DERLEME Çocuk ve Ergenlerde Görülen Psikotik Bozuklukların Tedavisinde Kullanılan Atipik Antipsikotikler Başak AYIK, a Ayten ERDOĞAN a.b a Çocuk ve Ergen Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Kliniği, Bakırköy Prof.Dr. Mazhar Osman Ruh Sağlığı ve Sinir Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul b Çocuk ve Ergen Ruh Sağlığı ve Hastalıkları AD, Düzce Üniversitesi Tıp Fakültesi, Düzce Ya zış ma Ad re si/cor res pon den ce: Başak AYIK Bakırköy Prof.Dr.Mazhar Osman Ruh Sağlığı ve Sinir Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Çocuk ve Ergen Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Kliniği, İstanbul, TÜRKİYE basakpasha@yahoo.com ÖZET Çocuk ve ergenlerde görülen psikotik bozuklukların tedavisinde antipsikotik ilaçlar birincil tedavi seçeneğidir. Bu grup içerisinde ise atipik antipsikotikler ilk tercihtir. Bir ilacın kullanılabilir olması için istenen etkiyi sağlamasının yanında olumsuz yan etkileri taşımaması da oldukça önemlidir. 1950 lerde ABD de ilk kez klozapinin keşfi ile kullanılmaya başlanan atipik antipsikotik ilaçların, reseptör afinitesindeki ve etki mekanizmasındaki farklılıklar nedeniyle klasik antipsikotiklere göre birtakım üstünlükleri mevcuttur. Negatif belirtilerde düzelmeye ek olarak, düşük ekstrapiramidal yan etki olasılığı da bu ilaçların tercih edilmesinde rol oynamaktadır. Anah tar Ke li me ler: Çocuk; adölesan; şizofreni; çocukluk; antipsikotik ajanlar; ilaç tedavisi ABS TRACT Antipsychotic drugs are first choice for the treatment of psychotic disorders seen in children and adolescents. And atypicals become first in this group. There should be two important specialities of a good drug, first it should have desired effects, second it shouldn t have negative side effects. Atypical antipsychotic drugs were first explored in 1950 s in USA with their first drug clozapine, their receptor affinities and influences brought some advantages when compared to classical antipsychotics. They improve negative symptoms and they have less extrapyramidal side effects. These are some reasons why clinicans choose these drugs. Key Words: Child; adolescent; schizophrenia; childhood; antipsychotic agent; drug therapy :39-53 Cop yright 2015 by Tür ki ye Kli nik le ri Psikotik bozukluklar, duygusal, bilişsel ve sosyal alanda bozulmalarla seyreden ve uzun dönemde ciddi işlevsellik kaybına yol açan hastalıklardır. Psikotik bozukluğu olan bireylerin bir kısmı, hastalığın akut dönemlerinde ve uygun tedavi almadıkları zamanlarda kendilerine ve başkalarına zarar verme riski de taşımaktadırlar. Şizofreni, Dünya Sağlık Örgütü nün 2001 verilerine göre Hastalıkların Küresel Yükü ne önemli katkısı olan ve Yeti Yitimi ile Geçen Yıllara (Years Lived with Disability-YLD) neden olan ilk 10 hastalık arasında yer alıyor. 1 Bu nedenle hastalık başlangıcından sonra mümkün olan en kısa zamanda tanı ve müdahale çok önemlidir. Tedavisiz geçen psikotik dönem (DUP-duration of untreated psychosis) süresi arttıkça prognozun olumsuz yönde etkilendiği bilinmektedir. 2,3 39
Şizofreni 18 yaşından önce başladığında Erken Başlangıçlı (EBŞ), 13 yaşından önce başladığında ise Çok Erken Başlangıçlı (ÇEBŞ) olarak adlandırılır. 4 Çok erken başlangıçlı şizofreninin toplumda görülme sıklığı 1/10.000 dir. 5 Son dönemde yapılan çalışmalarda erken başlangıçlı şizofreninin, ergenlik/genç erişkinlikte başlayan şizofreninin ağır bir formu olduğunu ileri sürülmektedir. 6 Gerek psikotik bozukluklar gerekse psikotik olmayan ve çocukluk çağında görülen diğer ruhsal bozuklukların tedavisinde antipsikotik ilaçların kullanımı son yıllarda giderek artış göstermektedir. 7-9 Psikotik bozukluklar dışında Duygudurum Bozukluğu, Yaygın Gelişimsel Bozukluklar ve Mental Retardasyonda görülen agresyon ve olumsuz davranışların tedavisinde, Dikkat Eksikliği Ve Hiperaktivite Bozukluğunda, Davranım Bozukluğunda, Anksiyete Bozukluğu ve Depresyonda görülen irritabilitenin tedavisinde, Tourette Spektrumu ve tiklerin tedavisinde, Yeme Bozukluklarında, Obsesif Kompulsif Bozuklukta güçlendirme tedavisi olarak da antipsikotikler yaygın olarak kullanılmaktadır. 10-12 Ülkemizde bir üniversite kliniğinde yapılan bir çalışmada okul öncesi yaş grubunda psikiyatrik ilaç kullanımı araştırılmış ve en sık kullanılan ilaçların %90 oranında antipsikotikler olduğu görülmüştür. 13 Çocuk ve ergenlerde kullanılan antipsikotiklerin %97 si atipik antipsikotik grubundandır. 14 TABLO 1: Çocuk ve ergenlerde FDA onayı olan antipsikotik ilaçlar. 16 İlaç Endi kasyon Yaş Aripipirazol -Şizofreni 13 yaş ve üstü -Bipolar bozukluk 10 yaş ve üstü -Agresyon ve otizmde irritabilite 5-16 yaş Ketiyapin -Şizofreni 13 yaş ve üstü -Bipolar bozukluk 10 yaş ve üstü Olanzapin -Şizofreni 13 yaş ve üstü -Bipolar bozukluk 10 yaş ve üstü Paliperidon -Şizofreni 12 yaş ve üstü Risperidon -Şizofreni 13 yaş üstü -Bipolar bozukluk 10 yaş üstü -Agresyon ve otizmde irritabilite 5-16 yaş Çocuk ve gençlerde etkinlik ve güvenilirliği sınanarak kanıtlanmış ilaçların kullanılması gerekliliği yasal olarak güvence altına alınmıştır. Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) pediatrik kullanımı uygun olan ilaçları tanımlamıştır. 15 FDA tarafından çocuk ve ergenlerde kullanımı onaylanan antipsikotik ilaçların isimleri, endikasyonları ve kullanım yaşları Tablo 1 de verilmiştir. Ancak klinik pratikte hekimler tarafından, çocuk ve ergenler için FDA onayı bulunmayan antipsikotik ilaçlar veya FDA onayındaki endikasyon dışındaki tıbbi durumlarda da ilaç kullanımı önerilebilmektedir. Bu durum aslında bir tercih olmaktan ziyade mecburiyet halidir. İlaç endüstrisindeki tüm gelişmelere karşın çocuk ve ergenlerde yapılan ilaç etkinliği ve güvenilirliği ile ilgili çalışmalar maalesef yetersizdir. Bu yüzden hekimler çocuk ve ergenlerde yapılan kontrollü çalışmalar olmasa da erişkin ruh sağlığı ve hastalıkları alanında kullanılan birçok psikotrop ilacı, çocuk ve ergenlerde de kullanmaktadır. Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) pediatrik kullanımı olmayan böyle bir ilacın kullanımını off-label, yani etiket bilgisi tanımlanmayan olarak adlandırmaktadır. 17 Bu alanda görev yapan hekimler hastanın klinik durumunu ve ilacın olası yarar/zararlarını göz önünde bulundurarak offlabel tedavilere başvurmaktadır. Bu yazıda çocuk ve ergenlerde görülen psikotik bozuklukların tedavisinde kullanılan atipik antipsikotik ilaçların özellikleri üzerinde durulacaktır. Öncelikle çocuk ve ergenlere özgü farmakokinetik ve farmakodinamik farklılıkları gözden geçirelim. FARMAKOKİNETİK KAVRAMLAR Organizmanın ilaç üzerindeki etkileri olarak özetlenebilir. Emilim, dağılım, metabolizma ve atılım olarak ayrı ayrı incelenmektedir. 18 Bu işlemlerin hepsi gelişimsel dönemlere özgü farklılıklar gösterebilir. Bu nedenle erişkinlerdeki tedavi planları çocuk ve ergenler için uygun olmamaktadır. Farmakokinetik özellikler aynı sınıftan ilaçlar arasında seçim yapma, diğer bir ilaca geçme, doz ayarlaması, ilaç etkileşimlerini önleme, terapötik ilaç dozlarını doğru kullanma ve yorumlamada önemlidir. 19 40
EMİLİM İlaç emilimi, ilacın yapısı, uygulama yerindeki kan akımı, sindirim sistemi fonksiyonları ile yakından ilgilidir. Oral yoldan alınan ilaçlar sistemik dolaşıma geçebilmek için karaciğerden geçmelidir. Bu sırada karaciğerde ilacın bir kısmı metabolize edilir ve buna ilk geçiş etkisi denir. 18 Çocuklarda karaciğer dokusunun vücuda oranı ve metabolizması erişkinlere göre daha fazladır. Sindirim sistemin emilimi etkileyen 2 faktör: mide ph sı ve gastrik boşalma zamanıdır. 15,18 Mide asit salgısı yenidoğan döneminde yetersizdir ancak 3 yaşta yeterli olgunluğa ulaşır. 18 DAĞILIM Total vücut sıvısının hücre dışı sıvıya göreceli oranı büyüme ve gelişme süresince değişir ve ilaç dağılımını belirgin oranda etkiler. Prematüre bir infantta vücut ağırlığının %85 i olan toplum vücut sıvısı, miyadında bir yenidoğanda %70 iken, 1 yaşında bu oran %60 a iner. Yüzde altmışlık toplam vücut sıvısı oranı genelde erişkin dönem boyunca korunur, benzer şekilde yenidoğanda hücre dışı sıvısının vücut ağırlığına oranı %40-50 iken, 10-15 yaşlarında bu oran kademeli olarak %15-20 ye iner. 20 Bu nedenle çocuklarda ilacın dağılma hacminin fazla olmasına bağlı olarak belirli bir kan düzeyine ulaşması için daha fazla ilaç verilmesi gerekir. 19 Vücut yağ oranı yaşamın ilk yıllarında en yüksektir, ardından giderek azalır, puberte döneminde ise tekrar artış gösterir. Pek çok nöroleptik yüksek derecede lipofilik olduğundan vücut yağ oranından belirgin biçimde etkilenir. 18,23 İlaçların plazma proteinlerine bağlanması, ilaç dağılımı açısından önemli rol oynar. Çocuklarda albumin ve globulin içeriğinin az olmasından dolayı ilaçların proteine bağlanma oranı düşüktür. Erişkin düzeyine genellikle 10-15 yaşlarında ulaşır. 20-22 Plazma proteinine bağlanma, ilaçların dağılımını, metabolizmasını, yarı ömrünü ve atılımını etkileyebilmektedir. 18 METABOLİZMA İlaçların metabolizması gastrointestinal sistem, böbrek, akciğer ve plasentada da olmasına rağmen, karaciğer içerdiği enzim çeşitliliği nedeniyle ilaç metabolizmasının asıl yeridir. Çocuklar için yüksek doz psikotrop ilaç gereksinimi genellikle artmış hepatik metabolizma ile açıklanır. Genelde perinatal dönemde düşük düzeylerde işlev gören metabolik yollar, 6.ayda olgunluğa erişir. Bu yolların işlevleri 1 ile 5 yaşlar arası pik yapar, erişkin düzeyine 15 yaş civarında iner. Ayrıca çocuklardaki karaciğer ağırlığı orantısal olarak erişkinlerden fazladır. 18 Ergenlik dönemi boyunca, sabit doz ile tedavi edilen bireylerde geçici plazma ilaç konsantrasyon artışları olabilmektedir. Bu durum gonad hormonları ve ilaçların karaciğer mikromozal enzim sistemleri için yarıştığı yönünde bir hipotezle açıklanmaya çalışılmıştır. 18 Karaciğerdeki ilaç metabolizması faz 1 ve faz 2 olarak ikiye ayrılmaktadır. Faz 1 de genellikle oksidasyon reaksiyonları, faz 2 de ise konjugasyon reaksiyonları olmaktadır. Faz 1 de iki grup enzim görev almaktadır. Bunlardan biri sitokrom p450 (CYP450) enzimleri, diğeri ise plazma esterazlardır. Sitokrom p450 enzim sitemi doğumda immaturdur. 1.ayda kapasitesinin %20 sine ulaşır ve 3 yaşta erişkin aktivite düzeyine ulaşır. Sitokrom enzim aktivitesinde gelişim dönemine göre farklılıklar olabileceği gibi bireysel farklılıklar da olabilmektedir. Plazma esterazları klozapin ve olanzapinin metabolizmasından sorumludur. Faz 2 de rol alan enzimler ise 3 ay- 4 yaş arası erişkin aktivitesine ulaşmaktadır. 18 ATILIM İlaçlar ve metabolizmaları sonucu açığa çıkan maddeler başlıca böbrek yoluyla, bir kısmı ise karaciğer hücreleri tarafından safra yoluyla atılır. Çocuklarda glomerüler filtrasyon hızı erişkinlerden daha yüksektir. Çocuk ve ergenlerin metabolik kapasiteleri, vücut kitlesine oranla erişkinlerden daha fazladır, hem hepatik hem de renal atılım hızları erişkinlere göre daha yüksektir. Çocuk ve ergenlerde hepatik yolları kullanarak vücuttan uzaklaştırılan ilaçlar da (nöroleptikler), renal atılan ilaçlar da erişkinlere göre daha hızlı atılır. Atılımın hızlı olması nedeniyle çocuk ve ergenlerde 41
ilaçların plazma yarı ömürleri erişkindekinden daha kısa olabilir, bu da plazma kararlı konsantrasyonuna daha çabuk ulaşılacağı ve dozlar arası çekilme semptomları olabileceği anlamına gelmektedir. Böyle hastalarda terapötik ilaç konsantrasyonunu sağlamak için, ilaç dozunu arttırmanın yanı sıra günlük dozu daha fazla sayıda uygulamak gerekebilir. 15,18,23 FARMAKODİNAMİK KAVRAMLAR İlaçların organizma üzerindeki etkilerinin tümüdür. Psikotrop ilaçların çoğu bu etkilerini çeşitli reseptörler (dopamin (D), serotonin (5-HT), histamin (H) vs.) üzerinden gösterirler. Reseptörler üzerindeki etkileri ise agonist, antagonist ve parsiyel agonist şeklinde olabilmektedir. Gelişimsel dönemlere göre reseptör dansitelerinde değişiklikler olmaktadır. Okul öncesi dönemde pik yaparken, sonrasında azalmaya başlar ve ergenlik döneminde erişkin yoğunluğuna ulaşır. dopamin, serotonin ve norepinefrin (NE) reseptör yoğunluğu okul öncesi dönemde pik yapar ve ergenliğin sonuna dek giderek azalarak erişkin düzeyine ulaşır. Örneğin antipsikotiklerin hedef reseptörü olan D 1 ve D 2 reseptör yoğunluğunun doğumdan 2 yaşa kadar hızla artar, 2-5 yaşından sonra azalmaya başlar, 10 yaşından sonra her 10 yılda sırasıyla yaklaşık 3,2 ve 2,2 oranında azalır. 24 Yaşın ilerlemesi ile, dopaminerjik ve serotonerjik sistemdeki değişme kendisini beyin-omurilik sıvısında Homovanilik asid (HVA) ve 5-Hidroksindol asetik asit (5-HIAA) düzeyinin düşmesi ile göstermektedir. Ancak nöradrenerjik aktivitenin 8-9 aylıktan sonra artmaya başladığı ve yaşın ilerlemesi ile arttığı tahmin edilmektedir. Pratikte D 1 ve D 2 reseptör dansitesinin fazlalığı, çocukların nöroleptiğe duyarlı olması ile, nöradrenerjik aktivitenin çocuklarda daha düşük olması da çocukların nöradrenerjik etkisi olan antidepresanlara cevap vermemesi biçiminde yansımaktadır. 23 ANTİPSİKOTİK İLAÇLAR Şizofreni ve benzeri psikotik bozuklukların tedavisinde kullanılan antipsikotik ilaçlar 1950 lerde antihistaminik etkileri nedeniyle şizofreni hastalarında denenen klorpromazinin, tesadüfen antipsikotik etkisinin fark edilmesiyle keşfedilmiştir. 25,26 Bu etkinin gözlenmesi üzerine klorpromazinin antipsikotik etkisi araştırılmaya başlanmıştır. Klorpromazin ve benzeri etkilere sahip olan antipsikotik ilaçların temel etki mekanizması dopamin reseptörlerini bloke etmeleridir. 27 Klorpromazinin keşfiyle ortaya çıkan ve temel etkilerini Dopamin 2 reseptörü blokajı ile gösteren bu ilaçlar 1.kuşak/konvansiyonel/tipik/klasik antipsikotikler olarak adlandırılmıştır. Tipik antipsikotikler olarak adlandırılan bu ilaçlar santral sinir sistemindeki dopamin traktuslarının tümünde D 2 blokajı yapmaktadırlar. Bu mekanizma hem istenen hem de istenmeyen birçok sonuç doğurmaktadır. Zaman içerisinde bu ilaçlar ile tedavi edilen hastaların % 30-50 sinin bu ilaçlara yeterince yanıt vermemesi, bazı olgularda pozitif semptomlar hafiflerken negatif semptomların düzelmemesi ve hatta ağırlaşabilmesi, ortaya çıkabilen ekstrapiramidal sendromlar (EPS) ve tardif diskinezi (TD) riski bu ilaçlardan daha farklı özellikler gösteren antipsikotiklerin araştırılmasına neden olmuştur. 28 Bu araştırmalar daha önce sentezlenmiş ancak ciddi yan etkiler nedeniyle kullanımdan kaldırılmış klozapin üzerinde yoğunlaşmıştır. Klozapinin keşfi ile 2. kuşak/atipik antipsikotikler olarak adlandırılan ve hem etki hem de yan etki profili açısından daha avantajlı olan yeni kuşak antipsikotikler tedavideki yerini almıştır. Antipsikotik ilaçların etki ve yan etkilerini anlayabilmek için santral sinir sistemindeki 4 ana dopamin yolağını hatırlayalım; 29 1. Mezolimbik yolak: Bu yolaktaki dopaminerjik aktivite artışının pozitif bulgulardan sorumlu olduğu, aynı zamanda agresif belirtilerle de ilişkili olduğu düşünülmektedir. Pozitif psikotik belirtileri tedavi etme gücü olan bütün antipsikotik ilaçlar bu yolaktaki D 2 reseptörlerini bloke ederler. 29 2. Mezokortikal yolak: Bu yolaktaki dopamin eksikliğinin negatif ve bilişsel belirtilerde rol oynayabileceği düşünülmektedir. 29 3. Nigrostriatal yolak: Bu yolaktaki dopamin eksikliği akatizi, distoni gibi ekstrapiramidal sistem bulgularına neden olmaktadır. 29 4. Tuberoinfundibular yolak: Bu yolaktaki nöronlar prolaktin salınımını inhibe etmektedir. Bu 42
nöronların işleyişini engelleyen antipsikotikler prolaktin salınımında artış ve buna bağlı olarak amenore, galaktore, jinekomasti ve cinsel işlev bozukluğu gibi etkilere neden olmaktadır. 29 Antipsikotik ilaçlar dopaminerjik reseptörler dışında serotonerjik, muskarinik (M), alfa adrenerjik ve histaminerjik reseptörlere de bağlanırlar. 30 ATİPİK ANTİPSİKOTİKLER İlk örnek olarak klozapin ile ilaç piyasasında yerini alan bu yeni grup ise atipik etki mekanizmalarından dolayı atipik antispikotikler veya 2.kuşak antipsikotikler olarak adlandırılmıştır. Hepsinin ortak etki mekanizması serotonin-5ht 2A reseptörlerine bağlanma oranlarının, dopamin-d 2 reseptörlerine bağlanma oranlarından daha fazla olması ve striatal dopamin sistemine göre mezolimbik dopamin sistemine özgün olmalarıdır. 10 Reseptör afiniteleri nedeniyle serotonin-dopamin antagonistleri olarak da adlandırılırlar. Serotonin, değişik dopamin yolaklarındaki dopaminerjik akson terminallerinden dopamin salınmasını inhibe eder, ancak bu kontrolün derecesi dopamin yolakları arasında farklılıklar gösterir. 31 5HT 2A reseptörlerinin uyarılması dopamin salınmasını inhibe eder. Bu reseptörler atipik antipsikotiklerle bloke edildiğinde dopamin salınması artar ve ortamdaki dopamin D 2 reseptörlerindeki blokajı tersine çevirmek için atipik antipsikotiklerle yarışacağı bir durum oluşur. Böylece 5HT 2A antagonizması nigrostriatal dopamin yolağındaki D 2 antagonizmasını tersine çevirir. Bu da atipik antipsikotiklerin ekstrapiramidal yan etki ihtimallerinin az oluşunu açıklar. 29 Bu özellikleri sayesinde pozitif semptomlarda olduğu gibi negatif semptomlar üzerinde de düzelme sağladıkları ve tipik antipsikotik kullanımı sonucu görülen başta ekstrapiramidal yan etkiler olmak üzere birçok yan etkinin bu ilaçların kullanımında ortaya çıkmaması olarak sayılabilir. Atipik antipsikotikler tipiklere oranla ekstrapiramidal yan etki oranlarının daha az olması, dikkat, bellek ve bilişsel sistem üzerine olumlu katkıları nedeniyle tercih edilmektedir. ANTİPSİKOTİK KULLANIMINA BAĞLI YAN ETKİLER Çocuk ve ergenler antipsikotik ilaçlara bağlı görülen yan etkilere erişkinlerden daha duyarlıdır. Bu nedenle tedavi sırasında daha dikkatli olunmalıdır. Antipsikotik ilaçların yan etkilerini anlayabilmek amacıyla nörotransmitter sistemine ait merkezi sinir sistemindeki ve periferdeki reseptörlerin blokajı veya aktivasyonu sonucu oluşan etkiler Tablo 2 de özetlenmiştir. 1. NÖROMOTOR YAN ETKİLER Akut distoni, parkinsonizm, akatizi gibi akut etkiler ve geç diskinezi, geç distoni gibi kronik etkiler ve nöroleptik malign sendrom (NMS) bu gruptadır. 31 Çocuklar erişkinlere oranla ekstrapiramidal sistem (EPS) yan etkilerine daha duyarlıdır. Bu yan etkiler tipik antipsikotiklerde olduğu gibi atipik antipsikotiklerde de gözlenmiştir. 34 Randomize kontrollü bir çalışmada 40 hastada haloperidol (ortalama günlük doz (ogd): 5 mg), risperidon (ogd TABLO 2: Nörotransmitter reseptörlerinin blokajı ve aktivasyonu sonucu oluşan etkiler. 32 Reseptör Tipi Reseptör Blokajı Reseptör Aktivasyonu alfa 1 adrenerjik Postural hipotansiyon, baş dönmesi, senkop Taşikardi, hipertansiyon alfa 2 adrenerjik Uyanıklıkta artış, kan basıncında yükselme, antidepresan Postural hipotansiyon, baş dönmesi, senkop dopamin 2 Antipsikotik, antimanik, antiagresyon, EPS, prolaktin artışı, genitoüriner sistem disfonksiyonu Psikoz, mani, ajitasyon,akatizi, çekilme diskinezisi histamin 1 Anksiyolitik, sedasyon, kilo alımı, anti-eps Ajitasyon, imsomnia, anksiyete, EPS muskarinik 1 (santral) Hafıza, kognisyon, anti- EPS Ajitasyon, konfüzyon, psikoz, anksiyete, imsomnia, siyalore, EPS muskarinik 2-4 (periferal) Ağız kuruluğu, kabızlık, idrar retansiyonu Mide bulantısı, ishal, kusma, bradikardi, hipotansiyon,senkop 5-HT 1A Anksiyolitik, antidepresan, anti-eps EPS 5-HT 2A Anti-EPS, antipsikotik EPS, muhtemel psikoz 43
4 mg) ve olanzapin (ogd 12 mg) ile 8 haftalık tedavi sonrasında sırasıyla %85, %87 ve %75 oranlarında EPS yan etkisi izlenmiş ve yine sırasıyla %67, %53 ve %56 oranlarında antikolinerjik tedavi ihtiyacı ortaya çıkmıştır. Haloperidol ile gözlenen EPS yan etkileri diğerlerine göre daha ciddi olsa da gruplar arasında anlamlı fark bulunmamıştır. 35 Başka bir çalışmada şizofreni tanılı 119 pediatrik hastada molindon (ogd 60 mg/gün), risperidon ( ogd 2,8 mg/gün) ve olanzapin (ogd 11 mg/gün) tedavisi sonrasında EPS yan etki oranları sırasıyla %48, %37 ve %26 olarak bulunmuştur. Bu çalışmada molindon kullanan hastalara günde 2 kez 0,5 mg benztropin proflaksisi uygulanmıştır. 36 Klozapin ve ketiyapin ise erişkinlerde olduğu gibi çocuklarda da görece düşük EPS yan etki oranları ile ilişkili bulunmuştur. Aripipirazol ve ziprasidonun artan dozlarında ise EPS yan etki oranlarının da arttığı bilinmektedir. 32 Akut distoni antipsikotik bir ilaca başlandıktan veya ilacın dozu arttırıldıktan sonraki birkaç hafta içinde (ya da EPS yan etkilerini tedavi etmek amacıyla kullanılan bir ilacı azalttıktan sonra) gelişen, olağandışı bir duruş biçimi alma ya da baş, boyun, ekstremite ya da gövde kaslarında spazm olmasıdır. 42 Çoğunlukla güçlü antipsikotik kullanan hastalarda, özellikle de kas içi uygulamaları takiben tedavinin ilk 12-48 saati içinde çıkma eğilimi gösterir. Ancak seyrek de olsa klozapin dahil tüm antispikotik ilaçlarla da oluşabileceği akılda tutulmalıdır. Tutulan anatomik bölgeye göre adlandırılmaktadır; sırt kaslarını tuttuğunda opistotonus, boyunda retrokollis veya tortikollis, göz kaslarını tuttuğunda ise okulojirik kriz olarak adlandırılır. Ek olarak dilde büyüme, dilin ağız dışına sarkması, yutma güçlüğü, çenede kenetlenme ve solunum sıkıntısı, laringeal distoniler de görülebilir. Antikolinerjik etkili ilaçların, özellikle parenteral uygulamalarına hızlı yanıt verir. Yineleme riski yüksek hastalarda EPS yan etki riski düşük ajana geçilmeli ve tedaviye kısa süreli koruyucu oral antikolinerjik ilaç eklenmelidir. 44 Parkinsonizm antipsikotik bir ilaca başlandıktan veya ilacın dozu arttırıldıktan sonraki birkaç hafta içinde (ya da EPS yan etkilerini tedavi etmek amacıyla kullanılan bir ilacı azalttıktan sonra) gelişen parkinsoniyen tremor, muskuler rijidite ya da akinezidir. 42 Doza bağlıdır. Dişli çark rijiditesi, maske yüz, istirahat tremoru, bradikinezi, akinezi, öne eğik postür, küçük adımlarla yürüme, mikrografi tipik belirtileridir. Motor belirtilerin yanı sıra bilişsel yavaşlama, anhedoni, apati ve disfori de görülebilir. İlk olarak münkünse antispikotik dozunun düşürülmesi, antikolinerjik tedavi eklenmesi, EPS yan etki riski daha düşük antipsikotiğe geçilmesi düşünülmelidir. 44 Akatizi antipsikotik bir ilaca başlandıktan veya ilacın dozu arttırıldıktan sonraki birkaç hafta içinde (ya da EPS yan etkilerini tedavi etmek amacıyla kullanılan bir ilacı azalttıktan sonra) gelişen huzursuzluk yakınmaları ile birlikte görülebilen bacakların kıpır kıpır hareketli olması, ayakları ardı sıra sallama, gezinip durma, oturamama ya da hareketsiz duramama gibi hareketlerin olmasıdır. 42 Sıklığı EPS yan etkilerinden farklı olarak gençler ve erişkinlerde benzerdir. 37 EPS yan etkilerinin tedavisinde kullanılan antikolinerjik ilaçlar akatizi efektif olarak azaltmaz. Erişkin verileri ile uyumlu olarak 1.kuşak antipsikotikler, 2.kuşak antipsikotiklere oranla daha çok akatiziye neden olur. Örneğin TEOSS (Treatment of Early Onset Schizophrenia Spectrum Disorders) çalışmasında molindonun, olanzapin ve risperidona oranla daha fazla akatiziye yol açtığı izlenmiştir. 36 Placebo kontrollü randomize çalışmalarda akatizi insidanslarına bakıldığında aripipirazol 10 mg/gün alan grupta %5, 30 mg/gün alan grupta %12, placebo alan grupta %5; risperidon 1-3 mg/gün alan grupta %9, 4-6 mg/gün alan grupta %10, placebo alan grupta %4 oranında saptanmıştır. 37 Çekilme diskinezisi 1.kuşak antipsikotik tedavinin kesilmesinden sonra gençlerde görülebilir. Bu diskineziler aylarca sürebilir ancak yine de erişkinlerde görülenlere oranla geri dönüş şansı daha yüksektir. 38 İkinci kuşak antipsikotik tedavi sırasında görülme riski 1.kuşak antipsikotiklere oranla daha düşük olsa da güçlü D 2 afinitesi olan (risperidon, aripipirazol) bir ilaçtan daha zayıf D 2 afinitesi (ketiyapin, klozapin) olan bir ilaca geçişte gözlenebilir. 39 Tardif diskinezi en az birkaç ay süreyle antipsikotik ilaç kullanımı ile birlikte gelişen dil, çene ve ekstremitelerin (en az birkaç hafta süren) istemdışı koreiform, atetoid ya da ritmik hareketleridir. 42 10 44
çalışmadan oluşan bir metaanalizde 783 gencin risperidon (ogd 1,58 mg/gün), olanzapin (ogd 10,4 mg/gün) ve ketiyapin (ogd 378,7 mg/gün) ile en az 11 ay süreyle tedavisi sonucunda 3 (%0,4) tardif diskinezi vakasına rastlanmıştır. Bu vakalardan 2 sinde tedavinin kesilmesiyle tardif diskineziye ait belirtiler düzelmiştir. 40 Nöroleptik malign sendrom (NMS) nadir görülen ancak ölümcül olabilen bir yan etkidir. Yüksek ateş, kas rijiditesi, diaforez, disfaji, tremor, inkontinans, konfüzyondan komaya giden bir aralıkta bilinçlilik düzeyi değişiklikleri, mutizm, taşikardi, lökositoz, yükselmiş ya da labil kan basıncı, kreatinin fosfokinazda (CPK) yükselme ile karakterizedir. 42 İkinci kuşak antipsikotiklerin, 1.kuşaklara oranla daha az NMS ile ilişkili olduğu yeni bir gözden geçirme çalışmasında gösterilmiştir. 41 Aynı zamanda ikinci kuşaklara bağlı oluşan NMS nin seyir açısından birinci kuşaklara oranla daha benign seyrettiği gösterilmiştir. 43 Neuhut ve ark.nın çalışmasında ikinci kuşaklara bağlı NMS geliştiren 20 vakadan hiçbirinde fiziksel sekel ve ölüme rastlanmamıştır, ancak birinci kuşaklara bağlı NMS geliştiren 76 vakadan % 23,1 i fiziksel sekelli kalmış %10,8 i ise ölmüştür. Her ikisinde de klinik görünüm benzer olmasına rağmen ikinci kuşaklara bağlı gelişen NMS de rijidite oranları daha düşük izlenmiştir. 41 NMS tanısı konar konmaz hastanın aldığı antipsikotik derhal kesilmeli ve yaşamsal işlevleri destekleyici ve komplikasyonları giderici tedavi uygulanmalıdır. Hidrasyon sağlanmalı, ateş düşürülmeli, kardiyak, renal ve diğer belirtilere yönelik destekleyici tedavi verilmelidir. Dopamin agonisti bromokriptin, santral kas gevşetici dantrolen ve tedaviye dirençli olgularda elektrokonvulzif tedavi (EKT) yararlıdır. Düzelmeyi takiben antispikotik tedavi başlamadan önce birkaç haftalık bir süre tanınması ve tedaviye düşük dozda atipik bir antipsikotik ile başlanması ve yavaş titre edilmesi önerilmektedir. 44 2.KİLO ALIMI Uzun süre antipsikotik ilaç kullanan hastaların önemli bir kısmında görülen, glukoz ve lipit metabolizmasında sorunlara yol açarak kardiyovasküler morbidite ve mortaliteyi arttıran bir faktördür. Antipsikotiklere bağlı kilo alımı riski çocuk ve ergenlerde erişkinlere göre daha fazladır. 34 En hızlı kilo alımı olanzapin ile gözlense de çocuklarda, antipsikotik ilaçlar içerisinde kilo aldırıcı etkisinin nispeten az olduğu bilinen aripipirazol de kilo aldırabilmektedir. 45 Çocuk yaş grubundaki kilo alımına benzer bir etki erişkinlerde ilk kez antipsikotik kullanan grupta da gözlenebilmektedir. 45 Yapılan birçok çalışmada en çok kilo alımının olanzapin ile olduğu gösterilmiştir. Sikich ve ark.nın yaptığı 8 haftalık bir çalışmada, psikotik bozukluk nedeniyle tedavi edilen 5-17 yaş arasındaki hastalarda, olanzapin ile 7,1 kg, risperidon ile 4.9 kg, haloperidol ile 3,5 kg aldıkları izlenmiştir. 35 Ratzoni ve ark.nın tarafından yapılan 12 haftalık benzer bir çalışmada ise olanzapin ile 7,2 kg, risperidon ile 3,9 kg haloperidol ile 1,1 kg aldıklarını görülmüştür. 46 Bu çalışmada olanzapin kullanan hastaların %90 ı, risperidon kullanan hastaların %43 ü, haloperidol alan hastaların ise %13 ünde kilo alımı izlenmiştir. Okul öncesi yaş grubunda yapılan 8 haftalık bir çalışmada olanzapin ve risperidon ile sırasıyla %13 ve %10 oranlarında kilo artışı bildirilmiştir. 47 Başka bir çalışmada ortalama 13,6 yaşında olan ve ilk kez antipsikotik kullanan 272 hastada 3 aylık tedavi süreci sonunda olanzapin ile 8,4 kg, ketiyapin ile 6,1 kg, risperidon ile 5,3 kg ve aripipirazol ile 4,4 kg, kontrol grubunun ise 0,2 kg aldıkları görülmüştür. Bu fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur ve sadece risperidonda bu etkinin doz bağımlı olarak (1,5 mg ın üstünde) görüldüğü sonuçlarına ulaşılmıştır. 45 Bir metaanaliz çalışmasında olanzapin en yüksek riskli, ketiyapin ve risperidon orta riskli, arirpipirazol ise düşük riskli olarak tanımlanırken ziprasidon ise en az kilo aldıran ajan olarak bulunmuştur. 48 3.METABOLİK YAN ETKİLER Çocuklarda çok az çalışma mevcuttur. Literatürde antipsikotik kullanımı sonrasında yeni başlayan diabet vaka bildirimleri mevcuttur. 30 Pediatrik randomize kontrollü çalışmalarda ise sadece olanzapin glukoz, insulin ve lipit değerlerinde ciddi artış ile ilişkili bulunmuştur. Ve olanzapinin bu etkisi erişkinde görülen etkisinden daha fazla bulunmuştur. 36 Correll ve ark.nın 3 ay süren çalışmasında olanzapin kullanımı sonrası kan glukozunda ve insuli- 45
ninde artış, insulin direncinde artış, HDL hariç tüm lipit profillerinde artış görülmüştür. Ketiapin de HDL hariç tüm lipit değerlerini arttırmıştır. Risperidon sadece trigliserit düzeylerini arttırmış, aripipirazol kullanan ve tedaviyi erken dönemde bırakan hastaların ise kan değerleri aynı kalmıştır. 45 4. PROLAKTİN İLE İLİŞKİLİ YAN ETKİLER Hem tipi hem de atipik antipsikotikler prolaktin düzeyinde artış yapabilmektedir. Ancak artışın derecesi ilaçtan ilaca değişkenlik gösterebilir. D 2 reseptörlerinin parsiyel agonisti olan aripipirazol kullanımı ile prolaktin bazal seviyesine dönebilir. Prolaktin seviyesi seksüel disfonksiyonla sıkıca korele olmasa da, hiperprolaktinemi amenore, oligomenore, erektil disfonksiyon, libidoda azalma, hirsutizm, memelerde büyüme, şişlik ve ağrı, galaktore gibi seksüel yan etkilere sebep olabilmektedir. 49 Hiperprolaktinemi genel olarak doza bağımlı bir etkidir ve puberte sonrası bireylerde ve kızlarda daha sık görülmektedir. Antipsikotik kesilmesinden sonra ilacın yarılanma ömrünün 5-10 katı kadar süre sonra düşme eğilimi göstermektedir. 30 Erişkinlerdekine benzer olarak antispsikotik ajanların prolaktin yükseltici etkilerine bakıldığında paliperidon risperidon>haloperidol>olanzapin>ziprasidon>ketiyapin kl ozapin>aripipirazol şeklinde sıralanmaktadır. Roke ve ark.nınyaptığı bir sistematik gözden geçirme çalışmasına göre prolaktin değişikliklerinin en çok birinci kuşaklardan haloperidol ve pimozid ile ikinci kuşaklardan ise risperidon ve olanzapin ile olduğu görülmüştür. Ketiyapin, ziprasidon ve klozapin ile önemli bir prolaktin yükselmesi izlenmemiştir. 50 Prolaktin değerlerinin yükselmesi cinsiyet hormonlarının üretimini durdurabilir, hipogonadizme neden olabilir ve seksüel maturasyonda gecikmeye neden olabilir. 5.KARDİYAK YAN ETKİLER QTc mesafesinde uzama, perikardit, myokardit, ortostatik hipotansiyon, taşikardi görülebilir. 31 Antipsikotik ilaçlar ile değişen oranlarda EKG de QTc intervalinde uzamaya sebep olabilirler. QTc intervalindeki uzama ölümcül bir ventriküler taşiaritmi olan torsades de pointes e yol açabilir. 51 Atipik antipsikotikler arasında QTc uzamasına en çok yol açan ajan ziprasidondur. 52 Ziprasidonun bu etkisi doza bağımlı görünmemektedir. Myokardit sadece klozapin ile ilişkili bulunmuştur. Bu risk gençlerde rölatif olarak daha düşük olabilir. 53 Akut myokarditin klinik belirtileri çarpıntı, göğüs ağrısı, nefes darlığı ve senkoptur. Karakteristik EKG değişiklikleri ektopik vurular, AV blok, atrial fibrilasyon veya flutter, intraventriküler iletim bozukluğu, ventriküler taşikardi veya fibrilasyon ve QRS voltajında azalma olarak gözlenebilir. 5.DİĞER YAN ETKİLER Sedasyon genellikle sık görülen ve işlevselliği bozan doza bağımlı bir yan etkidir. Bu doza bağlı etkinin istisnası 200-300 mg ın üstünde sedasyon yapıcı etkisi azalan ketiyapindir. Sedasyon oranları aripipirazol ile %0-33, ziprasidon ile %42-69, ketiyapin ile %25-80, risperidon ile % 29-89, olanzapin ile %44-94 ve klozapin ile %46-90 olarak bulunmuştur. 49 Karaciğer enzimlerinde yükselme olanzapin ile yapılan iki randomize kontrollü çalışmada karaciğer enzimlerinde yükselme görülmüştür. TEOSS çalışmasında olanzapin karaciğer enzimlerinde ve özellikle aspartat transaminaz (AST) değerlerinde yükselmeye sebep olurken, risperidon ve molindon enzim değerlerinde değişiklik yapmamıştır. 36 Risperidon ile tedavi edilen 13 hastada iki olguda hepatotoksisite ve kilo alımı görülmüştür. 54 Hematolojik yan etkiler: Klozapin dışındaki antipsikotikler ile oluşan yan etkiler önemsizdir. Klozapin kullanan 172 pediatrik hastanın 1 yıl süreyle izlendiği bir çalışmada hastaların 24 ünde (%13) nötropeni, 1 inde (%0,6) agranülositoz saptanmıştır. 55 ÇOCUKLARDA GÖRÜLEN PSİKOTİK BOZUKLUKLARIN TEDAVİSİNDE KULLANILAN ATİPİK ANTİPSİKOTİKLER KLOZAPİN Tedaviye dirençli şizofrenide, şizofreni veya şizoafektif bozuklukta tekrarlayan intihar davranışını azaltmada FDA tarafından onay almıştır. 56 Atipik antipsikotiklerin prototipik örneği sayılan klozapin 46
gerçekten de diğer antipsikotiklerden belirgin farklılıklar göstermektedir. Klozapin insanlarda minimal EPS ve TD riski oluşturmakta, farelerde antipsikotik etkinin bir bulgusu sayılan katalepsi oluşturmamakta ve göreceli olarak zayıf D 2 blokajı yapmaktadır. Bu ve diğer bazı özellikleri nedeniyle klozapin dopamin hipotezinde ve antipsikotik tedavi anlayışında değişiklikler yapılması gerektiğini ortaya koymuştur. 28 Atipikler arasında en karmaşık farmakolojik profillerden birine sahiptir. D 2 reseptör tutuşu %60 ın altında olabilir. Bunun yanında çok sayıda değişik reseptöre bağlanır ve şaşırtıcı olarak bunların çoğuna da D 2 den daha yüksek bir afinite ile bağlanır. Diğer antipsikotik ilaçlarla tedavi başarısız olduğunda etkili olduğu kabul gören tek atipik antipsikotiktir ve bu haliyle şizofrenide etkililik açısından altın standart tır. Psikotik hastalardaki saldırganlık ve şiddeti tedavi etmede özel bir konumu olabilir. Klozapinle tedavi edilen hastalar, arada sırada yalnızca psikozun pozitif belirtilerinde anlamlı bir gelişmeyle sınırlı olmayan ve bilişsel, kişilerarası ve mesleksel işlevlerde neredeyse normal düzeylerine dönmeyle karakterize bir uyanış yaşamaktadırlar. Aynı zamanda şizofrenide intihar riskini azalttığı belgelenen tek antipsikotiktir. 27 Diğer antipsikotiklere bağlı TD gelişen olgularda tedavide kullanımı önerilmektedir. Yazında psikotik bir ergen hastada uzun süreli olanzapin kullanımına bağlı gelişen TD klozapin ile başarılı bir şekilde tedavisini anlatan literatür mevcuttur. 57 Tedaviye dirençli şizofreni tedavisinde çocuk ve ergenlerde ise 12,5 mg/gün başlanarak maksimum 600 mg/gün doza kadar çıkılabilmektedir. Doz arttırımları her günde 25 mg olacak şekilde yapılmalıdır. 32 Karaciğerde CYP450 2D6, CYP450 1A2 ve CYP450 3A4 tarafından metabolize edilir. Norklozapin ve klozapin-n-oksit şeklinde iki metaboliti vardır. Bunların farmakolojik etkinliği çok zayıftır. Ağızdan alımı takiben (1-4 saat) ortalama 2 saat içerisinde maksimum plazma konsantrasyonuna ulaşır. Biyoyararlanımı %27-45 civarındadır. Yarılanma ömrü ortalama 12 saattir (10-16 saat). Günde 2 doz verildiğinde, kararlı plazma konsantrasyonuna ise 7 günde ulaşır. 10 Plazma yarı ömrü günde iki kez alınmayı öngörse de, geceleri tek doz şeklinde de alınabilir. 56 Sigara içen hastalarda kan düzeyi azalabilir. Klozapin kullanan hastaların %0,5-2 sinde hayatı tehdit eden ve bazen de ölümcül olabilen agranülositoz tablosu görülebilmektedir. Bu nedenle tedavi sürecinde kan tablosu mutlaka izlenmelidir. 27 Tam kan sayımı ilk 6 ay boyunca haftada 1 kez, 6-12 ay arası 2 haftada 1 kez, sonrasında ayda 1 kez olmak üzere takip edilmelidir. 10,56 Özellikle yüksek dozlarda nöbet riski mevcuttur. Bu nedenle 550 mg/gün ün üstündeki dozlarda antikonvulzan tedavi eklenmesi nöbet riski açısından koruyucu olacaktır. 56 Aşırı sedasyon, kilo alımı, artmış salivasyon, erişkinlerde myokardit, kabızlık en sık görülen yan etkilerdir. 10,27,32,56 Yüksek etkinliğine rağmen tüm bu ciddi yan etkilerden dolayı birinci seçenek tedavi değildir. En az iki antipsikotiğin uygun doz ve sürede kullanımına rağmen tedavi yanıtı olmayan tedaviye dirençli vakalarda endikedir. 27 Geçirilmiş kemik iliği hastalığı ve klozapin tedavisi sırasında beyaz küre sayısının 2000 in altına düşmesi tedavi için kontredikasyondur. 58 Ülkemizde sadece 25 ve 100 mg lık oral tablet formları mevcuttur. RİSPERİDON Klozapinden sonra FDA onayı alan ilk atipik antipsikotiktir. 10,56 Çocuk ve ergenlerde en çok kullanılan atipik antipsikotiktir. Türkiye de çocuk ve ergenlerde kullanımı Sağlık Bakanlığı tarafından onaylanan ilk atipik antipsikotik olan risperidon, çalışmalarda ülkemizde de en fazla reçete edilen atipik antipsikotik ajandır. 59 13 yaş ve üstü şizofreni tedavisinde, 10 yaş ve üstü mani ve mikst epizod tedavisinde, 5 yaş ve üstünde otizm ile ilişkili agresyon tedavisinde FDA onayı almıştır. 16 Klozapine göre farklı bir kimyasal yapıya ve daha basit bir farmakolojik profile sahiptir. Risperidon 5- HT 2A, 5-HT 2C, D 2 ve H 2 reseptörlerine yüksek afinite ile bağlanırken, düşük D 1 afinitesine sahiptir. Düşük dozlarda katalepsi oluşturmaz, EPS riski azdır. Yüksek dozlarda ise haloperidole benzer düzeyde EPS riski vardır. 60 Şizofreni tedavisinde çocuk ve ergenlerde ise 0,5 mg/gün başlanarak maksimum 6 mg/gün doza kadar çıkılabilmektedir. Biyoyararlanımı %70 dir. Karaciğerde CYP450 2D6 47
ve CYP450 3A4 tarafından metabolize edilir. Kendisiyle aynı etkiye sahip aktif metaboliti 9-hidroksirisperidon dur. Ağızdan alımı takiben risperdion maksimum plazma konsantrasyonuna 1 saatte ulaşırken, 9-OH-risperidon 3 saat sonra ulaşır. CYP450 2D6 enzim sistemi genetik polimorfizmi olan bir enzim sistemidir. Hızlı metabolize edenlerde risperidonun yarı ömrü 3 saat iken, yavaş metabolize edenlerde 20 saattir. Kararlı durum konsantrasyonuna hızlı metabolize edenlerde 1 günde, yavaş metabolize edenlerde 5 günde ulaşır. Metaboliti ile birlikte ortalama eliminasyon ömrü 20 saattir. Risperidonun %90 ı, aktif metabolitinin %77 si plazma proteinine bağlanır. 10,27,32,56 Psikotik semptomlar üzerine olan etkisi ortalamada 1 haftada gözlenir ancak beklenen tüm etkilerin görülmesi için 4-6 hafta beklenir. Özellikle kognitif semptomlar üzerindeki etkisi ise 16-20 hafta gibi uzun süre sonra ortaya çıkar. 56 Çok merkezli çalışma sonuçları 6 ila 16 mg dozlar arasında risperidonun 20 mg haloperidole en az eşdeğer düzeyde etki gösterdiğine işaret etmektedir. En sık rastlanan yan etkiler insomni, sedasyon ve ajitasyon, anksiyete, postüral baş dönmesi ve rinitistir. 10,32,56 Risperidon sosyal ve duygusal içe çekilme gibi negatif semptomlara, anksiyete, depresyon ve hostilite üzerine haloperidolden daha etkili bulunmuştur. 27 Ortalama bir şizofreni hastasında optimal doz 4-8 mg/gün düzeyindedir ve bu dozlarda EPS geliştirme riski düşüktür; daha yüksek dozlarda antipsikotik etki belirgin olarak artmamakta, buna karşın yan etkilerin görülme sıklığı artmaktadır. Tedavi ile beklenen etkiler çoğunlukla ilk iki haftada gözlenmeye başlamaktadır; bu süre içinde etki gözlenmeyenlerde doz yükseltilmesi önerilir. 61 Dunbar ve ark.nın tarafından yayınlanan retrospektif bir çalışmada büyümeye ve cinsel olgunlaşmaya etki etmediği görülse de çalışma sayısı genelleme yapmak için azdır. Çocuk ve ergenlerde kilo alımına yol açması nedeniyle tedavi başlangıcında hemoglobin A 1C (HgA 1C ), glukoz ve lipid profiline bakılması, daha sonrada periyodik olarak izlenmesi önerilmektedir. 56 Risperidonun kullanımı ile ilk ayın sonunda hastaların yaklaşık %50-60 ında de karaciğer fonksiyon testlerinde geçici bozulma görüldüğü, hepatotoksik etkisiyle ilgili ergenler ve erişkinlerde olgu sunumları bildirilmiştir. Bu yan etkiler dışında çocukluk ve ergenlik döneminde olgu bildirimleri şeklinde obsesif - kompulsif belirtiler, enürezis, gastrointestinal sistem kanaması ve epistaksis, spontan ereksiyonlar, pedal ödem, paroksismal algı değişikliği bildirilmiştir. 37 Ülkemizde yapılan bir çalışmada 3-17 yaş grubunda 120 hastada risperidon kullanımı sonucu karaciğer enzim yüksekliği araştırılmış, ciddi oranlarda yükselme sadece bir erkek hastada alanin transaminaz(alt) seviyelerinin 3 kat, aspartat transaminaz(ast) seviyesinin ise 2 katı kadar arttığı görülmüştür. 63 hastada çalışmanın ilk ayında biluribin ve/veya karaciğer enzimlerinde artış olduğu gözlenmiş. 62 Yine risperidon tedavisi sonrası karaciğer enzim yüksekliğinin araştırıldığı başka bir çalışmada 3-18 yaş arası 100 çocuk ve ergen çalışmaya alınmış ve 12 ay sonunda yeniden değerlendirilmiştir. Hastaların %21 inde enzim değerlerinde asemptomatik yükselme saptanmıştır. Karaciğer yetmezliğine giden vakaya rastlanmamıştır. 63 Risperidon ile tedavi edilen çocuk ve gençlerde trigliserit, kolesterol ve kilo değişimlerini saptamak ve değerlendirmek amacıyla Herhangi bir psikiyatrik bozukluk nedeniyle risperidon kullanan 80 hastanın alındığı başka bir çalışmada, açlık total düşük dansiteli lipoprotein kolesterol (LDL-K), yüksek dansiteli lipoprotein kolesterol (HDL-K), total kolesterol (TK) ve trigliserit (TG) düzeyleri başlangıçta ve 12 aylık tedavi sonrası ölçülmüştür. Başlangıçtaki ortalama TG, TK, HDL-K ve LDL-K düzeyleri ile on iki aylık ortalama TG, TK, HDL-K ve LDL-K düzeyleri arasında anlamlı fark bulunmamıştır Bu çalışmada çocuk ve ergenlerde dislipidemi ve bir yıllık risperidon tedavisi arasında anlamlı bir ilişki saptanmamıştır. 64 Ülkemizde 1 mililitresinde 1 mg risperidon içeren 100 ml lik solusyon formu, 1-2-3-4-6 mg lık tablet formları, 0,5-1-2-3-4-6 mg lık ağızda dağılan tablet formları ve 25-37,5-50 mg lık uzun salınımlı risperidon içeren enjektabl flakon formları bulunmaktadır. OLANZAPİN Olanzapin preklinik çalışmalarda klozapine hem kimyasal yapı olarak hem de etkinlik açısından benzerliği ile dikkati çekmiştir. 27 13 yaş üstü şizofreni tedavisinde, 13 yaş üstü mani veya mikst epi- 48
zod için FDA onayı mevcuttur. 16 Ancak kas içi enjeksiyon formu için 18 yaş altı çalışma olmadığından bu grup için önerilmez. 5-HT 1 ve D 1, D 2, D 3, D 4, α-1 adrenerjik, muskarinik tip 1 den 5 e (M 2 - M 5 ) ve H 1 reseptörlerine güçlü bir afinitesi vardır. α-2 veya β adrenerjik reseptörlerle az bir antagonizmi vardır. Klozapine göre D 2 afinitesi yüksektir ve nikotinik reseptörlere bağlanmaz; bu fark daha düşük dozlarda antipsikotik etkinin görülmesi ve nikotinik reseptörlerle ilgili yan etkilerin ortaya çıkmamasını açıklayabilir. 27,32 Şizofreni tedavisinde çocuk ve ergenlerde ise 5-10 mg/gün başlanarak maksimum 20 mg/gün doza kadar çıkılabilmektedir. Doz arttırımları her 5-7 günde 5-10 mg olacak şekilde yapılmalıdır. Ortalama olarak %85 i gastrointestinal yoldan emilir ve % 40 ı karaciğerde metabolize edilerek inaktive edilir. Karaciğerde CYP450 2D6, CYP450 1A2 ve CYP450 3A4 tarafından metabolize edilir. Metaboliti inaktiftir. Ağızdan alımı takiben 6 saat içerisinde maksimum plazma konsantrasyonuna ulaşır. Kararlı plazma konsantrasyonuna ise 14 günde ulaşır. Biyoyararlanımı %60 dır. Yarılanma ömrü 30 saattir. Bu nedenle günde tek doz verilebilir. Sigara içen hastalarda kan düzeyi azalabilir. 10,27,32,56 Psikotik semptomlar üzerine olan etkisi ortalamada 1 haftada gözlenir ancak beklenen tüm etkilerin görülmesi için 4-6 hafta beklenir. Özellikle kognitif semptomlar üzerindeki etkisi ise 16-20 hafta gibi uzun süre sonra ortaya çıkar. 56 Çocuk ve ergenlerde aşırı kilo alımına yol açması nedeniyle ilk seçenek olarak tedavide önerilmemektedir. Tedavi başlangıcında hemoglobin A 1C (HgA 1C ), glukoz ve lipid profiline bakılması, daha sonrada periyodik olarak izlenmesi önerilmektedir.(pringsheim ve ark. 2011). Yüksek dozlarında bile EPS nin görülmediği bir antispikotiktir. Klozapin gibi aşırı sedasyon etkisi olmasa da H 1, α-1 adrenerjik, M 1 antagonistik özellikleri nedeniyle bir miktar sedasyon görülebilir. Prolaktin düzeylerini pek yükseltmez. 10,27,56 Ülkemizde 2,5-5-7,5-10-15-20 mg lık tablet formları, 2,5-5-7,5-10-15-20 mg lık ağızda dağılan tablet formları ve 10 mg olanzapin tozu içeren uzun etkili enjektabl flakon formu bulunmaktadır. KETİYAPİN Klozapine benzer bir kimyasal yapısı olan ketiyapin, oral farklı formlarda ve farklı dozlarda farklı etkilere sahiptir. Hızlı etkili (IR) ve uzatılmış salınımlı (XR) formları mevcuttur. 27,32 13 yaş üstü şizofreni tedavisinde, 10 yaş üstü manik ve mikst epizod tedavisinde FDA onayı vardır. 16 Aslında ketiyapinin net farmakolojik eylemleri aktif metaboliti olan norketiyapin ile birlikte oluşturdukları birleşik farmakolojik etkilerinden kaynaklanmaktadır. Diğer atipik antipsikotiklerde olduğu gibi serotonin/dopamin reseptör bağlanma oranı yüksektir, 5-HT 2, D 1, D 2, α-1 reseptörlerine düşük afinite ile bağlanırken muskarinik ya da benzodiazepin reseptörlerine önemli düzeyde afinite göstermemektedir. 27 Şizofreni tedavisinde çocuk ve ergenlerde 50 mg IR veya 200 mg XR ile başlanarak maksimum 750 mg/gün doza kadar çıkılabilmektedir. Biyoyararlanımı %20 nin altındadır. Karaciğerde CYP450 3A4 tarafından metabolize edilir. Ağızdan alımı takiben maksimum plazma konsantrasyonuna 2 saat sonra ulaşır. Yarı ömrü 6-7 saattir. Kararlı durum konsantrasyonuna 48 saatte ulaşır. %83 oranında plazma proteinine bağlanır. 32 Psikotik semptomlar üzerine olan etkisi ortalamada 1 haftada gözlenir ancak beklenen tüm etkilerin görülmesi için 4-6 hafta beklenir. Özellikle kognitif semptomlar üzerindeki etkisi ise 16-20 hafta gibi uzun süre sonra ortaya çıkar. 56 En sık karşılaşılan yan etkileri; baş ağrısı, postural hipotansiyon, taşikardi, kabızlık, sedasyon, kilo ve geçici ALT yüksekliğidir. Çocuk ve ergenlerde hipertansiyona yol açması nedeniyle tedavi başlangıcında ve daha sonra kan basıncının periyodik olarak izlenmesi önerilmektedir. Plasebo kontrollü çalışmalarda ketiyapin kullanan hastalarda akut EPS görülme oranı, plasebo kullanan hastalardan farklı bulunmamıştır. 10,27,32,56 Ülkemizde 25-50-100-150-200-300-400 mg lık IR tablet fomları ve 50-150-200-300-400 mg lık XR tablet formları mevcuttur. ARİPİPRAZOL Aripirazol 13 yaş ve üstü şizofreni tedavisinde, 10 yaş ve üstü mani ve mikst epizod tedavisinde, 6 yaş ve üstünde otizm ile ilişkili agresyon tedavisinde FDA onayı almıştır. 16,56 Bir atipik antipsikotik olan 49
aripipirazol, D 2 reseptörlerinin parsiyel agonistidir. Bu özelliği nedeniyle 3.kuşak antipsikotik olarak da adlandırılır. 10 Dopamin reseptörleri dışında diğer tüm atipik antipsikotik ajanlar gibi 5-HT 2A reseptörlerine de bağlanır ve bu özelliği sayesinde kullanımı sırasında EPS yan etkileri görülme riski düşüktür. Kullanımı sırasında diğer antipsikotiklerin yaptığı hiperprolaktinemiye de nadiren rastlanmaktadır. Bu reseptörler dışında D 3, 5-HT 1A, 5-HT 2C, 5-HT 7 reseptörlerine de bağlanır. Güçlü 5- HT 1A parsiyel agonizması ve 5-HT 7 antagonist özellikleri antidepresan etkinliğinden sorumludur. D 2 ve D 3 reseptörlerindeki parsiyel agonistik etkisinin de düşük dozda antidepresan etkinlik sağladığını savunan yayınlar vardır. Ancak M 1 muskarinik, kolinerjik ve H 1 -histaminik antagonistik özelliklerden yoksun olduğu için genellikle sedatize edici değildir. Kilo alıdırıcı etkisi çok az veya yok denilebilir. Ancak çocuklarda kilo aldırıcı etkisi erişkinlere oranla daha çok görülmektedir. Dislipidemi, açlık trigliserit yüksekliği veya insülin direnci ile bağlantısı azdır. 10,27,32,56 Şizofreni tedavisinde erişkinlerde başlangıç dozu 10 mg/gün, maksimum doz 30 mg/gün olarak önerilmektedir. Çocuk ve ergenlerde ise 2-5 mg/gün başlanarak maksimum 30 mg/gün doza kadar çıkılabilmektedir. Ağızdan alımı takiben 3-5 saat içerisinde maksimum plazma konsantrasyonuna ulaşır. Kararlı plazma konsantrasyonuna ise 14 günde ulaşır. Biyoyararlanımı % 87 dir. Yarılanma ömrü aripipirazol için 75 saat iken, major ve aktif metaboliti olan dehidro-aripipirazol için 94 saattir. Karaciğerde CYP450 2D6 ve CYP450 3A4 tarafından metabolize edilir. Dehidro-aripiprazol D 2 reseptörüne bağlanır ve ana bileşiği gibi etki gösterir. 10,27,32,56,65 Psikotik semptomlar üzerine olan etkisi ortalamada 1 haftada gözlenir ancak beklenen tüm etkilerin görülmesi için 4-6 hafta beklenir. Özellikle kognitif semptomlar üzerindeki etkisi ise 16-20 hafta gibi uzun süre sonra ortaya çıkar. 56 Çift-kör, plasebokontrollü bir çalışmada hastalar aripiprazol 10 mg/gün, 30 mg/gün ve plasebo alanlar olarak 6 hafta süresince rastgele biçimde karşılaştırılmışlardır. Her iki tedavi grubunda da PANNS (Pozitif ve Negatif Sendrom Ölçeği) pozitif belirtilerinde düzelme görülmekle birlikte, sadece 10 mg/gün tedavi grubunda negatif belirtilerde belirgin azalma olduğu saptanmıştır. 66 Aripipirazolün klozapine ek olarak kullanılması da araştırılmış ve sonuçta EBŞ de bir güçlendirme stratejisi olarak kullanılma potansiyeli olduğu düşünülmüştür. 67 Ülkemizde uçucu madde kullanım bozukluğu ve davranım bozukluğu tanısı alan ve tedavide aripiprazol kullanılan 7 vakanın incelendiği bir çalışmada tedavi sonrası hastaların psikiyatrik belirtileri üzerinde kontrol sağlanmasının yanında madde kullanımının sıklığının azaldığı tespit edilmiştir. 68 Çocuk ve ergenlerde en sık bildirilen yan etkiler duygu durumda değişkenlik ve saldırganlık (%35), mide bulantısı ve kusma, titreme, kilo alımı ve uykuya meyildir. Akatizi görülme oranı (%9) erişkinlerden daha düşük bulunmuştur. Bu popülasyonda plasebo kontrollü bir çalışmada EPS yan etkileri görülme oranı aripiprazol ile %25 plasebo ile %7 olarak bulunmuştur. 69 Ülkemizde 1 mililitresinde 1 mg aripipirazol içeren 150 ml lik solusyon formu, 5-10-15-20-30 mg lık tablet formları, 5-10-15-30 mg lık ağızda dağılan tablet formları ve 400 mg uzun salınımlı aripipirazol içeren enjektabl flakon formu bulunmaktadır. PALİPERİDON Risperidonun aktif metaboliti olan paliperidon, 9- hidroksi-risperidon olarak da bilinir. 56 12 yaş ve üstünde şizofreni tedavisinde FDA onayı almıştır. 16 Paliperidonun EBŞ semptomlarının önlenmesi ve tedavisinde klinik etkinliği gösterilmiştir. Ek olarak paliperidon ER nin 13-65 yaş arası hastalarda şizofreni semptomlarının yinelemesinin önlenmesi ya da geciktirilmesinde etkin olduğu bulunmuştur. Bağlanma profili risperidona benzer ancak ikisi arasında farmakokinetik bir faklılık vardır. Paliperidon karaciğerde metabolize edilmez, eliminasyonu üriner ekskresyona dayalıdır ve bu nedenle az sayıda farmakokinetik ilaç etkileşimi bulunur. Diğer bir farklılık ise paliperidonun oral formunun, risperidondan farklı olarak uzatılmış salınım formülasyonunda sunulmuş olmasıdır. Uzatılmışsalınımlı(ER) tablet formulasyonu ozmotik ilaç salınım teknolojisini kullanarak 24 saatlik süreçte uzamış bir salınım sağlar ve böylece plazma kon- 50
santrasyonunda ve pikindeki dalgalanmalar görülmez. Diğer bir avantajı da başlangıç dozu titrasyonuna gerek duymaksızın günde tek doz uygulanması ve plazma ilaç konsantrasyonundaki dalgalanmalar nedeni ile oluşan yan etkilerin az olmasıdır. Risperidona göre daha iyi tolere edilmekte, daha az sedasyon, ortostatik hipotansiyon ve EPS yapmaktadır. 70 Şizofreni tedavisinde çocuk ve ergenlerde ise 3 mg/gün başlanarak maksimum 12 mg/gün doza kadar çıkılabilmektedir. Doz artırımları 5 er gün arayla yapılmalıdır. Biyoyararlanımı % 28 dir. Yarılanma ömrü 21-30 saattir. Ağızdan alımı takiben maksimum plazma konsantrasyonuna 24 saat sonra ulaşır. %77 si plazma proteinine bağlanır. 32 Psikotik semptomlar üzerine olan etkisi ortalamada 1 haftada gözlenir ancak beklenen tüm etkilerin görülmesi için 4-6 hafta beklenir. Özellikle kognitif semptomlar üzerindeki etkisi ise 16-20 hafta gibi uzun süre sonra ortaya çıkar. En sık görülen yan etkileri sedasyon ve kilo alımıdır. Çocuk ve ergenlerde kilo alımına yol açması nedeniyle tedavi başlangıcında hemoglobin A 1C (Hg A 1C ), glukoz ve lipid profiline bakılması, daha sonrada periyodik olarak izlenmesi önerilmektedir. 56 Ülkemizde 3-6-9 mg uzatılmış salınımlı tablet, 50 mg / 0,5 ml-75 mg/0,75 ml-100 mg/1 ml-150 mg/1,5 ml içeren uzun salınımlı enjektabl suspansiyon formu mevcuttur. Uzatılmış salınımlı tablet bölünmemeli veya çiğnenmemelidir. Çocuk ve ergenlerde kullanım için FDA onayı alan atipik antipsikotik ilaçlar ve klozapinin farmakokinetik özellikleri Tablo 3 te özetlenmiştir. Atipik antipsikotiklerden amisülpirid, ziprasidon, sertindol, perospiron, asenapin, zotepin, lurasidon ve iloperidon çocuk ve ergenlerde kullanım için FDA onayı olmayan ilaçlardır. TABLO 3: Çocuklarda FDA onayı olan atipik antispikotikler ve klozapinin farmakokinetik özellikleri. 32 En yüksek plazma Klorpromazin Pediatrik Pediatrik doz Yarılanma seviyesine ulaşma eşdeğer doz başlangıç dozu Pediatrik doz titrasyon İlaç adı ömrü (saat) süresi (saat) (mg) 33 (mg) 33 aralığı (mg) intervali (gün) aripipirazol 50-72 3-5 7,5 2-5 10-30 2 mg/3 gün klozapin 12 1-4 50 12,5 50-600 25 mg/gün ketiyapin 6-7 2 75 50 IR 150-750 100 mg/gün 200 XR olanzapin 30 6 5 5-10 20 5-10 mg/5-7 gün paliperidon 21-30 24 3 3 3-12 >5 gün doz artışları risperidon 3 1-2 2 0,5-1 1-6 0.5-1 mg/gün KAYNAKLAR 1. Mathers CD, Lopez AD, Murray CJ. The Burden of Disease and Mortality by Condition: Data, Methods, and Results for 2001. In: Lopez AD, Mathers CD, Ezzati M, Jamison DT, Murray CJ, eds. SourceGlobal Burden of Disease and Risk Factors. Washington (DC): World Bank; 2006. p.45-240. 2. Üçok A. Psikoz için risk altındaki bireyler: tanıma, önleme ve tedavi konusunda neredeyiz?. Klinik Psikiyatri Dergisi 2008; 11(Ek 5):9-14. 3. Yıldızhan, E, Türkcan A, İnan S, Erenkuş Z, Yalçın Ö, Erdoğan A. İlk Psikoz Atağı: Belirtiler, Tedavi Başlangıcı ve Klinik Yanıt İlişkisi.Türk Psikiyatri Dergisi 2015; 26(2):77-86. 4. Nicholson R, Rapoport JL, Rapoport J. Childhood-onset schizophrenia: what can it teach us. In: Rapaport JL, ed. Childhood Onset of Adult Psychopathology. Washington, DC: American Psychiatric Press; 2000; p.167-72. 5. Asarnow JR, Tompson MC, McGrath EP. Annotation: Childhood onset schizophrenia: clinical and treatment issues. J Child Psychol Psychiatry 2004;45(2):180-94. 6. Şenol, S. Çocukluk ve Ergenlik Döneminde Şizofreni: Klinik Özellikler. Şizofreni DizisiŞizofreni Dizisi 1999; 2(1):14-27. 7. Penfold RB. Use of Antipsychotic Medications in Pediatric Populations: What Do the Data Say? Curr Psychiatry Rep 2013; 15(12): 426. 8. Zito, JM, Safer DJ, Gardner JF, Boles M, Lynch F. Trends in the prescribing of psychotropic medications to preschoolers. JAMA 2000;283(8):1025-30. 9. Olfson M, Blanco C, Liu L, Moreno C, Laje G. National trends in the outpatient treatment of children and adolescents with antipsychotic drugs.arch Gen Psychiatry. 2006;63(6):679-85. 10. Güler AS, Yazgan MY. Antipsikotikler. Çuhadaroğlu Çetin F. ve ark. editörler. Çocuk ve Ergen Psikiyatrisi Temel Kitabı. 1. baskı. Ankara: Çocuk ve Gençlik Ruh Sağlığı Derneği; 2008. p:617-30. 51