BESİNSEL DEMİR EKSİKLİĞİ TEDAVİ YAKLAŞIMI

BESİNSEL DEMİR EKSİKLİĞİ TEDAVİ YAKLAŞIMI Prof. Dr. Saadet Akarsu F.Ü.T.F. Pediatrik Hematoloji BD Elazığ

Resim 1. Fasulye, ıspanak, kabak çekirdeği, karides, tavuk ciğeri önemli demir kaynaklarıdır.

Demir zengin gıdalar Kırmızı et, kc, yumurta, böbrek (++) Fe Pekmez, kuru meyveler (üzüm, erik, hurma, kayısı) (+++) Fe Yeşil yapraklı sebzeler (ıspanak) (+++) Fe Baklagiller (kuru fasulye, mercimek bezelye) (+++) Fe Karaciğer (150 g= 12 mg demir) 8 yumurta=500 g et Süt veya yoğurt. gr (200 cc 0.2 mg Fe) Et... gr (30 gr 0.9 mg Fe) Kurubaklagiller.. kaşık (2 yemek kaşığı 1.3 mg Fe) Yumurta... adet (1 adet 1.1 mg Fe) Peynir... gr (30 gr 0.2 mg Fe) Pekmez... gr (10 gr 1 mg Fe) Kuru kayısı... adet (3 adet 1.4 mg Fe) Sebze... yemek kaşığı (2 yk 1.6 mg Fe) Portakal... adet (1 orta boy 0.4 mg Fe) Ekmek (pilav, makarna).dilim (1 ince dilim 0.2 mg Fe) C.MJA 2010; 193:525-32.

Yiyecek Demir Miktarı (mg/100 gram) Dana eti 2.8-3.0 Tavuk eti 1 Dana ciğeri 8.8 Böbrek 7.6 Ayçekirdeği 7.1 Kabak çekirdeği 10.0 Çam fıstığı 5.2 Mercimek 6.8 Pestil 4.4 Kuru incir 3 Kuru kayısı 5.5 Kuru üzüm 3.5 Asma yaprağı 3.9 Maydanoz 6.2 Yumurta sarısı 5.6 Üzüm pekmezi 10.0

Tahıl mayalandırılma fitatları demir kullanımını Yemekle içilen çay emilimi azalttır. Süt demir bakımından çok fakirdir. Besinlerdeki demir emilim miktarı Karaciğer gibi sakatatlardaki demirin %30 u Dana ve koyun etindeki demirin %25 i Tavuk ve balıktaki demirin %20 si Yumurtadaki demirin %15 i Kurubaklagillerdeki demirin %20 si Yeşil sebzelerdeki demirin %8 i Tahıllardaki demirin %4 ü C.MJA 2010; 193:525-32.

Tablo 1. Tüm yaşlarda günlük demir gereksinimi Demirle zenginleştirilmiş 1/2 bardak tahıl 6-12 aylık infanta günlük önerilen demirin %90 ını sağlar. Yaş Erkekler (mg/gün) Kadınlar (mg/gün) Hamilelik Emziklilik 1-3 yaş 7 7 - - 4-8 yaş 10 10 - - 7-12 ay 11 11 - - 9-13 yaş 8 8 - - 14-18 yaş 19-50 yaş 11 15 27 10 8 18 27 9 >51 yaş 8 8 - - BL.American Family Physician 2010; 81:1462-71.

Resim 2. Hipokrom mikrositer, anizositoz, poikilositoz

DEMİR TEDAVİSİ I. Ağızdan Demir Tedavisi Stabil ise evde ted. F Nedene yönelik ted., aileye beslenme eğitimi 3-6 mg/kg/gün (maks. 200 mg/gün) elementer demir, yemekden en az 1/2 saat önce alınmalı Emilim hızı anemi ağırlığına bağlı ted. ilk ayında <2 yaş sabah kahvaltı öncesi tek doz >2 yaş 2-3 doz yemeklerden önce (++) Ferröz sülfat (FS) sık kullanılan demir tuzudur ve mide barsak sistemi üzerine iritatif etki yapar. Gereksiz yüksek doz kullanım ile Gİ yan etki AG Enterik kaplı tabletler daha iyi tolere edilir. F.Dig Dis Sci 2010; 55:548-59., A.J Emerg Nurs 2010; 36:130-3., C.MJA 2010; 193:525-32., AG.Scientific World Journal 2012; 2, doi.10.1100/2012/846824., Z1.Cochrane Database Syst Rev 2012 Mar 14;3:CD005095. doi: 10.1002/14651858.CD005095.pub2.

Süt ve süt içeren gıdalarla birlikte verilmez. Vit C içeren yiyecekler demir emilimini artırır. Ted.nin 5-7. gününde retikülosit krizi gözlenir. Ağır anemide 1-2 Hf içinde retikülositoz görülse de hafifde beklenilen düzey elde edilmeyebilir. Hb: 0.1 g/dl/gün, 1-2 g/dl/2-3 Hf (>retikülositoz) C 3-4 Hf da Hb de anlamlı yükselme olur. 4 Hf da retikülosit ya da RDW doz yeterlidir. Eritrosit indeksleri 3 ayda düzelir. Toplam ted. süresi 3-4 ay F.Dig Dis Sci 2010; 55:548-59., A.J Emerg Nurs 2010; 36:130-3., C.MJA 2010; 193:525-32., Z1.Cochrane Database Syst Rev 2012 Mar 14;3:CD005095. doi: 10.1002/14651858.CD005095.pub2.

Profilaksi Term >6 ay 1 mg/kg/gün Preterm >2 ay 2 mg/kg/gün

Oral Demir Tuzları

(++) Ferröz Demir 1. Demir Glisin Sülfat (Ferro-Sanol Damla, Draje 40 mg, Duodenal Kaps 100 mg, B Şurup) 5 ml= 20 mg, 27 damla= 30 mg,1 damla=1 mg Ferro Sanol B Şurup: 5 ml= 20 mg demir (Vit B1, B2, B6) Aç karnına verilmeli, öğün araları alınmalıdır. AB Öğünde almak Gİ tolerasyonu, bioyararlanımı AB Metalik tadı nedeniyle alımı keyifli değil Doz bağımlı pasif abs.la demir hızlı salınır. AB Hızla salınan demir lokal semptomlar yapar. Aktif alım mekanizmasının intersellüler yol ile pasif abs. yapar ve barsaktan demirin direkt kan dolaşımına abs. olur. Transferrine bağlı olmayan demir bulantı gibi sistemik yan etkiler içeren oksidatif stres yapar. C.MJA 2010; 193:525-32., T.Hum Exp Toxicol 2007; 26:663-6., U.J Toxicol Clin Toxicol 2001; 39:721-6., AB.International Journal of Pediatrics 2011; Article ID 524520, 1-6., AG.Scientific World Journal 2012; 2, doi.10.1100/2012/846824.

2. Demir Sülfat (Tardyferon Depo Draje 270 mg/80 mg, uzun salınım süresi, maks. etki 7 h, devam süresi 24 h) AG %20 elementer demir T,U 3. Demir Fumarat (Vi-Fer Kaps 175 mg Fe) Vit B 12, folik asit, vit C, tiamin, riboflavin, nikotinamid, pridoksin, ca-pantothenate içerir. 4. Demir Glukonat (Lösferron Forte Efervesan Tablet) DPK, demir glukonattan daha iyi tolerabilite göstermiştir. AE Gİ Yan Etki İnsidansı Yavaş salınımlı FS (Tardyferon ) %3.7, diğerleri %31.6 Ferröz fumarat %44.8 Ferrik demirler %7 Yavaş salınımlı FS, ferrik demirden daha iyi tolere AH AE.Journal of Pediatric Hematology/Oncology 2010; 32:585-8., AG.Scientific World Journal 2012; 2, doi.10.1100/2012/846824., AH.Manasanch J. In: Proceedings of the 16th Wonca European

(+++) Ferrik Demir 1. Demir Hidroksit Polimaltoz (DPK) (Ferrum Hausmann Damla, Şurup, Fort Film Tablet, Maltofer, Santafer ) 1 ölçek= 5 ml = 50 mg, 20 damla= 50 mg Forte tablet: 100 mg Tadı hoş, aç veya tok karnına verilebilir. Öğünde alma biyoyarar/etkinliği etkilemez. AB Klasik ferröz tuzlara göre (kontrollü demir salan formulasyon) Gİ yan etki AG Stabil DPK den demir yavaş salınır. AB FS dan iyi tolere eder. AB,BT AB.International Journal of Pediatrics 2011; Article ID 524520, 1-6., AC.Drug Research 1994; 44:743-8., AG.Scientific World Journal 2012; 2, doi.10.1100/2012/846824., BT.J Pak Med Assoc 2009; 59:764-8.

DPK sonrası transferrine bağlı olmayan demir yükselmesi olmaz ve yavaş salınım ile aktif transport mekanizması yüklenmesi engellenir. AB Biyoyararlanımı demir tuzlarından AB,AC,BT,AG, BŞ DPK yapısı, klasik ferrik bileşenlere göre barsak mukozasından ferrik iyonları daha iyi geçirir ve stabil eder. AG 2-3. ayda Hb etkin düzeye ulaşır. AB.International Journal of Pediatrics 2011; Article ID 524520, 1-6., AC.Drug Research 1994; 44:743-8., AG.Scientific World Journal 2012; 2, doi.10.1100/2012/846824., BT.J Pak Med Assoc 2009; 59:764-8., BŞ.Indian Pediatr 2009; 46:883-5.

DPK tek doz/gün, FS 2 kez/gün (n: 103, çocuk) Retikülosit: 7. gün %1.41 (DPK), %1.57 (FS) Hb:1. ay: 1.2, 4. ay: 2.3 g/dl (DPK), GI yan etki: %26.9 Hb:1. ay: 1.8, 4. ay: 3 g/dl (FS), GI yan etki: %50.9 Kabul edilme skoru: 1.6 (DPK), 2.14 (FS) (p=0.001) AB Yan Etki İnsidansı AJ Çoğu Gİ Ferrum Hausmann %22, FS ile %25 Ferrum Hausmann konstipasyon %18, FS ile %11 Ferrum Hausmann ile karın ağrısı %10, FS ile %18 2. Demir Amonyum Sitrat (Ferrisita Ş 107.7 mg/5 ml) 3. Demir Proteinsuksinilat (Ferplex Oral Sol 40 mg/15 ml, Komfer Oral Sol 40 mg/15 ml, Oligofer Oral Flk) AB.International Journal of Pediatrics 2011; Article ID 524520, 1-6., AJ.British Journal of Clinical Research 1993; 4:191-8., AC.Drug Research 1994; 44:743-8.

AB. International Journal of Pediatrics 2011; Article ID 524520, 1-6. Şekil 1. Oral DPK ya da FS ile kabul edilebilirlik skoru (Mutlu Yüz: Puan 0, Hüzünlü Yüz: Puan 5) Azalan Kabul edilebilirlik DPK Ferröz sülfat

Rutin tedavide (++) ferröz demir önerilir. N (Tedavi öncesi - 1. ay - 3.ay - 6.ay) (++) Ferröz demir Hb (g/dl): 9.7-12.1-12.3-12.5 (+++) Ferrik demir Hb (g/dl): 9.7-10.9-11.4-11.4 Yan etkiler farklı değil, ilaç kesilmesi yok Ferröz tuzlar (öz. uzun salınımlı) yüksek etki, kabul edilir tolerabilite ve düşük fiyatlıdır. AG,BŞ Yiyeceklere Katkı Ferrik sodyum etilendiamintetraasetat (NaFeEDTA) AF Ferröz fumarat, FS AL N.Ped Hematol Oncol 2004; 21: 403-10., AF.Food Nutr Bull 2012; 33:111-6., AG.Scientific World Journal 2012; 2, doi.10.1100/2012/846824., AL.European Journal of Clinical Nutrition 2011; 65:20-5., BŞ.Indian Pediatr 2009; 46:883-5.

Demir Tedavisine Cevap Geçen Süre Yanıt 12-24 saat İntraselüler enzimlerin yerine konması, irritabilitenin azalması, iştah artışı 36-48 saat Kİ yanıtının başlaması, eritroid hiperplazi 48-72 saat Retikülositoz (5-7. günde en yüksek) 4-30 gün Hb düzeyinde artma 1-3 ay Depoların dolması

Ağızdan Verilen Demire Cevapsızlık Ted. uyumsuzluğu ya da ilacın yanlış kullanımı Devam eden kan kayıpları Yetersiz ted. süresi Mide ph (antiasit, H 2 blokör, gastrik asit pompa inh.) Demir absorbsiyon/ütilizasyon inhibitörleri Kurşun, Al intoks. (hemodiyaliz hast.), Kronik inflamasyon, kanser Yanlış tanı (talasemi, sideroblastik anemi) Obezite Yağ dokusunda hepsidin (hepsidin = oral demire cevap ) DEA li obez: 4.96, DEA li normal: 0.11 nmol/l Sistemik inflamasyon yapan proinflamatuvar sitokinler CRP DEA li obez: 5.71, DEA li normal: 2.42 mg/dl BP.Italian Journal of Pediatrics 2011; 37:34.

AG.Scientific World Journal 2012; 2, doi.10.1100/2012/846824. Ağızdan Tedavi Asemptomatik ve Hb kabul edilir sınırda başlanmalıdır. Uygun doz ve sürede ted. ilk tercih edilen güvenilir, ucuz ve geçerli tedavidir. Demir preparatları (100 üzeri): Formulasyon (hızlı ya da uzamış salınım) Kimyasal durum (ferröz ya da ferrrik form) AG Farklı tuzlar (ferröz sulfat, DPK, ferröz fumarat ferröz laktat, ferröz glukonat) benzer etkinlik ve tolerabilite sağlar. AG F.Dig Dis Sci 2010; 55:548-59., C.MJA 2010; 193:525-32., M.IMAJ 2008; 10:335-7.,

Daha düşük dozlar etkili, daha az GI yan etki C Multivitamin-mineral preparatları demir içeriği düşük ve emilimi azdır. En iyi asidik ortamda (serbest HCl ile temas için öğün araları verilme) emilir. Yemekle birlikte/gece alımı GI yan etkileri C Meyve suları demiri daha solubl duruma indirger. Askorbik asit ferrözün ferrik demire oksidasyonunu azaltır. Asit salgısını inhibe eden ilaçlar (çay, kahve, fosfat içeren karbonatlı içecekler) emilimi F,C DEA ted. ile TAK değişmemiş TOS azalmıştır. BM F.Dig Dis Sci 2010; 55:548-59., C.MJA 2010; 193:525-32., BM.Journal of Clinical Laboratory Analysis 2013; 00:1-4.

Oral demir genellikle iyi tolere edilir. Duodenum günlük maks. 10-20 mg demir abs. eder. Alınan demirin >%90 absorbe edilemez. Bu demir erozyon ve enterik siderozis, mukozal travma yapar. F 15 mg/gün gibi düşük elemen. demir ile başarılı replasman Ferrik temelli polinükleer yapı (DPK) tolerasyon AB Doz ilişkili yan etkiler az sayıdadır (%20) AB,A,F,C Geçici dişlerde boyanma (özellikle şurup formu) Bulantı Karın ağrısı İştahsızlık Kabızlık, ishal Dışkı renginde değişme (yeşil, siyah) F.Dig Dis Sci 2010; 55:548-59., A.J Emerg Nurs 2010; 36:130-3., C.MJA 2010; 193:525-32., AB.International Journal of Pediatrics 2011; Article ID 524520, 1-6.

Haftada 2 kez demir daha az yan etki ve daha düşük fiyat ile anemi üzerine en etkilidir. AN 148 çocuk (6-60 ay, Hb<11 g/dl) 12 hafta ağızdan tedavi 3. Haftada Anemi Toparlanma Oranları Grup 1. 1 kez/hafta %23.4 Grup 2. 2 kez/hafta %11.8 Grup 3. Günlük %18 12. Haftada Anemi Düzelme Oranları Grup 1. 1 kez/hafta %74.5 Grup 2. 2 kez/hafta %90.2 Grup 3. Günlük %78 AN.Matern Child Health J 2013; 17:368-73., AÖ.Food and Nutrition Bulletin 2006; 27:220-227., AP.Pediatric Hematology and Oncology 2003; 20:319-26.

Demir desteği Hf.da 1 ya da 2 kezden fazla günlük olarak verilmemelidir. Barsak mukoza hücreleri günlük verilen terapotik demir dozlarını absorbe edemez. Biraz demir mukozal hüc.de kalır ve demirin ilave abs.nu bloke eder. Mukozal blok varlığı insanda tartışmalıdır. Mukozal hüc.nin demir abs. yeniden başlatması için yenilenmeye ihtiyacı vardır. AN.Matern Child Health J 2013; 17:368-73., AR.Journal of Tropical Pediatrics 2004; 50:276-8., AS.Journal of Tropical Pediatrics 2002; 48:280-4., AT.Journal of Nutrition 2008; 138:2529-33.

Tablo 2. Ağız yolu ile ferröz demir alan tedavi gruplarında demografik özellikler TEDAVİ GRUPLARI SAYI n (%) Yaş (yıl) 1 mg/kg/gün 6 (13.0) 2.3 2 mg/kg/gün 8 (18.5) 3.6 3 mg/kg/gün 8 (18.5) 2.8 4 mg/kg/gün 8 (18.5) 4.2 5 mg/kg/gün 8 (18.5) 5.8 6 mg/kg/gün 6 (13.0) 9.9 TOPLAM 44 (100) 5.7 p<0.05 - - Akarsu ve ark. Farklı dozlarda verilen ağız yolu ile demir tedavisinin sonuçları.

Tablo 3. Farklı dozlarda ferröz demir alan DEA olgularında Hb ve ferritin değerleri GRUPLAR Hemoglobin Ferritin Ted. öncesi 1. Hf 1. ay 2. ay 3. ay Ted. öncesi 1. Hf 1. ay 2. ay 3. ay 1 mg/kg/gün 10.3 10.6 10.5 11.5 12.1 9.6 20.2 22.1 24.5 31.7 2 mg/kg/gün 10.5 10.9 11.1 11.9 11.9 8.9 14.1 26.2 29.1 45.0 3 mg/kg/gün 9.5 9.6 11.1 11.8 12.2 13.7 19.8 23.3 39.7 59.3 4 mg/kg/gün 9.2 9.9 10.9 12.1 12.5 9.2 13.9 26.9 35.1 36.7 5 mg/kg/gün 9.3 10.0 12.1 12.0 11.6 10.2 17.5 19.6 33.3 35.2 6 mg/kg/gün 9.8 10.2 11.7 12.4 12.5 6.3 13.4 27.4 49.7 53.0 p<0.05 - - - - - - - - - - Akarsu ve ark. Farklı dozlarda verilen ağız yolu ile demir tedavisinin sonuçları.

Diyet Absorbsiyon Demir Absorbsiyonu Demir homeostazisi emilim ile düzenlenir. Diyet ~10-20 mg/gün içerir. (hem: kırmızı et, nonhem: beyaz et, sebze, tahıl) Bu miktarın %10-15 i absorbe edilir. 1 mg/gün emilim, 1 mg/gün kayıp olur. BF Hem demiri iyi, nonhem demiri %1-7 emilir. Nonhem demiri ferrik formdan barsak hüc.i tarafından ferröz forma indirgenir. İncebarsak proksimalinde (duodenum, jejunum) emilir. Pik seviyesi 2-6 h sonradır. Fonksiyonel demir eksikliği BH Vücut deposu (N/ ) çoğalan eritroid Kİ talebini karşılayamaz (nefroloji, onkoloji hast.). Hipokromik RBC yüzdesi, retikülosit Hb içeriği, serum transferrin reseptör yüzdesi ile tanı AG.Scientific World Journal 2012; 2, doi.10.1100/2012/846824., BF.N Engl J Med 2005; 352:1011-23., BH.The Oncologist 2011; 16:325-34.

Hücresel Demir Alımı Diyet kaynaklı nonhem Fe +3 ferriredüktaz Dcytb ile Fe +2 ye indirgenir. BJ.Pediatr Nephrol 2007; 22:480-9.

Fe +2, DMT 1 ile enterosit fırçamsı üst membranı karşısı; barsak lumeninde toplanır. Dcytb ve DMT 1 in herikisinin ekspresyonu enterosit içi demirden etkilenir. BJ.Pediatr Nephrol 2007; 22:480-9.

II. Parenteral Demir Tedavisi F Resüstasyon malzemeli yakın monitörizasyonla verilir. Demirin tolere edilmemesi, ted. intoleransı, uyum boz. Demir kaybı emilim kapasitesi üzerine çıkarsa Depoyu hızlı doldurma gereksinimi (operasyon öncesi) C Kr. düzelmeyen kanama 1 ml kayıp= 0.5 mg demir Kr. hemodializ ile yüksek demir gereksinimi Gİ durumlara ikincil emilim boz., kısa barsak send. (atrofik gastrit, H. Pylori gastriti M ) Emilim boz. (inf. barsak hast., çölyak hast., kistik fibroz) Transfüzyon alması istenmeyen derin anemi Hamilelik (ilk trimestir sonrası) ve doğum sonu F.Dig Dis Sci 2010; 55:548-59., C.MJA 2010; 193:525-32., M.IMAJ 2008; 10:335-7., AV.Pediatr Blood Cancer 2011;56:511-2., BJ.Pediatr Nephrol 2007; 22:480-9., BK.Pediatr Nephrol 2002; 17:656-63., A.J Emerg Nurs 2010; 36:130-3.

Peritoneal dializ hast.nın %84 ü Hemodiyaliz hast. %72 si oral demir almakta (12. ay) BJ,BK Yüksek Demir İle İnfeksiyon Riski BJ,BK Yüksek ferritinli hemodiyaliz hast.da FS ted. ile PMNL ile bakterilerin hücre içi öldürülmesi inhibisyonu bildirilmiştir. FS ve ferrik glukonat endoteliyal hücreler ile PMNL migrasyonunu inhibe eder. Demir Ve Böbrek Fonksiyonları BJ,BK KBY hast.da geçici proteinüri, tubuler hasar bildirilmiştir. Demir Ve Oksidatif Stres BJ,BK İV demir tedavisi oksidatif stres semptomlarını artırabilir. Demir Ve Vit C BJ,BK Hemodializ olan KBY hast.da vit C eksikliği gelişebilir. Vit C eks. oksidatif stres, demir abs.-mobilizasyon bozabilir. Yüksek doz vit C aliminyum emilimini artırır. Plazma oksalat konsantrasyonu belirlenmelidir. BJ.Pediatr Nephrol 2007; 22:480-9., BK.Pediatr Nephrol 2002; 17:656-63.

1. İntramusküler Demir Tedavisi A,C,BR Bu tedaviden kaçınılmaktadır. Demir sorbitol güvenilir ve hızlı etkilidir. L,BT Yan etkiler Ağrı Artralji Kalıcı deri boyanması Kas nekrozu Apse tehlikesi A. (Ferrik) Demir Hidroksit Polimaltoz (Ferrum Hausmann İM Ampul 100 mg=2 ml, Santafer İM Amp., Ferimax İM Amp.) A.J Emerg Nurs 2010; 36:130-3., C.MJA 2010; 193:525-32., L.Ann Hematol 2002; 81:154-7., BR.Indian J Community Med 2012;37:214-8., BT.J Pak Med Assoc 2009; 59:764-8.

2. İntravenöz Demir Tedavisi Demir dekstran ile ciddi allerjik reak. riski %0.6 C Yan etkiler A Ateş, titreme, şok Bulantı, kusma Vücutta ani kızarıklık, ürtiker Lenfadenopati Kas ağrısı, artralji, plevral efüzyon IV ted. ~ 6.5 günde tamamlanmaktadır. L Tek IV infüzyon ile (uygun fiyat) yan etki A. (Ferrik) Demir Hidroksit Sükroz (2000 yılı Venofer, Sukrofer, Ferroven İV Amp 540 mg/ml) C.MJA 2010; 193:525-32., A.J Emerg Nurs 2010; 36:130-3., L.Ann Hematol 2002; 81:154-7., K.Am J Hematol 2004; 76:74-8.

Demir dekstranla tolerans testi yapılmalıdır. A Yeni preparatlar ile yüksek dozlar hızlı uygulanır, güvenlidir, etkindir. FS, Hb de daha hızlı yükselme yapabilir. Bu preparatlarla gereksiz transfüzyon azalır. IV demir polimaltoz (Demir dekstrin= Ferrum Haussman ) ile 2 gün sonraya kadar görülen baş ağrısı, ateş ve artralji bildirilmiştir. C A.J Emerg Nurs 2010; 36:130-3., C.MJA 2010; 193:525-32.

Uygulanacak Demir Miktarı M,L Toplam demir dozu (mg)= (Yaşa göre normal Hb- Mevcut Hb) x 80 ml x Vücut ağırlığı (kg) x 0.034 Absolü toplam doz (mg)= Toplam demir dozu + %20 (Demirin toplam dozu) Günlük Doz: 5 mg/kg/gün, 3 kez/hf, 1-1.3 ml/dk 1 mg demir= 1 ml, 75 100 ml %0.9 NaCl içinde İlk inf. 0.5 ml/dk, 10 dk yavaş infüzyon Günaşırı ve maks. 100 mg/gün ü geçmeden verilir. İnfüzyon 2-3 günde tamamlanabilir. 3/45 (11 ay-16 yaş) hastada ilk demir sonrası saturasyon %150 saptanıp doz azaltılması M M.IMAJ 2008; 10:335-7., L.Ann Hematol 2002; 81:154-7.

İV Uygulama 1. Demir dekstran (yüksek moleküler ağırlık) İlk parenteral formül, FDA onaylı İmmun ve doz ilişkili yan etkiler M Anafilaksi (%0.6-1), hipersensitivite reak. (%0.2-3) Hipotansiyon, miyalji, artralji, bulantı, kusma, ateş Demir yavaş salınır (ferrik glukonat ve FS göre) Demir ve ferritin düzeyi uzun süre yüksek kalır. M Çocuklarda kontrendikedir. Erişkinlerde verilmesi önerilmez. M C.MJA 2010; 193:525-32., F.Dig Dis Sci 2010; 55:548-59., M.IMAJ 2008; 10:335-7., AV.Pediatr Blood Cancer 2011;56:511-2., BH.The Oncologist 2011; 16:325-34.

2. Ferrik glukonat (Ferrlecit,1999 yılı, Türkiye de yok) Demir polisakkarit formülü az yan etki gösterir. AV Demir dekstrandan düşük allerji riski (fatal olmayan) En labil demir preparatı BH Hızlı salımı ile aşırı saturasyon, toksisite riski Böbrek hastalıksız DEA, hemodializ hast.da etkili Demir dekstrana hipersensitivite gelişenlere verilir. M Ferrik glukonata hipersensitivite gelişenlere FS verilir. 3. Demir polimaltoz (demir dekstrin) Nefroloji dışı güvenilirliğinde sınırlı çalışma Toplam doz 5 h de verilir (erişkin, 1000-2500 mg). Çocuklarda kullanım önerilmez. Sık olmayan (%26) yan etki (baş ağrısı, ateş, artralji) M.IMAJ 2008; 10:335-7., AV.Pediatr Blood Cancer 2011;56:511-2., BH.The Oncologist 2011; 16:325-34.

4. Demir sukroz (Venofer, 2000 yılı, 100 mg/5 ml) DEA de lisanslı (Avrupa), ESA alan dializ öncesi ya da dializ alan böbrek yet.de onaylı (ABD, FDA) Hamilelerde ileriye dönük yan etki saptanmamış M Düşük allerji riski, iyi belgelendirilmiş güvenlik Hızlı salınım ile aşırı saturasyon ve toksisite riski Yarılanma ömrü 6 h dir. BR Tek toplam doz infüzyon yapılamaz (vazoaktif demir salınım hızı) Küçük doz (100-200 mg/doz), maks. 300 mg BA <10 kg 50 mg >400 mg hipotan., karın ağrısı, bulantı, kusma AV BA.Am J Kidney Dis 2001; 38:988-91., BR.Indian J Community Med 2012;37:214-8., C.MJA 2010; 193:525-32., J.Ann Pharmacother 2011; 45:e63., F.Dig Dis Sci 2010; 55:548-59., M.IMAJ 2008; 10:335-7., AV.Pediatr Blood Cancer 2011;56:511-2., BA.Am J Kidney Dis 2001; 38:988-91., BR.Indian J Community Med 2012;37:214-8.

Doz bağımlı yan etkiler anafilaksi değildir. AV İV demirler IgE aracılı anafilaktik reak. yapar. BA Dolaşımda transferrin inf süresince geçici aşırı satüre olarak toksik serbest demir olur. AV Hb seviyesini daha hızlı artırabilir. Bazı ilaç komiteleri perioperatif kullanım için onaylıyor. Preterm infantda güvenli uygulanım (az sayı) M Spinal ve elektif cerrahili çocuklarda başarılı M C.MJA 2010; 193:525-32., J.Ann Pharmacother 2011; 45:e63., F.Dig Dis Sci 2010; 55:548-59., M.IMAJ 2008; 10:335-7., AV.Pediatr Blood Cancer 2011;56:511-2., BA.Am J Kidney Dis 2001; 38:988-91.

Tablo 4. Parenteral demir ürünlerinin özellikleri BB.Acta Haematol 2006; 116:51-7.

Yeni İV Demir Preparatları F Toplam doz az toksisite ile, <15 dk da verilir. AV 1. Ferrik karboksimaltoz (Ferinject, Türkiye de yok, Avrupa) BH Henüz onaylanmamıştır, çok az yan etki Yüksek tek doz (20 mg/kg CA, 1000 mg/hf 15 dk) FS dan yüksek infüzyon hızı ve uygun maliyet CA Hipofosfatemi yan etkisi CA Çocuk ve hamilelerde kullanım bilgisi yok CA IDA li inf. barsak hast.da güvenilir ve etkin (Faz III) 2. Demir dekstran (düşük moleküler ağırlık) (Cosmofer 625 mg/2 ml) Daha düşük allerji riski 3. Demir izomaltosid (Monofer, Avrupa) BH F.Dig Dis Sci 2010; 55:548-59., AV.Pediatr Blood Cancer 2011;56:511-2., BH.The Oncologist 2011; 16:325-34., CA.Expert Opin Pharmacother 2012; 13:907-21.

4. Ferumoksitol (Feraheme, ABD) BH Böbrek yet. ve DEA nde FDA onaylı (erişkin, 2009) Semisentetik CH kılıfla kaplı ferrik oksit içerir. Dolaşıma yavaş salınır, düşük antijenik özellik Büyük doz (30 mg/sn), doz arası 2-8 gün Gİ hast./oral ted.e cevapsız (ESA ile birlikte) (n:6 çocuk), 40 ml izotonik içinde 15 dk 12 mg/kg/doz, 15-60 dk infüzyon 1 hafif kaşıntı Magnetik özellikle 3 ay MRI tanısı engellenebilir. Yarılanma ömrü 14-15 h dir. KBY de (erişkin) 5 Hf da oral demirden iyi cevap Yan etkiler az (<%2). J BH.The Oncologist 2011; 16:325-34., J.Ann Pharmacother 2011; 45:e63.

BA.Am J Kidney Dis 2001; 38:988-91., BB.Acta Haematol 2006; 116:51-7., BC.Pediatrics 2001; 107:78-85., BD.Isr Med Assoc 2008; 10:335-8., BE.Curr Treat Options Gastroenterol 2005; 8:411-7. Çocukda İV demir kullanımı az AV Böbrek hast Ø çocukda sınırlı yayın AY,BB-BE Ağızdan demire refrakter 38 çocuk (3 ay-18 yaş) İV FS (1-255 doz, ort. 13 doz) (25-500 mg/doz) 250 ml %0.09 NaCl içinde 15 dk-3.5 h AY Oral demirde 20/38 Gİ toksisite 100-200 mg (3-5.1 mg/kg) hafif allerjik reak AV 500 mg/tek infüzyon (35 dk) FS ile yan etki İnfuzyon bitiminden 10 dk sonra vücut ağrısı Yüzde şişme, zayıf nabız-hipotansiyon AV.Pediatr Blood Cancer 2011;56:511-2., AY. Pediatr Blood Cancer 2011; 56:615-9.,

IDA hast.da TAOK düşük bulunmuştur. Ağızdan demirle 24. h de TAOK normale dönme IM ve IV tedavi gruplarında TAOK daha düşük TAOK düzeyi IV grupta 13. Hf da dahi düşük Ağızdan tedavi ilk tercih edilecek yol BV BV.Pediatr Int 2013; Jan 14. doi: 10.1111/ped.12054.

Tablo 5. İV ve ağızdan ted. gruplarında tanı, ted.nin 1. Hf, 1. ay, 2. ay ve 3. ayında kan parametreleri BB.Acta Haematol 2006; 116:51-7.

Tablo 6. Ted. öncesi ve ted.nin 24. saat, 7. gün ve 13. Hf sında Hb değerleri Groups Group I (PO) Group II (IM) Group III (IV) Group IV (control) **p Before treatment (n=20) (g/dl, mean±sd) (1) 8.02±1.65 (6) 8.13±1.45 (11) 7.51±1.80 (16) 13.22±0.67 1-16 p<0,001 6-16 p<0.001 11-16 p<0.001 24. hour (n=20) (g/dl, mean±sd) (2) 8.15±1.60 (7) 8.11±1.73 (12) 7.68±1.73 2-16 p<0.001 7-16 p<0.001 12-16 p<0.001 *p: Statistically difference according to treatment days **p: Statistically difference between different therapy groups 7. day (n=20) (g/dl, mean±sd) (3) 8.22±1.25 (8) 9.41±1,53 (13) 9.46±1.36 3-8 p<0.05 3-13 p<0.05 3-16 p<0.001 8-16 p<0.001 13-16 p<0.001 6. week (n=20) (g/dl, mean±sd) (4) 11.68±0.77 (9) 11.07±1.35 (14) 11.41±0.82 9-16 p<0.001 14-16 p<0.001 13. week (n=20) (g/dl, mean±sd) (5) 12.77±0.76 (10) 11.82±0.95 (15) 12.22±0.97 5-10 p=0.001 10-16 p=0.001 15-16 p<0.001 *p 1-4 p<0.001 1-5 p<0.001 2-4 p<0.001 2-5 p<0.001 3-4 p<0.001 3-5 p<0.001 6-9 p<0.001 6-10 p<0.001 7-9 p<0.001 7-10 p<0.001 8-9 p<0.05 8-10 p<0.001 11-13 p=0.001 11-14 p<0.001 11-15 p<0.001 12-14 p<0.001 12-15 p<0.05 13-14 p=0.001 13-15 p<0.001 CB.Pediatrics International 2013; doi: 10.1111/ped.12054.

Tablo 7. Ted. öncesi ve ted.nin 24. saat, 7. gün ve 13. Hf sında ferritin değerleri Groups Before treatment (n=20) (ng/ml, mean±sd) 24. hour (n=20) (ng/ml, mean±sd) 7. day (n=20) (ng/ml, mean±sd) 6. week (n=20) (ng/ml, mean±sd) 13. week (n=20) (ng/ml, mean±sd) *p Group I (PO) (1) 9.11±5.60 (2) 12.37±6.97 (3) 16.18±6.72 (4) 25.67±13.72 (5) 36.65±16.32 1-4 p<0.001 1-5 p<0.001 2-4 p<0.01 2-5 p<0.001 3-5 p<0.001 4-5 p<0.05 Group II (IM) (6) 6.72±4.06 (7) 46.73±20.88 (8) 50.81±28.41 (9) 30.43±19.81 (10) 15.15±7.98 6-7 p<0.001 6-8 p<0.001 6-9 p<0.01 7-10 p<0.001 8-9 p<0.05 8-10 p<0.001 Group III (IV) (11) 6.75±3.44 (12) 102.63±47.59 (13) 123.84±76.08 (14) 37.15±19.94 (15) 24.13±14.08 11-12 p<0.001 11-13 p<0.001 12-14 p<0.001 12-15 p<0.001 13-14 p<0.001 13-15 p<0.001 Group IV (control) (16) 42.29±22.11 **p 1-16 p<0.001 6-16 p<0.001 11-16 p<0.001 2-7 p<0.001 2-12 p<0.001 2-16 p<0.001 7-12 p<0.001 7-16 p<0.001 *p: Statistically difference according to treatment days 3-8 p<0.001 3-13 p<0.001 3-16 p<0.001 8-13 p<0.001 13-16 p<0.001 4-16 p<0.01 5-10 p=0.01 5-15 p<0.001 10-16 p<0.01 15-16 p<0.001 CB.Pediatrics International 2013; doi: 10.1111/ped.12054.

Şekil 2. Ted. öncesi ve ted.nin 24. saat, 7. gün ve 13. Hf sında TAOC (mmol trolox eq/l) değerleri CB.Pediatrics International 2013; doi: 10.1111/ped.12054.

62 DEA li çocuk 2-3 günde İV ted. tamamlanması %13 yan etki (döküntü, ateş, irritabilite) BB İV demir etkili ve daha az toksik AZ Çocuk ve adolesanlarda kullanım rahatlığı Aralıklı bacak krampı yan etkisi AV Artmış enf. ya da uzun dönem morbidite yok (dializ hast., 2 dekad) Parenteral demir çocukda DEA ted.de güvenli, etkili AY Şimdiki standartlar İV demirin çocukda DEA ted.de ileriye dönük ted.sini desteklemez. AV,BV AV.Pediatr Blood Cancer 2011;56:511-2., AZ.J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002; 34:286-90., BB.Acta Haematol 2006; 116:51-7., AY. Pediatr Blood Cancer 2011; 56:615-9., BV.Pediatr Int 2013; Jan 14. doi: 10.1111/ped.12054.

Nefroloji ve Kanser Hast.da DEA Olanlarda Demir Sağlanması İçin 3 Yeni Çalışma Alanı 1. Hipoksi nedenli faktör stabilizatörleri: Faz II klinik çalışma (ESA yükleme doz etkisi?), hepsidin seviyesini azaltabilir, oral demir alımını artırabilir. 2. Hemodializata Demir Eklenmesi: Hemodializ hast.da dializata demir sodyum pirofosfat eklenmesi ve dializ süresince membran karşısına diffüz geçme araştırılmakta 3. Hepsidin Antagonistleri: Sessiz hepsidin/hepsidin antagonistleri (monoklonal antikor) BH.The Oncologist 2011; 16:325-34.

Farklı Tedavilerin Fiyatları Oral Tedavi: Ferro Sanol B şurup 150 ml: 4.60 TL Ferro Sanol Drj 50 adet: 3.14 TL Ferrum Hausmann şurup 150 ml: 8.29 TL İM Tedavi: Ferrum Hausmann Amp 100 mg/5: 9.97 TL (kurum fiyatı: 9.27 TL) İV Tedavi: Venofer Amp 100 mg/5: 77 TL (kurum fiyatı: 55.49 TL) FS ile 143 dolar H H.Int J Hematol 2009; 90:24-7.

İrontoforez BN Yavaş demir salınımını transferrinin aşırı satürasyonu ve sistemik dolaşımda serbest demir birikimini önler. Transdermal salınımı yöntemi, noninvaziv, yüksek stabilite Kolloidal demir ürünlerinin transdermal emilimi büyük moleküler hacimleri nedeniyle zayıftır. Ferrik pirofosfat (FPP) transdermal, SK, İV uygulanabilir. FFP düşük lipit solubilite özelliğine sahiptir. Kimyasal permeabilite artırıcılar (elektroforez, elektroosmoz) lipit ve deri keratininden geçişi yükseltirler. Transdermal uygulanımı ciddi Gİ yan etkileri azaltabilir. 6 h uygulama ile; Serum demiri 182 g/dl den 317 g/dl ye TS nu %44 den %60 a artırılmıştır. Katodal iyontoforez (0.5 ma/cm 2 ): 95.98 g/cm 2 /h BN.J Pharm Sci 2009; 98:2670-6.

A.J Emerg Nurs 2010; 36:130-3., Ş.Indian Pediatr 2003; 40:534-40., V.Curr Opin Pediatr 2006;18:174-9., Z.Eur J Pediatr 2000; 159:158-9., Ö.Indian Pediatrics 2003; 40:534-40., AK.European Journal of Clinical Investigation 35:36-45.doi:10.1111/j.1365-2362.2005.01529., Z2.BMJ Case Rep. 2009; 2009: bcr01.2009.1445. Demir Toksisitesi Evde 30 günden fazla yetecek demir saklanmamalıdır. Çocukların ulaşamayacağı yerlerde saklanmalıdır. A Alınan miktar, ted. gecikmesi ile sitotoksik şiddet artar. >40 mg/kg toksik, >100 mg/kg fatal (elementer) Z2 Toksisite Yok:<20 mg/kg,dekontaminasyon,6h gözlem Hafif Derece Toksisite: <30 mg/kg Orta Derece Toksisite: 30-60 mg/kg Dekontaminasyon ve şelasyon, barsak irrigasyonu Ciddi Toksisite: 60-150 mg/kg yüksek riskli Dekontaminasyon, şelasyon Ölümcül Toksisite: >150 mg/kg Ş Kan değişimi (ET) düşünülmeli Z2

Oral fazla demir GİS mukozasına direkt kostik etki ile masif demir emilimi yapar. Serum demiri TDBK ni aştığında serbest radikal oluşur ve lipid peroksidasyonu ile hücre yıkımı olur. Demir kardiyovasküler hast. ve doku hasarına yol açan toksik radikal oluşumunu sağlar. AK Kc, kalp, böbrek, akc., hematolojik sistem etkilenir. Akut zehirlenme ölümle sonuçlanabilir. Ş,V Mikroorg. ve tümör hücrelerinin invaze olmasına karşı rol oynayan hücre aracılı immun efektör mekanizmaları negatif etkiler. AK Ş.Indian Pediatr 2003; 40:534-40., V.Curr Opin Pediatr 2006;18:174-9., AK.European Journal of Clinical Investigation 35:36-45.doi:10.1111/j.1365-2362.2005.01529.

<4 yaş hastane yatış oranı (demir toksikasyonu): 8.7/100.000 (ABD) 14.5/100.000 (Türkiye) Y İntrasellüler toksisite 12 h sonra başlar. Gastrik irritasyon sonrası böbrek, kc ve kalp yet. ile gider. Aterogenez riski Demir oksidatif stresi artırarak lipit peroksidasyonu, serbest radikal üretimi ve aterogenez riskini artırır. Tümör riski İV demir desteği ile tümör gelişim riski!!! BH (hematokromatoziste kc kanseri?) Y.J Kartal TR 2012; 23:99-102., BH.The Oncologist 2011; 16:325-34.

Klinik Etkiler Birinci Evre (lokal koroziv evre): 6 h, Gİ toksisite dönemi Karın ağrısı, kusma, diyare ve Gİ kanama mey. gelir. İlaç yapışması ile direk mukozal hasar ve yükselmiş serum demiri ile uyarılan GİS lumeni içine sıvı translokasyonu olur. İkinci Evre (latent asemptomatik evre): Alımın 12-24 h arası gelişen stabilizasyon dönemidir. Geçici ve yanıltıcı bir iyileşme görülür. Met. asidoz, kapiller permeabilite ile hipotansiyon gelişir. Üçüncü Evre: Mitokondriyal toksisite dönemidir. 24-48 h içinde kc, böbrek, akc, kalp yetmezliği gelişir. Şok, asidoz, koagülopati, hipergl, akut tubuler nekroz gelişir. Dördüncü Evre: Hepatotoksisite alım sonrası 48 h görülür. Beşinci Evre (gastrik skar evresi): Geç komplikasyon 2-6 Hf sonra, mukozal ülserden kaynaklanan gastrik/duodenal darlık nedeni ile kusma tekrarı olur. V.Curr Opin Pediatr 2006;18:174-9., Z2.BMJ Case Rep. 2009; 2009: bcr01.2009.1445.

Resim 2. ADBG nde radyoopak görüntüler Ö.Indian Pediatrics 2003: 40:534-40. P.Arch Argent Pediatr 2011;109(1):e1-3 / e1.

Demir Toksisitesinde Tedavi Standart ted. (mide lavajı, tüm barsak irrigasyonu) Dekontaminasyon Emilimi engellemek için barsak irrigasyonu yararlı Ö Polietilen glikol30-40 ml/kg/h,4-6 h,%0.9nacl 30-40 ml/kg/h,2-3 h Aktif kömüre zayıf tutunduğundan ted.de yeri yoktur. Ş,V Dializabl değildir. Deferoksamin (100 mg= 8.5 mg demir şelasyonu) Akut/kronik toksikasyonda önemli ted. seçeneğidir. Maks. 80 mg/kg/24 h, ciddi toksikasyonda bu doz yeterli olmaz. 15 mg/kg/h, 14 h İV (210 mg/kg/doz) ile yan etki gözlenmemiştir. Kan değişimi (ET) 16 ve 18 aylık 2 olgu başarılı ted. edilmiştir. Deferoksamin ted.den 30 kez fazla demir 1 h üzeri 2 kat kan volümü ile yapılan ET ile uzaklaştırılmıştır (hayvan çalışması). Neredeyse fatal olgularda kullanılmıştır. Ö.Indian Pediatrics 2003; 40:534-40., Ş.Indian Pediatr 2003; 40:534-40., V.Curr Opin Pediatr 2006;18:174-9., Z2.BMJ Case Rep. 2009; 2009: bcr01.2009.1445.

Eritrosit Transfüzyonu Klinik stabil değil,kardiyak dekompansasyon varsa Hb<6 gr/dl olmadıkça transfüzyon yapılmaz. (KKY gelişmedikçe akut kan kaybı yok ise) Kesinlikle rutin uygulanmaz. Yan Etki C Sıvı yüklenmesi (~ %1) İmmunolojik tehlikeler İnfeksiyöz tehlikeler İnfüzyon 10 ml/kg volüm, >5 ml/kg/h olmamalı BL Hb<8 g/dl, nefes darlığı, göğüs ağrısı ya da nörolojik semptomları var ise hastaneye yatırılarak stabilizasyon ve ayrıntılı tetkikler yapılmalıdır. A,F C.MJA 2010; 193:525-32., BL.American Family Physician 2010; 81:1462-71., A.J Emerg Nurs 2010; 36:130-3., F.Dig Dis Sci 2010; 55:548-59.

Demir Gibi Türkiye Projesi Sağlık Bakanlığı, 1 Mart 2004 Toplumun demir yetersizliği konusunda bilinçlendirilmesi Bebeklerin ilk 6 ay anne sütü alması ve 6. ay sonunda uygun ve yeterli miktarda ek besine geçilmesi Emzirmenin 2 yaşına kadar sürdürülmesi 4-12 ay bebeklere profilaktik ücretsiz demir sağlanması 13-24 ay anemisi olanlara tedavi amacıyla başlatılmıştır. Demir eksikliği önlenmesi Term süt çocuklarına 4. ay sonunda 1 mg/kg Preterm ise 1. ayı doldurunca 2 mg/kg (maks. 15 mg/gün) demir po başlanmalı ve 4-12 ay devam edilmeli Amerikan Pediatri Akademisi 6-12 aylık asemptomatik çocukda tarama gerekmez. Anemi için infantlar 9-12 ay ve 6 ay sonra taranmalıdır. 2-5 yaş arası yıllık incelenmelidir. BL.American Family Physician 2010; 81:1462-71.

SONUÇ Ağızdan ted. güvenilir, etkin ve ilk seçenektir. Tolerasyon bozuksa doz azaltılmalıdır. Standart üzeri dozun faydası yoktur. Ağızdan ted. kontrendike ise parenteral verilir. Preparatların tek dozluk paketlenmesi İlaçların cezbedici tat ve görünümde olmaması İlaç kutularında koruyucu kapakların kullanılması Doktorun demir preparatını reçete ederken toksisite açısından uyarması Mortalite ve morbiditeyi azaltır.