt biyopsisi Mediastinoskopi Klinik radyolojik Evre 7 8 1 1 5 3 3 15 5 10,3 11,8 1,5 1,5 7,4 4,4 4,4 22,1 1/2/3/4 25/17/6/0 52,1/35,4/12,5/0 Solunum Fonksiyon Parametreleri FEV1(ort.) FVC (ort) FEV1/FVC (ort.) DLCO (ort.) Semptomlar 83,12 87,26 81,60 80,80 EN/Artrit/Dispne 1/0/28 2,1/0/58,8 MRC 0/1/2/3/4 28/17/3/0 58,3/35,4/6,3/0 7,4 Sağlıklı kontrol grubu 10 kadın, 10 erkek olup, yaş ortalaması 38, 05 + 8,36 idi. I. AKTİVİTE TANIMINA GÖRE OLGULARIN GRUPLANDIRILMASI Materyal metotta belirtilen kriterlerden en az bir tanesinin varlığında hasta aktif kabul edilmesi durumu göz önünde bulundurulduğunda 37 olgu aktif, 11 olgu inaktif olarak 17
sınıflandırıldı. Aktif ve inaktif olgular arasında cinsiyet, evre, EN, artrit, dispne ve sigara öyküsü bakımından anlamlı bir farklılık saptanmadı (p>0,05) (Tablo 6). Tablo 6: Aktif ve inaktif olguların demografik özelllikleri İnaktif Aktif n % n % Ki-kare p Cins Erkek 3 27,3 6 16,2 Kadın 8 72,7 31 83,8 Evre 0,409 1 6 54,5 19 51,4 2 5 45,5 12 32,4 3 6 16,2 EN 2,20 0,332 Yok 11 100,0 36 97,3 Var 1 2,7 Artrit 0,771 Yok 11 100,0 37 100,0 Dispne Yok 8 72,7 20 54,1 Var 3 27,3 17 45,9 Sigara 0,319 Nonsmoker 7 63,6 30 81,1 Smoker 4 36,4 7 18,9 0,246 (Ki-kare veya Fisher exact test) II. : KLİNİK, FİZYOLOJİK VE RADYOLOJİK KRİTERLERE GÖRE HASTALARIN AKTİVİTE DURUMLARI Fizyolojik, radyolojik ve klinik olarak yapılan aktivite değerlendirmesinde, fizyolojik kriterlerle daha fazla sayıda hastanın aktif olarak değerlendirildiği görüldü (sırasıyla %83,8, %32,4, %29,7) (Tablo 7). Fizyolojik aktivite durumu, klinik ve radyolojik aktivite durumuna göre anlamlı derecede daha fazla idi (p<0,001). 18
Tablo 7: Klinik, fizyolojik ve radyolojik kriterlere göre hastaların aktivite durumları İnaktif (n: 11) Aktif (n: 37) n % n % KLİNİK İnaktif 11 100,0 26 70,3 Aktif 11 29,7 FİZYOLOJİK İnaktif 11 100,0 6 16,2 Aktif 31 83,8 RADYOLOJİK İnaktif 11 100,0 25 67,6 Aktif 12 32,4 (Mc Nemar) III. SERUM BELİRTEÇLERİNİN SARKOİDOZLU OLGULARDA DEĞERLENDİRİLMESİ Serum ACE, ADA, IL2R ve amiloid A seviyeleri kontrol grubu ile karşılaştırıldığında sarkoidozlu olgularda anlamlı derecede daha yüksek (p<0,05), IgE seviyesi düşük bulunmuştur. İki grup arasında CRP değerleri bakımından istatistiksel olarak anlamlılık saptanmamıştır (p>0,05). (Tablo 8). Tablo 8: Serum belirteçlerinin sarkoidozlu olgularda değerlendirilmesi Çalışma grubu Kontrol Grubu Ortalama SS Ortalama SS p ACE 49,50 41,04 25,44 13,38,006** ADA 52,491 23,140 11,650 3,686,000*** CRP 9,303 11,260 13,900 16,345,308 IGE 46,91 45,61 63,850 28,218,021* SAA(mikrogrml) 50,231 40,725 31,301 37,375,025* IL2R(pg/ml) 1154,240 1414,288 355,950 308,930,010* (Mann Whitney u testi) 19
Serum belirteçleri AUC açısından değerlendirildiğinde; ADA en yüksek eğri altında kalan alana sahip (0.98 CI 0,96-1,0) olan parametre olarak bulunmuştur. Duyarlılığı % 93,8 seçiciliği ise % 100 olması nedeniyle de en yüksek tanı değerine sahiptir. (%96,6) SAA ve IL2R ise ortalama bir tanı değerine sahiptir ve aralarında önemli bir fark saptanmamıştır. SAA için eğri altında kalan alan (0.67 CI 0,53 0.82), IL2R içinse eğri altında kalan alan (0.70 CI 0,57-0.83) olarak hesaplanmıştır. Doğru tanı koyma oranı SAA için %66.2, IL2R için ise % 61.7 bulunmuştur. Bu oranlar birbirine benzerdir (Tablo 9). Tablo 9 (a, b, c, d): Serum belirteçlerinin korelasyon açısından değerlendirilmesi 1,00,75 Reference Line,50 IL2R(pgml) SAA(mikrogrml) Sensitivity,25 0,00 0,00,25,50,75 1,00 IGE CRP ADA ACE 1 - Specificity AUC Alan SD p Asemptomatik %95 CI Alt sınır Üst sınır ACE,711,062,006**,589,833 ADA,982,013,000***,958 1,007 CRP,421,076,310,273,569 IgE,324,067,023,193,455 SAA,673,075,025,527,819 IL2R,701,065,010,574,827 Cut-Off Duyarlılık Seçicilik ACE 25 72,9 60,0 ADA 20 93,8 100,0 IgE 45 66,7 70,0 SAA 20 72,9 50,0 20
IL2R 300 60,4 65,0 SEÇİCİLİK DUYARLILIK ADA SAA ACE IL2R 0 20 40 60 80 100 120 IV. SERUM BELİRTEÇLERİNİN SARKOİDOZLU OLGULARDA AKTİVİTE AÇISINDAN DEĞERLENDİRİLMESİ Serum belirteçlerinin hepsi aktif grupta daha yüksek bulunmasına rağmen sadece SAA değeri aktif olgularda inaktif olgulara göre istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulunmuştur (p<0,001) (Tablo 10). Tablo 10: Serum belirteçlerinin sarkoidozlu olgularda aktivite açısından değerlendirilmesi İnaktif Aktif Ortalama SS Ortalama SS p ACE 37,36 20,19 53,11 45,03,432 ADA 40,996 18,817 55,908 23,417,062 CRP 5,862 3,310 10,325 12,561,367 IgE 49,918 46,026 78,167 163,001,969 SAA 27,919 25,404 56,865 42,293,034* IL2R 559,573 581,873 1331,032 1541,804,155 (Mann Whitney U testi) V. SERUM BELİRTEÇLERİNİN SARKOİDOZLU OLGULARDA AKTİVİTE ALT GRUPLARI AÇISINDAN DEĞERLENDİRİLMESİ Serum belirteçleri sarkoidozlu olgularda aktivite alt grupları açısından değerlendirildiğinde radyolojik olarak aktif 12 olgu, fizyolojik olarak aktif 31 olgu ve klinik olarak aktif 11 olguda aralarında istatistiksel olarak anlamlı bir sonuç bulunmamıştır (Tablo 11). 21