AKUT KORONER SENDROMU OLAN HASTALARDA BİRİNCİ ve ALTINCI SAATTEKİ PAPP-A DEĞERLERİNİN BİR AYLIK SONLANIM NOKTASI İLE OLAN İLİŞKİSİ

T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI HASEKİ EĞİTİM ve ARAŞTIRMA HASTANESİ 2. DAHİLİYE KLİNİĞİ ( ŞEF VEKİLİ UZM. DR. HİKMET FEYİZOĞLU ) AKUT KORONER SENDROMU OLAN HASTALARDA BİRİNCİ ve ALTINCI SAATTEKİ PAPP-A DEĞERLERİNİN BİR AYLIK SONLANIM NOKTASI İLE OLAN İLİŞKİSİ ( İç Hastalıkları Uzmanlık Tezi ) Dr. Emre Osmanbaşoğlu İstanbul 2008

İÇİNDEKİLER sayfa no GİRİŞ 1 GENEL BİLGİLER.3 MATERYAL/ METOD..41 BULGULAR 42 TARTIŞMA.46 SONUÇ 48 ÖZET...49 İNGİLİZCE ÖZET.50 KAYNAKLAR.51

Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi ndeki İç Hastalıkları uzmanlık eğitimim süresince, tıbbi bilgi ve deneyimlerimin artması için katkılarını esirgemeyen, yakın ilgi ve desteğini her zaman hissettiğim, çok değerli hocam Doç. Dr. Zekai Kuyubaşı na sevgi ve saygılarımı sunarım. İhtisasımıza başladığımız ilk günden beri her türlü sorunumuzda yardımlarını esirgemeyen Dahiliye Klinikleri Koordinatörü 4. Dahiliye Klinik Şefi Sayın Doç. Dr. Mustafa Yenigün e, klinik şefimizin emekliliğe ayrılmasından sonra şef vekilimiz olarak O nun yokluğunu aratmayan, mesleki tecrübeleri ve bilgisini bizlerle paylaşmaktan çekinmeyerek bizlere örnek olan şef vekilimiz Uzm. Dr. Hikmet Feyizoğlu na sevgi ve saygılarımı sunarım. Tezimin hazırlanmasında bana yol gösteren ve değerli fikirlerini esirgemeyen Sayın Uz. Dr. Namık Yiğit e, beraber çalıştığımız diğer tüm uzmanlarımıza, tezimin hazırlık aşamasında yardımlarını esirgemeyen sayın kardiyologlarımız Dr. Kazım Korkmaz ve Dr. T. Bülent İlçöl e sevgi ve saygılarımı sunarım. Bu çalışmanın gerçekleşmesinde değerli emeklerini esirgemeyen sayın biyokimya uzmanı Dr. Hatice Seval e, Biyokimya Kliniği şef yardımcısı Sayın Uzm. Dr. Macit Koldaş a saygı ve sevgilerimi sunarım. Gerek asistanlığı gerekse uzmanlığı boyunca her zaman yanımda olan, bilginin paylaşıldıkça değerlendiğini kanıtlayan, bu çalışmanın gerçekleşmesi için değerli fikirleri ile katkıda bulunan Sayın Uzm. Dr. Kudret Keskin e, tıp mesleğinin usta çırak ilişkisi olduğunu unutmamamızı sağlayan, her sıkıntımızda yardımımıza koşan sayın Uzm. Dr. Mehmet Burak Aktuğlu na, bu çalışmada her türlü fedakârlığı gösteren asistan kardeşlerim Dr. H. Onur Kırkızlar ve Ö. Sadrettin Erez e, çalışmanın istatistiksel analizini yapan Uzm. Dr. Kürşat Cingü ye, ihtisasım süresince klinik deneyim ve becerilerimi artırmamda büyük katkıları olan Sayın Uzm. Dr. Musa Temel e sevgi ve saygılarımı sunarım. Birlikte çalışmaktan büyük mutluluk duyduğum tüm asistan arkadaşlarıma ve özellikle koroner yoğun bakım ünitesi hemşireleri olmak üzere tüm hemşire arkadaşlarıma, tüm hastane personelimiz ve sekreterlerimize sevgilerimi ve teşekkürlerimi sunarım. Özellikle Ocak 2008 de aramıza katılan, bana mutlulukların en güzelini yaşatan kızım Defne ye, bu çalışmanın gerçekleşmesinde büyük emeği olan sevgili eşim Dr. Özen Ayrancı Osmanbaşoğlu na, tüm eğitim hayatım boyunca her türlü sıkıntıya katlanan ağabeyime, anneme ve babama sevgilerimi sunarım. Dr. Emre Osmanbaşoğlu

GİRİŞ Kardiyovasküler tıptaki büyük ilerlemelere karşın, kararsız angina pektoris ( AP ), ST elevasyonsuz miyokard infarktüsü ( NSTEMİ ) ve ST elevasyonlu miyokard infarktüsünü ( STEMİ ) kapsayan, akut koroner sendromlar tüm dünyada mortalite ve morbiditenin ana sebebidir. Hızlı ve doğru tanıyı takip eden uygun tedavi ile klinik sonuçlarda iyileşme sağlanabilir. Miyokard hasarını saptayan tanısal testler olarak; miyokard perfüzyon defektini gösteren technetium-99m sestamibi sintigrafisi; sol ventrikül duvar hareketindeki anormallikleri gösteren ekokardiografi ve miyokard nekrozunu tanımlayan kreatinin kinaz MB izoformu, myoglobin, Troponin I ve Troponin T nin serumdaki değerleri gösterilebilir (1). Akut koroner sendromda kardiyak troponinler gibi sensitif ve spesifik serum biyokimya markerlarının kullanımı, tanının konmasında oldukça yardımcı olup aynı zamanda artmış ölüm riskinin, gelecekteki revaskülarizasyon ihtiyacının ve miyokard infarktüsünün göstergesidir. Kardiyak troponinlerin risk değerlendirmesinde ve prognozu göstermedeki bu başarısına karşın, klinik kullanımda bazı kısıtlamaları da vardır. Troponinler miyokard nekrozu varlığında semptomların başlangıcından 4 6 saat sonrasına kadar tespit edilemediğinden, bu süre zarfında hastanın tansında gecikmeye neden olur. Yüksek riske sahip akut koroner sendromlu hastaların birçoğunda, miyokard nekrozu olmadığından, serum troponinleri ile bu hastaların belirlenmesi mümkün değildir. Bu nedenle, miyokard hücre hasarını gösteren geleneksel markerlardan daha önce ya da bu markerların yükselmediği durumlarda, akut koroner sendromlu hastalarda, risk değerlendirmesi amacı ile hızlı ve kesin tanıyı sağlamaya yardımcı olacak, yeni kardiyak biyomarkerlara ihtiyaç vardır. Bu amaçla hemostaz tromboza, oksidatif strese, enerji homeostazına, inflamasyon ve plak instabilitisine ait biyomarkerlar araştırılmaktadır. Pregnancy associated plasma protein-a ( PAPP-A ), inflamasyon ve plak instabilitesini gösteren, akut koroner sendromlu hastaların serumlarında saptanabilen bir biyomarkerdır. Yapılan çeşitli çalışmalarda kronik kararlı angina pektorisi olan hastalarda bile, yüksek serum PAPP-A konsantrasyonlarının, kısa ve uzun dönem takipte mortalite için güçlü bir belirteç olduğu gösterilmiştir. Kardiyak troponin değerleri negatif olan akut koroner sendrom hastalarında, yüksek serum PAPP-A konsantrasyonlarının 6. aydaki primer sonlanım noktası ( kardiyovasküler ölüm, nonfatal miyokard infarktüsü, koroner revaskülerizasyon ) ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Kardiyak troponinler ile PAPP-A seviyeleri arasında bir korelasyon olmadığı gösterilmiştir. Özetle PAPP-A miyokard hasarının 1

değil, plak instabilitesinin bir markerı olduğu için; yüksek PAPP-A seviyelerinin gelecek kardiyovasküler olayların belirlenmesinde kullanabileceği söylenebilir. (2) 2

GENEL BİLGİLER 1.AKUT KORONER SENDROMUN TANIMI Koroner kalp hastalıkları günümüzde mortalite ve morbiditenin en önemli nedenidir. Her zaman olmasa da sıklıkla aterosklerotik koroner arter hastalığı sebebiyle oluşmaktadır ve artmış kardiyak ölüm ve miyokard infarktüsü ile ilişkilidir. Akut koroner sendrom ( AKS ), miyokard infarktüsü ( Mİ ) ve kararsız anginayı içeren akut miyokard iskemisi ile uyumlu semptomları tanımlamak üzere kullanılan bir terimdir. Tüm akut koroner sendromların dörtte birini ST elevasyonlu miyokard infarktüsü ( STEMİ ), geri kalanını ise kararsız angina pektoris veya ST elevasyonu olmayan miyokard infarktüsü ( NSTEMI ) oluşturur. Kararsız angina pektoris ve ST elevasyonsuz miyokard infarktüsü (NSTEMI) birbiriyle sıkı ilişkili klinik tablolardır. Patogenez ve klinik prezentasyonları benzerdir, ancak NSTEMI de iskemi daha şiddetli, daha yaygın ve daha uzun sürelidir. Bunun sonucu olarak NSTEMI de geriye dönüşümsüz miyokard hasarı oluşur. Kararsız angina ve NSTEMİ, ST segment elevasyonu olmadan ve uyumlu klinik tablo varlığında EKG de ST segment depresyonu veya belirgin T dalgası tersleşmesi ve/veya troponin gibi nekroz biyomarkerlarının pozitif olması ile tanımlanır. ST segment elevasyonunun 20 dakikadan uzun sürmesi STEMİ yi ortaya koyar ve farklı bir tedavi yaklaşımı gerektirir (3). ST elevasyonu olan hastaların büyük çoğunluğunda Q dalgalı miyokard infarktüsü, daha azında ise Q dalgasız miyokard infarktüsü gelişir. Akut Koroner Sendrom ST elevasyonu yok ST elevasyonu var NSTEMI Kararsız angina Miyokard infarktüsü NonQMI Q dalgalı MI Figür 1: Akut koroner sendromun klinik sınıflaması 3

Tablo 1: AMİ (ESC/ ACC/ AHA konsensusuna göre) Tanımı Mİ terimi miyokardial iskemi ile uyumlu bir klinik varlığında miyokard nekrozunun kanıtı varsa kullanılmalıdır Bu koşullar altında takip eden kriterlerden herhangi birinin varlığında Mİ tanısına ulaşılır Kardiyak biomarkerların yükselişi veya düşüşü ile birlikte en az bir değerin üst referans limitinin 99. persantilinin üzerinde olması ve beraberinde miyokard iskemisinin kanıtı ile aşağıda belirtilen özelliklerden en az birinin varlığı: İskemi semptomları EKG de yeni oluşmuş patolojik Q dalgası Yeni oluşan iskemiyi göteren EKG değişikliği (yeni ST/T değişikliği veya sol dal bloğu) Miyokard hasarının veya yeni bölgesel duvar hareketi anormalliğinin görüntülenmesi Genellikle miyokard iskemisi şüphesi uyandıran semptomlarla birlikte, kardiak arresti de içeren ani, beklenmedik kardiak ölüm; yeni ST segment elevasyonu veya yeni sol dal bloğunun eşlik ettiğinin varsayıldığı ve/veya koroner anjiografi ya da otopside saptanan taze trombus varlığında (4) den adapte edilmiştir. 2.EPİDEMİYOLOJİ Yapılan çalışmalar, tüm dünyada kardiyovasküler hastalıklardan ölüm oranının 1990 ve 2020 yılları arasında % 28,9 dan % 36,3 e yükseleceğini göstermektedir (5). Yılda bir milyon Amerikalı akut miyokard infarktüsüne ( AMİ ) maruz kalmaktadır. Bu hastaların %40 nın öldüğü saptanmıştır. Bu ölümlerin yarısı klinik olarak tanı konmadan gerçekleşmektedir (6). Benzer şekilde İngiltere de her yıl 500 kişiden biri AMİ ne maruz kalmaktadır. Avrupa genelinde ise yıllık AKS görülme sıklığı 1/80 1/170 arasında değişmektedir. AKS tanısı ile izlenen hastalar, hastaneden taburcu olurken hastaların %30 u STEMİ, %25 i NSTEMİ, %38 i kararsız angina pektoris tanılarını almaktadır. NSTE- akut koroner sendrom tanısını koymak STEMİ ye göre daha zor olduğu için prevalansını belirlemek daha güçtür. Son çalışmalar doğrultusunda NSTE-AKS yıllık insidansı STEMİ ye oranla daha yüksek olarak saptanmıştır. Zamanla oranın NSTEMİ lehine artmasıyla, NSTEMİ ve STEMİ arasındaki oran değişmiştir. Buna yol açan açık sebepler tam anlamıyla açıklanamamıştır (7). NSTEMİ paternindeki bu değişim, hastalığın tedavisindeki 4

değişimlere ve son 20 yıldır koroner arter hastalığını engellemeye yönelik yapılan çabalara bağlanabilir (8-11). Bu çalışmalar sonucunda yıllık NSTE-AKS a bağlı hastane kabul insidansının binde 3 olduğu gösterilmiştir. Avrupa ülkeleri arasında insidans çok farklı olmakla birlikte ölüm oranları ve olay insidansı orta ve doğu Avrupa da daha yüksek olmak üzere, batıdan doğuya doğru bir yönelim vardır.(12) Hastane içi mortalite STEMİ hastalarında NSTE-AKS hastalarına göre daha yüksekken ( sırası ile %7-%5), 6. aydaki ölüm hızları her iki durumda da çok benzerdir (sırası ile %12-%13 ) (13,14). Hastaneye ulaşabilen hastalarda yapılan uzun süreli takiplerde, 4. yılda NSTE-AKS tanılı hastaların ölüm oranlarının STEMİ tanılı hastalara göre 2 kat daha yüksek olduğu gösterilmiştir (15). Orta ve uzun vadedeki bu fark hasta profillerindeki fark nedeniyle olabilir. Bilindiği gibi NSTEMİ akut koroner sendromlu hastalar daha yaşlıdır ve özellikle diyabetes mellitus ve böbrek yetersizliği olmak üzere, eşlik eden daha fazla hastalığa sahiptirler. Bu fark aynı zamanda inflamasyon gibi devamlı tetikleyici bir faktöre veya koroner arter hastalığının daha büyük tutulumlu olması dolayısıyla olabilir. (16,17) 3. AKS un RİSK FAKTÖRLERİ AKS için belirgin risk faktörleri mevcuttur. Bunların bazıları ( diyabetes mellitus, metabolik sendrom, hiperlipidemi) düzeltilebilir özelliktedir. Bununla birlikte düzeltilemeyen ( yaş, cinsiyet, aile öyküsü ) risk faktörleri de bulunmaktadır. Yaş, Cinsiyet ve Aile öyküsü: AKS oluşumunda yaş, en güçlü bağımsız risk faktörü belirleyicisidir. Her iki cinsiyette de yaşla birlikte AKS oluşma riski artar. Erkeklerde aynı risk oranı kadınlara göre 10 yıl daha önce başlamaktadır (18). Menopoz sonrası bayanlarda risk artışı belirgin olarak artmaktadır. Aile öyküsü olanlarda da koroner arter hastalığı (KAH) görülme riski belirgin olarak artış göstermektedir. Diyabetes Mellitus (DM) ve Metabolik Sendrom (MS): Obezitenin artışı ile tip 2 diyabet ve MS görülme oranı toplumda belirgin şekilde artmıştır. AKS a bağlı ölümler aynı zamanda DM u olan hastalarda 2 6 kat oranında artmıştır. Yeni gelişen AKS ve buna bağlı ölümler incelendiğinde, bu hastaların %25 inde Tip II DM saptanmıştır. Toplumda obezite görülme oranının artması ile MS un görülme sıklığı %50 lere yükselmiştir (19). 5

Hipertansiyon: Hipertansiyon ile KAH arasında güçlü bir ilişki bulunmaktadır. İskemik Kalp Hastalığı olan kişilerin en azından yarısında hipertansiyon mevcuttur (20). Hipertansiyon tedavisi ile ilgili çalışmaların meta analizinde tansiyonun kontrolü ile ölüm oranlarında ve KAH oluşumunda önemli derecede azalma olduğu saptanmıştır (21). Lipid Bozukluğu: Yapılan büyük çalışmalarda LDL-kolesterol ve total-kolesterol yüksekliğinin aterogenez artışı ile ilişkili olduğu görülmüştür. Yapılan primer ve sekonder koruma çalışmalarında lipid düşürücü tedavi ile kalp damar hastalığı ile ilgili komplikasyonları azalttığı gösterilmiştir (22). Diğer Risk Faktörleri: Sistemik enflamasyonun artması aterogenezi hızlandırır ve buna bağlı komplikasyonların oluşumunu artırır. Homosistein, fibrinojen, CRP gibi biyokimyasal belirteçler sistemik inflamasyonu gösterir. Yaşam tarzı da KAH gelişimini etkilemektedir. Sedanter yaşam, beslenme alışkanlığı, sigara içimi bunlardan bazılarını oluşturmaktadır. Ayrıca enfeksiyon ajanları da enflamasyon artışına neden olarak aterogenezi hızlandırabilir. Akut koroner sendromu olan hastalarda intrakoroner trombüs olsun ya da olmasın birçok bölgede plak rüptürünün varlığı, enflamasyon ve trombozun çeşitli sistemik belirteçlerinin yüksek seviyeleri ve koagülasyon sisteminin aktivasyonu ile ilişkilidir (23,24,25). Bu hastalarda hiperkolesterolemi, sigara kullanımı ve yüksek fibrinojen seviyelerinin trombotik komplikasyonlara neden olan plak instabilitesine katkı sağladığı bildirilmiştir. 4. PATOLOJİ ve PATOFİZYOLOJİ Ateroskleroz esas olarak lipid birikmesi sonucu oluşan, orta ve büyük arterlerin kronik, imünoinflamatuar, fibroproliferatif bir hastalığıdır(26). Akut koroner sendrom, eşlik eden vazokonstriksiyon olsun ya da olmasın, rüptüre veya erode olmuş aterosklerotik plak nedeni ile oluşan, akut tromboz sonucu gelişen ve kan akımında ani ve ciddi bir azalmaya yol açan, aterosklerozun yaşamı tehdit edebilen bir belirtisidir. Nadir olgularda akut koroner sendromun altındaki etyoloji arterit, diseksiyon, tromboembolizasyon, konjenital anomaliler, kokain kullanımı ve koroner kateterizasyon komplikasyonları gibi ateroskleroz dışındaki sebeplerdir. 6

Koroner arter hastalığının gelişimi 2 ayrı süreç içerir. Biri on yıllar süren bir dönemde sabit ve neredeyse geri dönüşümsüz olarak damarın luminal daralmasını sağlayan süreçtir ( ateroskleroz ). Diğeri ise bu yavaş seyrin trombüs, vazospazm gibi etkenlerle aniden hızlanması ve koroner arter tıkanmalarına neden olan dinamik, potansiyel olarak geriye dönebilen ve koroner arterlerde tam veya parsiyel tıkanmaya neden olan hızlı bir süreçtir. Böylece semptomatik koroner lezyonlarda hem çeşitli derecede kronik ateroskleroz hem de akut trombozun birlikte olduğu bir durum bulunmaktadır. Her bir hastada bu birlikteliğin ne kadar olduğu bilinemeyeceğinden aterotromboz terimi sıklıkla kullanılmaktadır. Genel olarak kronik stabil anginadan sorumlu lezyonlarda ateroskleroz ağır basarken, akut koroner sendromdan sorumlu olanlarda tromboz ana bileşenlerden birini oluşturur (27,28). Akut koroner sendromun bir alt grubu olan kararsız angina ve NSTEMİ nin en sık sebebi, rüptüre aterosklerotik plakta gelişen, genelde tam tıkayıcı olmayan bir trombüsün koroner arter darlığını artırarak, miyokard perfüzyonunu azaltmasıdır. Plak rüptürünün karmaşık gelişim süreci içinde, inflamasyon esas patofizyolojik faktörlerden biridir. Daha az rastlanan diğer bir sebep ise dinamik tıkanmadır ( fokal koroner arter spazmı, plak üstünde spazm veya dinamik mikrovasküler spazm gibi ).Üçüncü bir sebep ise tek başına şiddetli daralmayken ( perkütan koroner girişim sonrası gelişen restenoz gibi) dördüncü sebep ise koroner arter diseksiyonudur. Beşinci mekanizma ise sekonder kararsız angina olarak tanımlanır ve altta yatan ateş, taşikardi, tirotoksikoz, anemi ve hipoksi gibi koroner dışı sebeplerden kaynaklanır. Yine de sıklıkla altta yatan aterosklerotik bir koroner arter hastalığı da vardır. Ateroskleroz sürekliliği olan, düz bir seyirden ziyade, stabilite ve instabilite aşamaları içeren bir süreç izler. Semptomlardaki ani ve önceden tahmin edilemeyen değişiklikler plak rüptürü ile ilişkilidir. Rüptüre ve komplike olmaya daha yatkın olan plaklarda, stabil plaklara oranla, daha büyük bir lipid çekirdek, daha fazla enflamatuar hücre, daha az düz kas hücresi ve lipid çekirdeği örten daha ince bir fibröz kapsül bulunur (29). Plak kırılganlığı aynı zamanda plağın büyüklüğüne ve yerleşimine, çevresel duvar stresine, luminal plak yüzeyindeki akımın etkisine bağlı olabilir. Plak rüptürüne ek olarak plak erozyonu da akut koroner sendromun altında yatan diğer bir mekanizmadır. Plak erozyonu geliştiği zaman, trombüs plağın yüzeyine yapışırken, plak rüptüründe trombüs daha derin tabakalara, lipid çekirdeğe kadar ilerler. Eğer trombüste yeniden şekillenme ( remodelling ) süreci gerçekleşmezse, bu süreç plağın büyümesine ve hızla progresyonuna neden olabilir. 7

Fibröz kapsül genelde yüksek konsantrasyonda tip I kollajen içerir ve yıkılmadan yüksek gerilim kuvvetine dayanabilir. Bu yapı, büyüme faktörüne bağlı kollajen sentezi ve aktive makrofajlardan salınan proteazlarla oluşan yıkım arasındaki dengeye bağlı oluşan dinamik bir yapıdır. Düz kas hücrelerinin apopitozu sonucu fibröz kapsül incelmekte, güçsüzleşmekte ve plak rüptürüne neden olmaktadır. Patoloji çalışmalarında komplike plaklarda yoğun bir makrofaj infiltrasyonu olduğu gösterilmiştir. Stabil plaklara kıyasla rüptür gelişmiş plaklarda makrofaj konsantrasyonu 6 ila 9 kat daha fazladır ve plak rüptürünün olduğu yerde makrofajları aktive eden ve düz kas hücre prolifasyonunu sağlayan sitokinleri salgılayan, aktive T lenfositler bulunmaktadır. Bu hücreler ekstraselüler matriksi yıkan proteazları üretebilirler(30). Akut koroner sendromun gelişiminde trombozün ana rolü, hem yapılan otopsi çalışmalarında hem de (31,32) akut koroner sendroma yol açan lezyondaki trombüsün anjioskopik ve anjiografik çalışmalarla (33) tespiti ile gösterilmiştir. Bunun yanında trombin oluşumu, trombosit aktivasyonunu gösteren belirteçlerin saptanması ve uygulanan antirombotik tedaviler ile daha iyi klinik sonuçlar alınması, trombozun akut koroner sendromlardaki rolünü daha iyi anlamamızı sağlamıştır. Akut koroner sendromdaki koroner tromboz genellikle hassas plağın üzerinde gelişir. Plak rüptürü sonrası açığa çıkan lipidden zengin çekirdek yüksek trombojeniteye sahiptir ve yüksek konsantrasyonlarda doku faktörü içerir (34). Plak rüptürü veya erozyonunda gelişen trombüs, stenozun ciddiyetini hızlı bir şekilde değiştirerek, damarın tam veya tama yakın tıkanmasına neden olabilir. Trombüs, STEMİ de fibrinden zengin ve tam tıkayıcıyken, NSTE- AKS de trombositten zengin ve kısmi olarak tıkayıcıdır. Trombositten zengin trombüsün küçük parçalara bölünüp distale embolizasyonu ile küçük arterioller ve kapillerlerde tıkanma oluşabilir. Trombosit embolileri miyokardda küçük nekroz alanları oluşturarak, nekrozun biyokimyasal belirteçlerinin salınımına yol açabilirler (31,32). Koroner arter tonusundaki küçük değişiklikler bile miyokardın kan teminini büyük oranda etkileyerek, dinlenme veya efor sırasında yetersiz akıma yol açar. Vazospazm genellikle aterosklerotik plağın kenarında; burada yer alan trombosit ve trombüsten salınan, serotonin, tromboksan A2, trombin gibi vazokonstriktör maddeler aracılığıyla olur. Normal tonusun ayarlanmasında, multifonksiyonel bir organ olan endotelin bütünlüğü önemlidir. Endotel disfonksiyonu prognoz ile ilişkilidir. Koroner kan akımında vazospazma sekonder 8

azalma ile karakterize Prinzmetal s angina, dinamik koroner oklüzyonunun akut koroner sendrom etyolojisindeki prototipidir ve genellikle kritik veya subkritik stenozlarda olur (35). Ciddi endotel hasarının, hızlanmış aterosklerozda düz kas hücresi proliferasyonuna yol açan kritik başlangıç olayı olduğu görülmektedir. Bunu yoğun trombosit aktivasyonu ve trombus formasyonunun tetiklediği ilerleyici koroner daralma takip eder. Yapılan anjiografik çalışmalarda, PTCA olmayı bekleyen hastalarda önceden var olan aterosklerotik daralmanın hızla ilerlediği görülmüş ve bu riskin komplike plaklarda daha yüksek olduğu gösterilmiştir (36). Önceden var olan koroner stenoz olsun ya da olmasın, bazı ekstrakardiak olaylar da, miyokardın oksijen ihtiyacında oksijen temininden fazla artış sağlayarak, akut koroner sendrom gelişimine yol açabilirler. Miyokardda artmış oksijen tüketimine yol açan mekanizmalar arasında; ateş, taşikardi, tirotoksikoz, hiperadrenarjik durum, ani emosyonel stres, artmış sol ventrikül ardyükü ( hipertansiyon, aort stenozu ) bulunurken; miyokarda oksijen temininin azalmasına neden olan durumlar methmoglobinemi, hipoksi, anemi olarak sıralanabilir. Aşırı yeme, uykusuzluk, aşırı egzersiz gibi faktörlerin de, akut koroner sendrom başlangıcını tetiklediği gösterilmiştir (37). Miyokard iskemisi, miyokardın oksijen ihtiyacı ile miyokarda oksijen sunumu arasındaki dengesizlik sonucu ortaya çıkar ve patolojik olarak miyokard infarktüsü, uzamış iskemiye bağlı miyokard hücre ölümü olarak tanımlanabilir. Genellikle miyokardın oksijen ihtiyacının artışından ziyade, miyokarda oksijen sağlamadaki azalma esas sebeptir. Patolojik olarak hücre ölümü, genelde onkozis aracılığı ile ama daha düşük oranda apoptoz sonucu oluşan koagulasyon ve/veya kontraksiyon bant nekrozu olarak kategorize edilir. Hücre ölümü, miyokard iskemisinin başlamasından hemen sonra gelişmez ve bunun oluşması için belli bir süre gereklidir. Postmortem incelemelerde miyokard nekrozunun makroskopik veya mikroskopik olarak tanımlanabilmesi için saatler geçmesi gerekir. Risk altındaki miyokard hücrelerinin tamamının nekrozu için gerekli süre en azından 2 ila 4 saat arasındadır. Bu süre iskemik bölgeye olan kollateral dolaşımın varlığına, koroner arter tıkanıklığının kalıcı ya da geçici olmasına, myositlerin iskemiye karşı duyarlılığına ve miyokardın oksijen ve besin ihtiyacına göre uzayabilir. Miyokard infarktüsü genellikle büyüklüğüne ve lokalizasyonuna göre sınıflandırılır: mikroskopik ( fokal nekroz ), küçük ( sol ventrikül miyokardının %10 undan az ), orta ( sol 9

ventrikül miyokardının %10 - %30 u arası ), büyük ( sol ventrikül miyokardının %30 undan büyük ). Miyokard infarktüsü patolojik olarak, gelişen ( 6 saate kadar ), akut ( 6 saat-7gün), iyileşen ( 7 28 gün ) ve iyileşmiş ( 29 günden sonrası ) olarak tanımlanabilir. Burada unutulmaması gereken miyokard infarktüsünün klinik ve elektrokardiyografik zamanlamasının patolojik zamanlamasıyla uyumlu olmayabileceğidir. Örneğin patolojik olarak miyokard infarktüsü iyileşme evresine girdiğinde, EKG de hala ST-T değişiklikleri ve kardiyak biyomarkerların yüksekliği söz konusu olabilir. NSTE-AKS hastalarında yapılan patolojik çalışmalarda, sorumlu arter tarafından beslenen miyokard incelendiğinde birçok değişik bulgu saptanmıştır. Miyokardda değişen derecelerde nekroz olabileceği gibi, miyokard tamamen normal de olabilir. Bazı hastalarda sorumlu arter tarafından beslenen miyokardda bölgesel nekroz alanları gösterilmiş ve, bunlar da tekrarlayan trombüs embolizasyonları ile ilişkilendirilmiştir (31,32). Bölgesel nekroz alanlarının enflamasyonla çevrelendiği gösterilmiştir (38). Klinik olarak bu minör hasar sadece kardiyak troponinler tarafından tespit edilebilir ve kısa dönem prognoz ve tedavi yaklaşımı açısından çok faydalı bilgiler sağlar. Tablo 2: Miyokard infarktüsünün değişik tiplerinin klinik sınıflaması Tip 1: Plak erozyonu, rüptürü, fissürü ve diseksiyonu gibi primer koroner olay sonucu oluşan iskemi nedeni ile olan spontan miyokard infarktüsü Tip 2: Koroner arter spazmı, koroner emboli, anemi, aritmi, hipertansiyon, hipotansiyon gibi oksijen ihtiyacının arttığı veya dokuya gelen oksijen miktarının azaldığı durumlarda oluşan iskemi sonucu gelişen miyokard infarktüsü Tip 3: Ölümün kan alınmadan veya kardiyak biyomarkerların, kanda ortaya çıkmasından daha önce olduğu, genelde miyokard iskemisine ait semptomların, yeni olduğu kabul edilen ST elevasyonu veya yeni gelişen sol dal bloğunun eşlik ettiği veta koroner anjiografi veya otopside taze trombüs varlığının saptandığı, kardiyak arresti de içeren, ani beklenmedik ölüm Tip 4a: Perkutan koroner girişim ile ilişkili miyokard infarktüsü Tip 4b: Anjiografi veya otopsi ile gösterilebilinen stent trombozu ile ilişkili miyokard infarktüsü Tip 5: Koroner arter by-pass grefti ile ilişkili miyokard infarktüsü 10

5. AKS da TANI ve RİSK DEĞERLENDİRMESİ Akut koroner sendromda tanı ve risk değerlendirmesi birbiri ile yakın ilişkidedir. Akut koroner sendrom tanısını koyma esnasındaki süreçte, risk sürekli değerlendirilir ve tedaviye yaklaşım açısından yardımcı olur. NSTE-AKS li hastalar ölüm, miyokard infarktı ve tekrarlayan MI açısından yüksek risktedirler. 5.1 AKUT KORONER SENDROM KLİNİĞİ VE HİKÂYESİ Hastanın ilk değerlendirilmesinde dikkat edilecek unsurlar önem sırasına göre aşağıda verilmiştir. 1) anginal semptomların doğası 2) bilinen koroner arter hastalığı 3) erkek cinsiyet 4) ileri yaş 5) geleneksel risk faktörlerindeki artma (29,30 39,40). Öncesine ait koroner arter hastalığı hikâyesi olmayanlarda ileri yaş en önemli risk faktörüdür. Akut koroner sendromun en sık görülen semptomu olan angina pektoris, kronik stabil angina pektorise benzese de genel olarak daha şiddetli ve daha uzun sürelidir. Klasik klinik prezentasyonu, birkaç dakika ile sınırlı veya kalıcı olabilen, sol kola, boyna ya da çeneye yayılabilen retrosternal basınç (angina) veya ağırlık hissidir. Bu yakınmalara diaforez, bulantı, karın ağrısı, senkop, dispne gibi semptomlar eşlik edebilir. Buna karşın akut koroner sendromun atipik prezentasyonları da sıklıkla görülür (41). Bunlar arasında epigastrik ağrı, yeni başlangıçlı hazımsızlık, batıcı tarzda göğüs ağrısı, plörotik özellikler içeren göğüs ağrısı sayılabilir. Atipik yakınmalar sıklıkla bayanlarda, genç hastalarda ( 25 40 yaş ), geriatrik grupta, diyabetes mellitus, demans ve kronik böbrek yetersizliğine sahip hastalarda gözlenir (41,42). Tanı ve tedavideki güçlükler sıklıkla EKG nin normal veya normale yakın olduğu durumlar ile EKG nin ventrikül içi ileti kusuru veya sol ventrikül hipertrofisi gibi anormal olduğu durumlarda ortaya çıkar (43). Uzamış angina hastaların %80 inde görülürken, kötüleşen ya da yeni başlangıçlı angina hastaların sadece %20 sinde görülür (44). Semptomlara dayanarak ST elevasyonlu ya da ST elevasyonsuz akut koroner sendrom ayrımının güvenilir bir şekilde yapılamayacağını belirtmekte fayda vardır. 11

Semptomlara ait bazı özellikler koroner arter hastalığı tanısını destekleyebilir ve tedaviyi yönlendirebilir. Semptomların fiziksel eforla belirginleşmesi ve dinlenme ya da nitrat kullanımı ile gerilemesi iskemi tanısını destekler. Dinlenme durumunda ortaya çıkan semptomlar, sadece eforla ilişkili semptomlara göre daha kötü bir prognoza sahiptir. Klinik olarak taşikardi, hipotansiyon veya kalp yetersizliğinin bulunması kötü prognozu gösterir ve hızlı tanı ve tedavi ihtiyacı yaratır. Anemi, ateş, enflamasyon, enfeksiyon, metabolik veya endokrin ( özellikle tiroid ) bozukluklar gibi akut koroner sendromu ortaya çıkartabilecek veya kötüleştirecek klinik durumların belirlenmesi önemlidir. Braunwald tarafından yapılan kararsız angina sınıflaması, ağrının şiddetine, hangi şartlarda oluştuğuna ve başlangıcını tetikleyen faktörler göz önüne alınarak yapılmıştır (45). Bu sınıflama daha sonra prognostik bir araç olarak onaylanmıştır (46). Tablo 3: Braunwald ın kararsız angina sınıflaması Şiddeti I. Yeni başlayan ciddi ya da hızlanmış angina, dinlenme ağrısı yok II. Dinlenme anginası, subakut, önceki ay içinde olacak ancak son 48 saattir olmayan dinlenme anginası III. Dinlenme anginası akut, son 48 saat içinde dinlenme anginası Klinik durumlar Sekonder koroner Primer koroner İnfarktüs sonrası angina angina koroner angina (MI sonrası 2 hf içinde olan ) I A I B I C II A II B II C III A III B III C Semptomatik bir hastayla karşılaşıldığında, koroner arter hastalığı ve buradan yola çıkarak NSTE akut koroner sendrom tanısı olasılığını arttıran, birçok klinik bulgu vardır. Bunlar arasında ileri yaş, erkek cinsiyet, bilinen koroner dışı aterosklerotik hastalığın varlığı sayılabilir. Geçirilmiş miyokard infarktüsü, perkütan koroner girişim ( PCİ ), koroner arter by-pass grafting ( CABG ) gibi koroner arter hastalığına ait önceki bulgular veya özellikle diyabetes mellitus ve böbrek yetersizliği gibi risk faktörlerinin bulunması, NSTE akut koroner sendrom olasılığını yükseltir. Ancak bu faktörler spesifik olmadığından, tanısal değerleri sınırlıdır. 12

Tablo 4: Akut koroner arter hastalığı varlığında semptom ve bulguların akut koroner sendromu gösterme olasılığı Orta Olasılık: Düşük Olasılık: Yüksek Yüksek olasılık: Yüksek olasılıktaki ve orta olasılıktaki Bulgular Herhangi birinin bulguların yokluğunda, bulguların yokluğunda, bulunması Herhangi birinin Olabilir bulunması Anamnez -Bilinen koroner arter - Esas yakınmanın göğüs -Miyokard iskemisi ile hastalığı hikâyesi veya sol kol ağrısı olması uyumlu semptomlar ama - Bilinen anginayı taklit -Erkek cinsiyet orta olasılıktaki gibi değil eden göğüs veya sol kol -Yaşın 70 in üstünde -Son zamanlarda kokain ağrısının, esas yakınma olması veya metamfetamin olması -Diyabetes mellitus kullanımı Fizik Muayene -Hipotansiyon, kalp -Kalp dışı aterosklerotik -Palpasyonla oluşan göğüs yetmezliği bulguları, geçici damar hastalığı sıkıntısı mitral yetmezliği üfürümü EKG -Yeni ST segment -Fiks Q dalgası -Belirgin R dalgaları olan deviasyonu ( 1 mm veya -0.5-1 mm ST depresyonu derivasyonlarda, T daha fazla ) -T negatifliği >1 mm düzleşmesi veya 1mm den -Birçok prekordiyal az derivasyonda T negatifliği Kardiak biyomarkerlar Yükselmiş nekroz Normal Normal markerları 2007 ACC/AHA kılavuzundan alınmıştır 5.2 TANI YÖNTEMLERİ 5.2.1 Fizik Muayene Fizik muayenede sıklıkla normaldir. Fizik muayenenin en önemli amaçlarından biri göğüs ağrısına neden olabilecek iskemi dışı kalp damar hastalıkları ile kalp dışı diğer hastalıkların ayırıcı tanısının yapılmasıdır. Bunlar arasında pulmoner emboli, aort diseksiyonu, valvuler kalp hastalıkları, perikardit gibi iskemi dışı kalp hastalıkları ile 13

pnömotoraks, plevral efüzyon, pnömoni gibi ekstrakardiyak nedenler sayılabilir. Bu bağlamda; alt ve üst ekstremiteler arası basınç farkı, kardiyak üfürümler, sürtünme sesi, düzensiz nabız, ağrılı palpasyon, abdominal kitle gibi fiziksel bulgular akut koroner sendrom dışı bir tanı olasılığını ortaya koyabilir. Solukluk, aşırı terleme, titreme gibi diğer bulgular, akut koroner sendromun ortaya çıkmasını sağlayan; anemi, tirotoksikoz gibi hastalıklara yönelmemize yardımcı olabilir. Kalp yetmezliği veya hemodinamik bozukluğa ait bulgular, hekimi hızlı bir şekilde tanı ve tedaviye sevk etmelidir. Tablo 5: Akut koroner sendromları taklit edebilen kardiyak ve nonkardiyak nedenler Kardiyak Pulmoner Hematolojik Vasküler Gastrointestinal Ortopedik Miyokardit Pulmoner emboli Orak hücreli anemi Aort diseksiyonu Özafagus spazmı Servikal diskopati Perikardit Pulmoner Aort anevrizması Özafajit Kaburga kırığı infarktüs Myoperikardit Pnömoni Aort koarktasyonu Peptik ülser Kas hasarı/ inflamasyonu Kardiyomyopati Pnömotoraks Serebrovasküler Pankreatit Kostokondrit hastalıklar Valvüler hastalıklar Kolesistit 5.2.2. Elektrokardiogram ( EKG ) AKS den şüphe edilen hastalarda tanı amacı ile ilk yapılması gereken dinlenme halinde standart 12 derivasyon EKG nin çekilmesidir. EKG kaydının hastanın değerlendirilmesinden sonraki ilk 10 dakika içinde mutlakla alınması gerekir (47). 20 dakikadan uzun süren ST segment elevasyonunun saptanması STEMİ yi ortaya koyar ve farklı bir tedavi yaklaşımı gerektirir (3). ST elevasyonunun olmadığı ve hastanın semptomatik olduğu durumlarda, tekrarlayan EKG kayıtları alınmalı ve asemptomatik durumda alınan kayıtlarla karşılaştırılmalıdır. Özelikle geçirilmiş miyokard infarktüsü veya sol ventrikül 14

hipertrofisi gibi eşlik eden kardiyak hastalığın olduğu durumlarda, mümkünse öncesine ait bir EKG ile karşılaştırma çok değerli bilgiler sağlayabilir. ST segment kaymaları ve T dalgası değişiklikleri kararsız koroner arter hastalığının EKG göstergeleridir (13,48). ST depresyonu gösteren derivasyonların sayısı ve ST depresyonunun büyüklüğü iskeminin ciddiliği ve yaygınlığı konusunda bilgi sağlarken, prognoz ile de ilişkilidir (49). Uygun klinik tablo varlığında, ardışık 2 derivasyonda 0,5 mm den ( 0,5 mv ) büyük ST segment depresyonu NSTE akut koroner sendrom göstergesidir ve prognoz ile bağlantılıdır (50). Klinik pratikte minör (0,5 mv ) ST depresyonunu ölçmek güçtür. Daha uygun olanı 1mm den büyük ST depresyonudur ve birinci yılda %11 ölüm ve miyokard infarküsü riski ile ilişkilidir (48). 2 mm den büyük ST depresyonu 6 kat artmış ölüm riski taşır(51). Geçici ST elevasyonu ile birlikte olan ST depresyonu da, gene yüksek riskli bir grubu tanımlar (52). ST depresyonu olan hastalar, sadece izole T dalgası tersleşmesi olan hastalara göre gelişebilecek kardiyak olaylar açısından daha yüksek risk taşırlar. Yapılan bazı çalışmalar izole T dalgası tersleşmesinin prognostik değeri hakkında şüphe oluşmasına yol açmıştır. Ancak göğüs derivasyonlarında saptanan derin simetrik T dalgası tersleşmesi, sıklıkla sol ön inen veya sol ana koroner arterdeki ciddi tıkanıklıklarla ilişkilidir (53). Tamamen normal bir EKG nin NSTE-akut koroner sendrom olasılığını kaldırmadığı unutulmamalıdır. Yapılan birçok çalışmada normal EKG nedeni ile acil servisten taburcu edilen hastaların %5 inde, ya akut miyokard infarktüsü ya da kararsız angina pektoris olduğu gösterilmiştir (54,55). Sirkumfleks arterin alanındaki iskemik değişiklikler, standart EKG kaydında saptanamayabilirken, V4R V3R veya V7 V9 da saptanabilir. İskemik ataklar sırasında nadiren geçici dal blokları da ortaya çıkabilir. Dinlenme durumunda alınan standart EKG, koroner trombozun ve miyokard iskemisinin dinamik doğasını tam olarak yansıtamaz. Sürekli bir şekilde 12 derivasyonda ST segment moniterizasyonu önemli bir tanısal araçtır. Birçok çalışmada NSTE-akut koroner sendrom hastalarının %15 ila %30 kadarında, özellikle ST segment depresyonu olmak üzere, ST segment değişikliklerinin geçici olduğu gösterilmiştir. Konvansiyonel EKG kaydı ile yakalanmama olasılığı olan bu değişiklikler, takip eden kardiyak olaylar açısından artmış riske yol açar. Sürekli ST segment moniterizasyonu troponin ve diğer klinik parametrelere ek olarak, bağımsız prognostik bilgi sağlar. 15

Tablo 6: Akut miyokard iskemisinin EKG bulguları ( sol ventrikül hipertrofisi veya sol dal bloğu yokluğunda ) ST elevasyonu: 2 ardışık derivasyonda J noktasında yeni ST elevasyonu:v2-v3 için erkeklerde cut-off değeri 0,2 mv, kadınlarda 0,15 mv ve/veya diğer elektrodlarda 0,1 mv ST depresyonu ve T dalgası değişikliği: 2 ardışık derivasyonda 0,05 mv dan büyük, yeni horizontal veya aşağı yönelimli ST depresyonu ve/veya belirgin R dalgasının bulunduğu veya R/S oranının 1 den büyük olduğu 2 ardışık derivasyonda 0,1 mv dan büyük T tersleşmesi olması Tablo 7: Önceden geçirilmiş miyokard infarktüsü varlığında EKG değişiklikleri V2-V3 te 0,02 s den büyük herhangi bir Q dalgası veya V2 ve V3 te QS kompleksi Ardışık derivasyon gruplarının, herhangi iki derivasyonunda Q dalgasının 0,03 sn den uzun ve 0,1 mv dan yüksek olması veya DI, II, avl, avf veya V4-V6 arasında QS kompleksi bulunması İletim kusuru yokluğunda V1-V2 de 0,04 s den uzun R dalgası ve 1 den büyük R/S oranı ile birlikte pozitif T dalgası Tablo 8: Miyokard infarktüsünün tanısında sık karşılaşılan EKG tuzakları Yanlış pozitiflik Erken repolarizasyon Sol dal bloğu Pre-eksitasyon Brugada sendromu Peri-/miyokardit Pulmoner emboli Subaraknoid kanama Hiperkalemi gibi metabolik bozukluklar Yanlış negatiflik Geçirilmiş Q dalgalı ve/veya ST elevasyonunun devam ettiği miyokard infarktüsü Pace ritmi, Sol dal bloğu 16

Egzersiz ve diğer stres testleri Tipik iskemik göğüs ağrısı göstermeye devam eden hastalarda stres testleri kesinlikle uygulanmamalıdır. Ancak stres testlerinin özellikle göğüs ağrısı olmayan, kalp yetmezliği bulguları göstermeyen, kardiyak biyomarkerları negatif olan ve nondiyagnostik EKG si olan hastalarda belirleyici değeri vardır. Erken dönemde yapılan efor testinin yüksek negatif belirleyici değeri vardır. Kardiyak performansı yansıtan parametreler en azından iskemiyi yansıtanlar kadar prognostik bilgi sağlarlar. Bunların birlikte kullanımı ile prognoz daha iyi belirlenir. 5.2.3 Biyokimyasal Belirteçler Biyokimyasal belirteçler akut koroner sendromların hem tanısında hem de prognozun değerlendirilmesinde önem taşır. Göğüs ağrısı bulunan hastaların çoğunda, kararsız angina veya miyokard infarktüsü tanısını kanıtlamak, ekarte etmek veya prognozu değerlendirmek için belli aralıklarda serum kardiyak belirteçlerin ölçümü gereklidir (5). Miyokard hücre ölümü, zarar görmüş myositlerden dolaşıma salınan çeşitli proteinlerin kanda saptanması sonucunda tanınabilir. Biyokimyasal kardiyak belirteçler olarak adlandırılan bu makromoleküller, periferik dolaşımda belli seviyelerin üzerine çıkarlar (56). Optimal bir spesifite için; biyokimyasal belirteçlerin miyokardda yüksek oranda bulunması buna karşılık miyokard dışı dokularda ve serumda hiç bulunmaması gerekir. Optimal bir sensitivite için ise, miyokard hasarını takiben süratle seruma çıkması ve serumdaki miktarı ile hasarın derecesi arasında uyum olması gereklidir. Bu proteinler myoglobin, kardiyak troponin I ve T, kreatinin kinaz ( CK ) ve laktat dehidrogenaz ( LDH ) dır. Miyokard infarktüs tanısı miyokard iskemisi ile uyumlu klinik varlığında, kardiyak troponinler ve CK-MB gibi sensitif ve spesifik biyomarkerların kan değerlerinin yükselmesi ile konulabilir. Bu biyomarkerlardaki yükselme miyokard nekrozunu gösterse bile, mekanizması hakkında bilgi vermez. Yakın zamanda birçok biyomarker tanı ve risk değerlendirilmesinde kullanılmak üzere araştırılmışlardır. Bunlar minör miyokardiyal hücre ölümü, enflamasyon, trombosit aktivasyonu veya nörohumoral aktivasyon gibi, akut koroner sendrom patofizyolojisindeki 17

farklı süreçleri yansıtırlar. Uzun dönem prognoz açısından diyabetes mellitus, sol ventrikül fonksiyonunu veya böbrek fonksiyonunun göstergeleri de önemli bir rol üstlenirler. 5.2.3.1 Kreatinin Kinaz: Kreatinin kinaz (CK) M ve B zincirlerinden oluşan 3 farklı izoenzim şeklinde bulunur: MM izoenzimi bütün dokularda BB izoenzimi beyin, böbrek ve gastrointestinal sistemde MB izoenzimi kalp ve iskelet kasında bulunur. Serum CK-MB plazma aktivitesi, MI başlangıcından sonra 4 8 saat içinde normal sınırlarını aşar, 20 24 saatte zirveye ulaşır ve 2 3 gün içinde normal seviyelerine ulaşır. Hasarlı miyokarddan salınan CK-MB miktarı infarktüs büyüklüğü ve yaygınlığı ile orantılıdır. İskelet kası %1 3 oranında CK-MB içerir, bu nedenle travma ve inflamasyonlardan sonra da yükselebilmesi CK-MB nin özgünlüğünü azaltmaktadır. CK-MB nin diğer bir kısıtlığı da minor miyokard hasarını gösterecek kadar duyarlı olmamasıdır (57). 5.2.3.2. Myoglobin: Myoglobin kalp ve iskelet kasında yoğun olarak bulunan düşük molekül ağırlıklı bir hem poteinidir. En önemli özelliği miyokard hasarını takiben en hızlı yükselen belirteç olmasıdır. Myoglobin nekroz başlangıcından sonra 1 3 saat içinde nekrotik miyokarddan salınır ve serumda bulunma süresi 12 18 saattir (57,58). Myoglobinin miyokard hücre hasarını saptamada sensitivitesi ve spesifikliği düşük olduğu için tanı ve risk değerlendirmede kullanımı tavsiye edilmemektedir (59). Myoglobin hastaların değerlendirilmesinde, negatif belirleyici değer olarak kullanılabilir. 18

5.2.3.3 Troponin: Kardiyak troponinler miyokard hasarını göstermede daha sensitif ve spesifik olduklarından, akut koroner sendrom tanısında kullanılan geleneksel markerlar olan kreatinin kinaz ve MB izoenzimine tercih edilirler.. Bugünkü modern ölçümlerle kardiyak troponin I ( ctni ) ve kardiyak troponin T ( ctn ) kalp için eşit duyarlılık ve özgünlükte kabul edilmektedir (57,58,60). ctn T miyokard hasarını izleyen 3 12. saatte, ctn I 6 12. saatte yükselmeye başlar. Her ikisi de zirve değerlere yaklaşık 24. saatte ulaşırlar ve kontraktil aparatın proteolizine bağlı olarak ctn I yaklaşık 10 gün, ctn T de 14 gün boyunca yüksek kalabilir (57,58,60 ). Kardiyak troponinlerin yükselmesinin geriye dönüşümsüz miyokard hücre ölümünü gösterdiğine inanılır. ESC/ACC/AHA konsensus belgesine göre, miyokard iskemisi varlığında ( göğüs ağrısı, ST segment değişikliği ) troponin yüksekliği miyokard infarktüsü olarak değerlendirilmelidir (61,62). Troponinler, miyokard infarktüsü ve ölüm göz önüne alındığında en iyi kısa dönem ( 30 gün ) risk belirtecidir (63,64). Troponin ölçümlerinin uzun dönemdeki ( 1 yıl ve sonrası) prognostik değeri de onaylanmıştır. Yüksek troponin seviyeleri, inflamatuar aktivite belirteçleri ve dinlenme durumundaki EKG değişikliklerine ek olarak major kardiyovasküler olay riski ile ilişkilidir (65,66). Yüksek troponin seviyesi olan hastaların tespiti, akut koroner sendromlu hastalarda uygun tedavinin seçiminde de faydalıdır (67,68,69). NSTE akut koroner sendromda, troponin değerlerindeki minör yükselme, sadece 48 72 saat boyunca ölçülebilir. CK-MB ile tespit edilemeyecek NSTE akut koroner sendromlu hastaların üçte birinde, troponin testlerinin yüksek sensitivitesi nedeni ile miyokard hasarı olduğu saptanmıştır (64). İlk başvuru anında elde edilen tek bir negatif troponin değeri, ilerleyen saatlerde ortaya çıkabilecek bir yükselmeyi dışlamak için yeterli değildir; birçok hastada troponin elevasyonu takip eden saatlerde ortaya çıkar. Miyokard hasarını göstermek için, troponin ölçümleri ilk değerlendirmeden sonraki 6. ve 12. saatte veya her ciddi göğüs ağrısından sonra tekrarlanmalıdır (70). 19

Aort diseksiyonu ve pulmoner emboli gibi göğüs ağrısı ile prezente olan ve troponin değerlerinde yükselmeye yol açabilecek diğer yaşamı tehdit eden durumlar da her zaman ayırıcı tanıda göz önünde bulundurulmalıdır. Koroner dışı miyokard hasarı yapan diğer durumlarda da kardiyak troponinlerde yükselme meydana gelebilir. Bu bulgular bize troponinin miyokard hasarını belirlemede ne kadar hassas olduğunu gösterir ve bu sonuçlar yanlış pozitif olarak değerlendirilmemelidir. Gerçek yanlış pozitif test sonuçları, iskelet sistemine ait miyopatilerde ve kronik böbrek yetersizliğinde belgelenmiştir. Altta yatan bir akut koroner sendrom olmaksızın, serum kreatinin değerleri 2.5 mg/dl nin üstüne çıktığı zaman yüksek troponin değerleri sıklıkla saptanır ve kötü prognoz ile ilişkilidir (71,72). Açıklanamayan troponin yükselmeleri çok nadir görülür. Akut koroner sendrom tanısı, diğer klinik bulgular ele alınmadan, sadece miyokard nekrozunu gösteren biyokimyasal belirteçler ele alınarak yapılmamalıdır. Tablo 9: Belirgin iskemik kalp hastalığı yokluğunda troponin yüksekliğinin nedenleri 1. Kardiyak travma, ablasyon, kardiyoversiyon, endomiyokardiyal biyopsi 2. Ağır akut-kronik konjestif kalp yetmezliği 3. Aort diseksiyonu 4. Aort kapak hastalığı 5. Hipertrofik kardiomyopati 6. Taşi- bradiartimi veya kalp bloğu 7. Kalp hasarı ile birlikte olan rabdomiyoliz 8. Pulmoner emboli, şiddetli pulmoner hipertansiyon 9. Böbrek yetmezliği 10. Stroke veya subaraknoid kanamayı içeren akut nörolojik hastalık 11. Amiloidoz, sarkoidoz, hemokromatoz, skleroderma gibi infiltratif hastalılar 12. Miyokardit veya endo-perikarditin miyokarda yayılımı gibi inflamatuar hastalılar 13. İlaç toksisitesi veya toksinler ( adriamisin, 5-FU ) 14. Solunum yetmezliği veya sepsis gibi ciddi hastalık 15. Vücut yüzeyinin %30 undan fazlasını etkileyen yanıklar 20

5.2.3.4 Laktat Dehidrogenaz (LDH): LDH infarktüs sonrası 24-48 saat içinde yükselen, 3-6 gün içinde pik yapan ve 8-14 gün içinde normale dönen bir enzimdir. Kalpte esas olarak LDH 1 bulunur. Kardiyak troponinler gecikmiş Mİ teşhisinde LDH nın yerini almıştır (73 ). Normalin üst sınırının katları Myoglobin ve CK isoformları CKMB Troponin (geniş MI) Troponin (küçük MI) Miyokard infarktüsünün başlangıcından sonraki günler Figür 2: Akut iskemik miyokard infarktüsünden sonra biyomarkerların salınım zamanı 5.2.3.5.Enflamatuar aktivitenin belirteçleri Son dekadda incelenen sayısız enflamatuar belirteç arasında en yaygın şekilde incelenen yüksek duyarlı c reaktif protein ( hs-crp ) dir. NSTE akut koroner sendromlu hastalardaki artmış hs-crp seviyesinin nerden kaynaklandığı kesin olarak saptanmamıştır. Miyokard hasarının da büyük bir inflamatuar uyarı olduğu göz önüne alındığında, miyokard hasarının tetiklediği akut inflamatuar sürecin, kronik inflamatuar bir sürecin üstüne eklendiği düşünülebilir. İki olay da NSTE akut koroner sendromun uzun dönem sonuçlarını etkileyebilir. Artmış hscrp seviyelerinin, troponin negatif NSTE-akut koroner sendromlu hastalarda bile uzun dönemdeki mortalitenin güçlü bir göstergesi olduğu kanıtlanmıştır (24,66,74,75). FRISC çalışması, ilk olay anında saptanan artmış hscrp seviyelerinin mortalite ile ilişkili olduğunu onaylamıştır (23). Ancak hscrp nin akut koroner sendrom tanısında yeri yoktur. 21

5.2.3.6. Nörohümoral aktivasyonun belirteçleri Kalbin nörohümoral aktivasyonu, kalptan salgılanan natriüretik peptidlerin dolaşımda ölçümü ile takip edilebilir. BNP veya onun öncül hormonu olan NT-proBNP gibi natriüretik peptidler, sol ventrikül disfonksiyonunun tespitinde oldukça sensitif ve spesifiktir. Yapılan retrospektif çalışmalarda artmış BNP veya NT-proBNP seviyelerinin normal seviyelere oranla, NSTE akut koroner sendromda üç ila 5 kat kadar artmış mortalite hızı ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (76,77). Yaşa, Killip sınıflamasına, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonuna göre düzeltilmesine karşın, BNP seviyesi ve ölüm arasında güçlü bir ilişki vardır (66). Semptom başlangıcından birkaç gün sonraki ölçümlerin prediktif değeri, ilk değerlendirmede bakılan ölçümlere göre daha üstün gibi durmaktadır. Natriüretik peptidler acil serviste göğüs ağrısı ve dispnenin değerlendirilmesinde; dispnenin kardiyak ve nonkardiyak nedenlerinin ayırımında oldukça kullanışlıdır. Ancak natriüretik peptidler uzun dönem prognozu belirleyen markerlar olduğundan; NSTE-akut koroner sendrom hastalarının başlangıç risk değerlendirmesi ve ilk tedavi planlamasında kısıtlı bir değere sahiptirler (78). 5.2.3.7.Böbrek Fonksiyonu Belirteçleri Bozulmuş renal fonksiyon akut koroner sendrom hastalarının uzun dönem mortalitesi için güçlü bir bağımsız belirleyicidir (66,79,80). Serum kreatinin konsantrasyonu, yaş, cinsiyet, kas kütlesi, ağırlık ve ilaçlar gibi çok sayıda faktör tarafından etkilendiği için, böbrek fonksiyonunu değerlendirmede kreatinin klirensi ve glomerül filtrasyon hızı ( GFR ) kadar güvenilir değildir (81). Uzun dönemdeki mortalite böbrek fonksiyonunun derecesi ile ilişkilidir. Mortalite GFR veya kreatinin klirensindeki azalmayla eksponensiyal olarak artar. Normal böbrek fonksiyonuna sahip hastalar ile kıyaslandığında, birinci yılda ölüm için olasılık, hafif böbrek yetmezliği olanlarda 1.76, orta seviyede böbrek yetmezliği olanlarda 2.72, ağır böbrek yetmezliği olanlarda 6,18 dir (80 ). Böbrek fonksiyonunu değerlendirmede sistatin C nin, GFR ve kreatinin klirensine göre daha önemli bir belirteç olduğu düşünülmektedir. Sistatin C, tüm çekirdekli hücrelerde sabit bir hızda üretilen ve dolaşıma salınan sistein proteinaz inhibitörüdür. Sistatin C düşük moleküler ağırlığından dolayı serbestçe glomerülden filtre edilir, tübül hücrelerinden nerdeyse tama yakın olarak reabsorbe edilip, katabolize olur ama salınmaz. Sistatin C nin prognoz açısından iyi bir belirteç olduğu gösterilmiştir (82 ). 22

5.2.3.8. Yeni biyomarkerlar Günümüzde kullanılan rutin biyomarkerlara göre birçok hasta, hala yüksek risk grubu olarak tanımlanamaz. Bundan dolayı yakın zamanda akut koroner sendrom tanısı ve risk değerlendirmesindeki faydalarını keşfetmek için çok sayıda yeni biyokimyasal belirteç araştırılmıştır. Bunlar arasında oksidatif strese ( myeloperoksidaz ), tromboz ve enflamasyona ( scd40 ligand ) ait biyokimyasal belirteçler vardır. Myeloperoksidaz Myeloperoksidaz hafif ve kalın zincirlerden oluşan bir hemoproteindir. Polimorfonükleer nötrofil ve makrofajların azurofilik granüllerinde depolanır ve klorit ve hidrojenperoksitin hipoklorite dönüşmesini sağlar. Myeloperoksidaz enflamatuar durumlarda ekstrasellüler sıvı ve dolaşıma salınır ve LDL de bulunan lipidlerin oksidasyonunda rol alır (83). Myeloperoksidaz aktivitesi kan ve dokularda ölçülebilir. Oksidatif stres ve enflamasyon akut koroner sendroma yol açan plak destabilizasyonunun patogenezinde önemli rol oynar. İnfiltre olan makrofaj ve nötrofiller stabil aterosklerotik plakların, ince fibröz kapsülü olan komplike plaklara dönüşümünde görev alırlar. Bu hücreler akut miyokard infarktüsü ve karasız anginaya yol açan lezyonlarda daha sık ve daha yüksek konsantrasyonda bulunurlar (84). Makrofajlar matriks metallopreteinazlar ( MMP ) ve myelopreoksidaz salgılayarak, ateromatöz plakları erozyona ve rüptüre karşı koruyan kollajen katmanının yıkılmasını sağlarlar (85). Bunun sonucunda makrofajlarca yüksek oranda infiltre olmuş ince fibröz kapsüle sahip plaklar, akut koroner sendroma yol açan rüptür ve erozyona karşı daha hassas olurlar. Bu olay arteryel kan akımı etkisinin en yüksek olduğu lezyonun omuz bölgesi için geçerlidir. Myeloperoksidazın akut koroner sendrom için kullanılabilecek bir risk belirteci olduğunu inceleyen birkaç çalışma vardır. Yakın zamanda yapılan çalışmalardan biri olan CAPTURE çalışmasında, akut koroner sendrom ile başvuran 1090 hastada ölçülen myeloperoksidaz seviyesinin, 6 aylık takipteki ölüm ve nonfatal miyokard infarktüsü ile olan ilişkisine bakılmış ve yine bu çalışmada incelenen scd40l, Troponin T, CRP ve vasküler endotelyel büyüme faktörü gibi, istenmeyen kardiyak olay riskini belirleyebilen bir marker olduğu gösterilmiştir (86). 23

SolubleCD40Ligand ( scd40l ) Dolaşımdaki scd40l nin büyük kısmı aktive olmuş trombositlerden salgılanır ve sitokin ve kemokin salınımı ile vasküler endotel hücrelerinde enflamatuar bir reaksiyonun başlamasını tetikler (87). CD40L aterom plağında bulunur ve makrofaj, monosit, endotel ve düz kas hücrelerindeki reseptörlerine bağlanarak matriks metalloproteinazlarının salınımına ve bu sayede plak destabilizasyonuna yol açar (88). OPUS-TIMI16 çalışmasında, scd40l konsantrasyonlarının, akut koroner sendrom hastalarında kontrol hastalarına göre anlamlı derecede yüksek olduğu saptanmış ve artmış scd40l seviyelerinin gelecekteki yüksek kardiyovasküler olay riski ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Aynı çalışmada kardiyak troponin I ile kombine edildiğinde ölüm ve nonfatal miyokard infarktüsü için daha iyi risk değerlendirmesi sağladığı bildirilmiştir (89). CAPTURE çalışmasında çalışmanın plasebo kolunda bulunan hastalarda yüksek scd40l seviyesinin artmış kardiyak olay riski ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Tablo 10: Akut koroner sendromdaki yeni biyomarkerlar Marker Patofizyolojik sürece katılımı Klinik datanın kuvveti Gelecekteki klinik kullanımı Metalloproteinazlar MMP-1, -2, -9 Plak stabilitesi, miyokard toksisitesi Tekli kohort -Biomarker olarak kullanımı belli değil -Terapötik hedef olarak değerli olabilir PAPP-A IGF aktivasyonu Çoklu kohort -Troponinde artış olmadan AKS da kullanılabilir -Standardize, ticari testler gerekli Platelet Trombosit-monosit -NSTT AKS da abciximabtan yarar aktivasyonu agregasyonu Çoklu kohort görür scd40l Trombosit agregasyonu ve -AKS da troponinde yükselme olmadan yüksek riskli aktivasyonu altgrubu belirlemede kullanılır sp-selektin Trombosit agregasyonu Solubl formu inflamasyonu Çoklu kohort -Terapötik hedefi göstermede değerli -AKS için spesifik olmaması nedeni ile sınırlı Sınırlayabilir 24