Güncel Kılavuzlar Işığında

Güncel Kılavuzlar Işığında Hiperlipidemi *Dr. İsmet TAMER, *Dr. Reşat DABAK, **Dr. Gonca TAMER ***Dr. Ekrem ORBAY, ***Dr. Mehmet SARGIN, *Uzm. Dr., Aile Hekimliği Kliniği, **Uzm. Dr., Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Aile Hekimliği Kliniği, ***Doç. Dr., Endokrinoloji Ve Metabolizma Ünitesi, İletişim: İsmet TAMER Aile Hekimliği Polikliniği, E-5 Karayolu Üzeri, Cevizli Kavşağı, Kartal/ İSTANBUL Tel: 0 216 441 39 00 (dah.: 2757-2758) GSM: 0 532 332 09 29 Faks: 0 216 353 67 56 e-posta: ismettamer@yahoo.com Steroid hormonların ve safra asidlerinin ön molekülü olan kolesterol, diyetle alınabildiği gibi, % 10 20 si karaciğerde olmak üzere çeşitli vücut hücreleri tarafından da sentezlenebilir, ayrıca hücre membranlarının yapısal komponentidir. Lipidler, plazmada taşınabilmeleri için bağlandıkları hidrofilik yapıdaki apoproteinler (Apo) ile lipoprotein denilen yapıları oluştururlar. Lipoproteinler ultrafiltrasyon ile ayrımlarına göre: 1.Şilomikronlar, 2.Çok düşük dansiteli lipoproteinler (V), 3.Ara dansiteli lipoproteinler (IDL), 4.Düşük dansiteli lipoproteinler (), 5. dansiteli lipoproteinler (HDL), 6.Lipoprotein a (Lp(a)) şeklinde adlandırılırlar. Kolesterolün büyük bölümü ile taşınmaktadır; endojen trigliseridler (TG) ise esas olarak V ile taşınırlar. Kolesterolün ektrahepatik dokulardan karaciğere tersine nakledilmesi ise HDL ile gerçekleşir (1). Tüm dünyada önde gelen mortalite ve morbidite sebeplerinden olan kardiyovasküler hastalıkların patogenezinde ateroskleroz önemli rol oynar. Ateroskleroz, etkilenen organın kan akımının azalmasına, oksijen ve diğer besin maddelerinden yoksun kalmasına neden olarak dokuda iskemi ya da infarktüse yol açar. Damar duvarında lipid depolanması ve ardından gelişen hücre proliferasyonu, aterosklerozdaki kan akımı azalmasının esas nedenidir. Plazmada yüksek oranda kolesterol, özellikle de ve TG bulunması yanı sıra, HDL nin düşük olması, tütün kullanımı, hipertansiyon, diyabet, erkek cinsiyet, egzersiz eksikliği, obezite ve stres, aterosklerotik kardiyovasküler hastalık için önemli risk faktörleridir (2). 6 Aile Hekimliği Dergisi - Cilt 2 Sayı 3

Güncel Kılavuzlar Işığında Hiperlipidemi Özellikle satüre olmak üzere diyette yüksek miktarda kolesterol bulunması plazma kolesterol seviyelerini yükseltmekte; yüksek plazma kolesterol konsantrasyonları da koroner kalp hastalığı (KKH) riskini artırmaktadır. Plazma kolesterol seviyelerinin düşürülmesi ise KKH riskinin azalması ile sonuçlanmaktadır. Aterosklerotik damar hastalığı tespit edilmesi, pankreatit, ksantom veya ksantalezma görülmesi ya da yüksek plazma lipid seviyelerinin fark edilmesi üzerine başvuran her hastada öykü ve fizik muayeneyi takiben KKH açısından bireysel risk faktörlerinin değerlendirilmesi ve plazma lipidlerinin ölçülmesi gereklidir. plazma lipidlerinin (kolesterol ya da trigliseritler) deri, tendonlar, göz, karaciğer ve dalak gibi çeşitli dokularda makrofajlar içerisinde birikerek depolanmaları fizik muayenede kolayca fark edilebilirler ve bu birikimler, lipid düşürücü tedavi ile neredeyse tamamen düzelirler (3,4). Lipid metabolizmasını ikincil olarak etkileyecek obezite, diyabet, hipotiroidizm, gebelik, kolestatik karaciğer hastalığı ve nefrotik sendrom gibi durumlar ve hiperlipidemiye neden olabilecek alkol, östrojenler, progestinler, beta blokerler, oral kontraseptifler, HIV proteaz inhibitörleri ve tiazid diüretikler gibi ajanların kullanımı tüm hastalarda araştırılmalıdır. Ayrıca eksojen androjenler de HDL de düşüşe neden olabilirler. Eşlik eden tıbbi bir sebebe bağlı olmayıp muhtemelen genetik geçiş gösteren lipid bozuklukları primer lipid bozuklukları olarak adlandırılırlar (Tablo 1). Eşlik eden bir takım diğer sebeplere bağlı görülen sekonder lipid bozukluklarının belirlenmesi ise altta yatan durumun düzeltilmesi ile tedavi edilebilir olmaları açısından önemlidir (Tablo 2) (5). Tablo 1. Primer lipid ve lipoprotein bozuklukları Ailesel Lipoproteinlipaz eksikliği Ailesel ApoCII eksikliği Ailesel HL eksikliği Ailesel hipertrigliseridemi Ailesel disbetalipoproteinemi Ailesel hiperkolesterolemi Ailesel defektif ApoB Ailesel kombine hiperlipidemi Poligenik hiperkolesterolemi Ailesel ApoAI defekti Ailesel hipoalfalipoproteinemi Ailesel hiperalfalipoproteinemi Tangier hastalığı Ailesel LCAT eksikliği Kedi gözü hastalığı Ailesel CETP eksikliği Abetalipoproteinemi Amerika Birleşik Devletleri nde 2001 yılında yayınlanan Yetişkinlerde Kan Kolesterolünün Tespiti, Değerlendirilmesi ve Tedavisi Üzerine Ulusal Kolesterol Eğitim Programı Uzman Paneli nin Üçüncü Raporu (NCEP ATP III), 20 yaş ve üzeri kişilerde en azından her 5 yılda bir tam plazma lipid profilinin ölçülmesini önermektedir (6). Kolesterol ölçümleri öğünlerden etkilenmez, ancak miyokard infarktüsü, ciddi travma gibi durumlarda akut faz yanıtı ile ilk günden 1 ay sonrasına kadar ölçümlerde yanıltıcı şekilde düşük değerler görülebilir. Yemek sonrasında şilomikronların artışına bağlı olarak TG düzeyleri de artar, bu nedenle TG ölçümleri 10 12 saatlik açlık sonrasında yapılmalıdır. Çoğu laboratuarda total kolesterol, HDL ve trigliseridler ölçülmekte, bundan sonra Friedewald formülü ile hesaplanmaktadır. Friedewald formülü: kolesterol = Total Kolesterol [HDL kolesterol + (TG / 5)]. Plazma TG seviyesinin 400 mg/dl nin üzerinde olduğu durumlarda düzeyi bu formülle doğru şekilde hesaplanamaz. Bu durumda ardışık ultrasantrifüj gibi yöntemlerle ayrı ayrı ölçüm yapmak gerekir. Primer lipid metabolizması bozukluklarının tanısı için plazma Lp(a) seviyesini, apolipoproteinleri ve DNA mutasyonlarını belirleyen özel testler de mevcuttur (4,7). Total ve HDL kolesterol arasındaki fark olarak tanımlanabilen non-hdl kolesterol düzeyi de açlık faktörü dikkate alınmaksızın elde edilebilen ve KKH için TG kadar Tablo 2. Sekonder lipid ve lipoprotein bozuklukları Obezite İnsülin direnci / tip 2 diyabet Tip 1 diyabet (kontrolsüz) Alkol Hipotiroidizm Gebelik Nefrotik sendrom Kronik böbrek yetmezliği Obstrüktif karaciğer hastalığı Akromegali Glikojen depo hastalığı Anoreksiya nevroza Lipodistrofiler Akut intermittant porfiria Östrojenler, progestinler Androjenler Glukokortikoidler Tiazid diüretikler Beta blokerler Siklosporin İzotretinoin Aile Hekimliği Dergisi - Cilt 2 Sayı 3 7

iyi bir belirteç olarak önerilmektedir. Ailesinde prematür kalp hastalığı öyküsü ya da hiperlipidemi öyküsü olan çocuklarla, kendisinde diğer kardiyovasküler risk faktörleri bulunan çocuklarda ve ebeveynlerin tıbbi geçmişi bilinmiyorsa hiperlipidemi açısından tarama yapılması önerilmektedir. Çocuklarda yapılan ölçümlerde açlık faktörü aranmaz (1,4). Tanı ve Risk Değerlendirme Ölçümlerle elde edilen lipid değerleri, her hasta için yapılacak bireysel risk faktörü değerlendirilmesi sonrasında yorumlanmalıdır. NCEP ATP III kılavuzuna göre lipid ve lipoprotein düzeylerinin sınıflandırması Tablo 3 de görülmektedir. En aterojenik lipoprotein olan kolesterol, tedavide primer hedef olarak alınmalıdır. Hastanın kolesterol hedefinin belirlenmesi için NCEP ATP III kılavuzunda 6 majör risk faktörü belirlenmiştir (Tablo 4). Tablo 3. NCEP ATP III'e göre lipid düzeylerinin sınıflandırılması. Lipoprotein Düzey Sınıflandırma kolesterol Total kolesterol Trigliserid HDL kolesterol < 100 100-129 130-159 160-189 190 < 200 200-239 240 < 150 150-199 200-499 500 <40 60 Optimal İstenen Çok yüksek İstenen Normal Çok yüksek Düşük Semptomatik karotis arter hastalığı, periferik arter hastalığı veya abdominal aort anevrizması gibi aterosklerotik hastalıkların bulunması ya da diabetes mellitus varlığı, KKH eşdeğeri olarak kabul edilmektedir. Majör risk faktörlerinin yanı sıra KKH ya da eşdeğeri durumların bulunup bulunmamasına göre hastalar 10 yıllık KKH riski açısından 3 ayrı risk kategorisinde sınıflandırılırlar (Tablo 5). Abdominal obezite, hipertrigliseridemi, hipertansiyon, düşük HDL düzeyi ve açlık glukozunda yükselme ile ortaya çıkan metabolik sendrom protrombotik ve proinflamatuar bir durum olup NCEP ATP III kılavuzu metabolik sendromu, KKH riskini azaltma açısından kolesterolün ardından ikinci hedef olarak göstermektedir. Kılavuzlarda yukarıda bahsedilenler dışında KKH açısından ek risk faktörleri olarak obezite, fiziksel inaktivite, doymuş yağ asitlerinden zengin beslenme, homosistein yüksekliği, protrombotik ve proinflamatuar faktörler ve bozulmuş glukoz toleransı da tanımlanmakta ve tespit edildiklerinde tedavi edilmeleri gerektiği vurgulanmaktadır (2 6). Tedavi Hedefleri Hastalar risk faktörleri ve lipid düzeylerine göre sınıflandırıldıktan sonra her kategori için NCEP ATP III kılavuzunda önerilen kolesterol ve non-hdl kolesterol hedefleri ile ilaç tedavisi başlama eşikleri, 2004 yılında güncellenmiştir (8). Geçen sürede tamamlanan 5 büyük çalışmanın güncel sonuçları, riskli olgularda kolesterol seviyelerinin daha erken dönemde ve hayat boyu düşürülmesini desteklemektedir (9 13). Hiperlipidemi tedavisi için NCEP ATP III önerilerinin güncellenmiş hali Tablo 6 da verilmiştir (14). Beslenme ve Yaşam Tarzı Değişiklikleri Tedavisi Hiperlipidemi tedavisinin her aşamasında tıbbi beslenme tedavisi ve yaşam tarzı değişiklikleri en başta yer alır. NCEP ATP III kılavuzu, tedavi edici yaşam tarzı değişiklikleri içinde yer alan diyette, trans yağ asitleri de dahil olmak üzere doymuş yağların günlük kalorinin % 7 sini geçmemesini ve yemekle alınan günlük kolesterol miktarının 200 mg ın altında tutulmasını önermektedir. Trans yağ asitleri, ticari kızartmalarda, unlu mamüllerde ve margarinlerde kullanılan kısmen hidrojenize edilmiş bitkisel yağlar içerisinde bulunur. Bunlar, kökenleri olan Tablo 4. kolesterol hedeflerini belirlemede majör risk faktörleri Sigara kullanımı Hipertansiyon (Kan basıncı 140 / 90 mmhg veya antihipertansif ilaç kullanımı Düşük HDL kolesterol düzeyi (Erkekte < 40 mg/dl; kadında < 45 mg/dl) Ailede erken KKH öyküsü (Erkekte < 55 yaş; kadında < 65 yaş) Yaş (Erkek 45 yaş; kadın 55 yaş) HDL 60 mg/dl ise yukarıdaki risk faktörlerinden biri eksilmiş kabul edilir. 8 Aile Hekimliği Dergisi - Cilt 2 Sayı 3

Güncel Kılavuzlar Işığında Hiperlipidemi çoklu doymamış yağlar ile karşılaştırıldıklarında kolesterolü artırır, HDL kolesterolü ise düşürürler. Kilo verdirilmesi için 800 kkal ve altındaki çok düşük kalorili diyetlerin bir çok olumsuz yan etkisi olabilir, bu tip aşırı diyetler genellikle başarısızdır. Alkol hem trigliserid hem de HDL kolesterol düzeylerini artırır. Bu noktada hipertrigliseridemi ve karaciğer hastalığı gibi durumların göz önünde tutulması uygun olur. Margarine benzer formdaki bitkisel sterollerin günde 2 gramı geçmeyen miktarlarda alınması ile kolesterolün % 10 civarında düşürülebildiği gösterilmiştir. Balık yağındaki omega-3 yağ asitlerinin yararlı etkileri vardır, ancak aşırı miktarda omega-6 yağ asidi alımı bazı hayvan çalışmalarında artmış kanser sıklığına yol açmıştır (6,8,15). İdeal kiloya inilmesi ve kilo alımını engelleyecek şekilde fiziksel aktivite ile günlük en az 200 kkal harcanması önemlidir. Haftada 4 6 kez 30 60 dakika tempolu yürüyüş, yüzme, bisiklet ya da hastanın tıbbi kapasitesine göre koşu gibi aktivitelerin düzenli ve sürekli olarak yapılması ve hasta aktiviteye alıştıkça şiddetinin artırılması önerilir (16). İlaç Tedavisi Tablo 6 da hemen ilaç tedavisi başlanması önerilen durumlar dışında beslenme ve yaşam tarzı değişiklikleri ile yaklaşık 12 haftalık bir sürede hedef değerlere ulaşılamamışsa beslenme ve yaşam tarzı değişikliklerine ilaç tedavisi eklenmelidir. Tedavide esas hedef kolesterolün düşürülmesidir. Ancak nadiren trigliserid düzeyinin 1000 mg/dl üzerinde olduğu durumlar, KKH dan ziyade akut pankreatit riski taşırlar ve böyle durumlarda parenteral beslenme ile trigliserid düzeyi hızla düşürülmeye çalışılmalıdır. Akut pankreatit olmaksızın şiddetli hipertrigliseridemilerde çok düşük yağ içeren diyet yanı sıra trigliserid düşürücü ajanların kullanılması gerekebilir. 1.Safra asidi bağlayıcı reçineler: Safra asitlerinin enterohepatik dolaşımla karaciğere geri dönüşünü engeller, dolaşımdan kolesterolün uzaklaşmasını sağlarlar. Trigliseridlerde ve HDL kolesterolde artışa sebep olabilirler. Gastrointestinal yan etkileri ve ilaç etkileşimleri sıktır. 2.Nikotinik asit: Bütün lipoprotein fraksiyonlarına olumlu etkisi olduğundan kombine hiperlipidemilerde tercih edilirler. Flushing ve glukoz intoleransı gibi yan etkileri vardır. Doza bağlı yan etkileri açısından küçük dozlarda başlayıp haftalar içerisinde doz artırılması önerilir. 3.Fibrik asit türevleri: Karaciğerde trigliserid ve kolesterol sentezini azaltır, HDL kolesterolde artışa yol açarlar. Gemfibrozil ve fenofibratın yemekle alındıklarında lipid düşürücü etkileri daha iyidir. Hafif dispeptik etkileri yanı sıra nadiren hepatotoksisite ve miyopati yapabilirler. Bu nedenle karaciğer transaminazları ile monitörize edilmeleri gerekir. Ciddi böbrek yetmezliği ya da önceden safra kesesi hastalığı olanlarda dikkatli kullanılmalıdırlar (6,8). 4.Ezetimib: Selektif kolesterol emilim inhibitörüdür ve kolesterolü yaklaşık % 15 düşürdüğü saptanmıştır. Tek başına kullanımından ziyade bir statin ile kombine kullanımı, yan etki insidansını artırmaksızın additif etki sağlayabilmektedir (17). Tablo 5. NCEP ATP III'e göre 10 yıllık KKH riski açısından sınıflandırma Risk kategorisi KKH veya eşdeğeri hastalık varlığında 2 veya daha fazla risk faktörü varlığında 0 1 risk faktörü varlığında 10 yıllık KKH riski > %20 %20 Genellikle <%10 Tablo 6. Hiperlipidemi tedavisi için güncellenmiş ATP III önerileri KKH risk kategorisi Önerilen hedefler Opsiyonel hedefler İlaç tedavisi için kolesterol eşiği Önerilen risk: KKH veya KKH eşdeğeri varlığı Hafifçe yüksek risk: 2 risk faktörü ve 10 yıllık KKH riski % 10-20 Orta derecede risk: 2 risk faktörü ve 10 yıllık KKH riski <%10 Düşük risk: 0-1 risk faktörü varlığı < 100 <130 <130 <160 <70 <100 100 130 160 190 Aile Hekimliği Dergisi - Cilt 2 Sayı 3 9

5.HMG-CoA redüktaz inhibitörleri (Statinler): Statinler yeni kolesterol sentezinin hız kısıtlayıcı enzimini inhibe ederler. kolesterolü çok etkili şekilde (% 18 55) ve trigliseridi % 7 30 oranında düşürebilirler. HDL kolesterolde ise % 8 15 artışa yol açabilirler. Niasin ve fibratlarda olduğu gibi statinler de hepatotoksisite ve miyopati riski taşırlar. Bu nadir yan etki için karaciğer transaminazları ve miyosit reaksiyonu açısından genellikle tedavinin başlangıcını takiben ilk 6 12 hafta içerisinde ve ilk yıl 12 haftada bir izlem önerilir. Bu değerler normal ise takiben 1 2 yılda bir kontrol yeterli görülmektedir (5). Tedavinin ilk yılında olumsuz bir reaksiyon olmamışsa genellikle karaciğere herhangi başka bir yüklenme olmadıkça reaksiyon gelişme olasılığı çok düşüktür. Eğer transaminazlar normalin üst sınırının 3 katına çıkarsa ilaç kesilmelidir. Bu durumda enzimler birkaç haftada normale döner. Miyopati riski her ne kadar kreatin fosfokinaz (CPK) ile takip edilebilirse de tedaviye başlanan her hastada CPK taramak yerine miyositisi düşündüren ve tedaviye başlanmasını ya da doz artırımını takiben ortaya çıkan ve travma, grip ya da aşırı egzersiz gibi başka bir sebebe bağlanamayan yaygın kas ağrıları olduğunda CPK düzeylerine bakmak ve eğer normalin üst sınırının 10 katı kadar yükselme varsa ilacı kesmek daha doğru bir yaklaşım olacaktır. Bu durumda rabdomiyoliz herhangi bir sekel bırakmadan düzelecektir, ancak fark edilemediği durumlarda böbrek yetmezliğine kadar ilerleyebilir (4,5). Kombinasyon tedavileri Hiperlipidemili hastaların tedaviye başladıktan sonraki ilk 6 12 hafta içerisinde ve hedef değerlere ulaşılana dek 6 12 hafta aralarla kontrole çağrılmaları ve lipid profillerinin değerlendirilmesi uygun olacaktır. Hedef değerlere ulaşıldığında mevcut doz ile tedavi sürdürebilirken, hedef değerlere ulaşılamadığı hallerde doz artırılması ya da tek ilacın maksimum dozu ile kontrol altına alınamayan hastalarda değişik grup ilaçlar kombine edilerek kullanılması düşünülebilir. Düşük düzeyde olmakla beraber bu durumlarda hepatotoksisite ve miyositis reaksiyonu riskinde artışa dikkat edilmelidir. Reçineler sistemik emilimleri olmadığı için herhangi bir grupla kombine edilebilirler. Statinlerin, bir fibrat ya da niasinle kombinasyonu kombine hiperlipidemilerde ve kolesterolun düşürülmesinde oldukça etkilidir (18). KAYNAKLAR: 1. Başkal N. Lipid Metabolizması Bozuklukları. In Erdoğan G (ed). Koloğlu Endokrinoloji, Temel ve Klinik, 2nd ed. Ankara, MN Medikal&Nobel, 2005, pp 755 773. 2. National Cholesterol Education Program. Second report of the Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel II). Circulation 1994; 89:1333 1445. 3. Grundy SM. Cholesterol and Atherosclerosis. Diagnosis and Treatment. Philadelphia, JB Lippincott, 1990. 4. Mahley RW et al. Disorders of Lipid Metabolism. In Larsen PR et al (eds). Williams Textbook of Endocrinology, 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003, pp 1642 1691. 5. Lavin N (ed). Manual of Endocrinology and Metabolism, 3rd ed. Philadelphia, Lippincott Williams&Wilkins, 2002. 6. National Cholesterol Education Program Expert Panel. Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001; 285:2486 2497. 7. Friedewald WT et al. Estimation of the concentration of low-density lipoprotein cholesterol in plasma, without use of the preparative ultracentrifuge. Clin Chem 1972; 18:499 502. 8. Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN, Brewer Jr HB, Clark LT et al. Implications of recent clinical trials fort he National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines, Circulation. 2004; 110: 227-239. 9. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2002; 360(9326):7-22. 10. Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, Bollen EL, Buckley BM et al. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. PROspective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk. Lancet. 2002; 360:1623-1630. 11. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. Major outcomes in moderately hypercholesterolemic, hypertensive patients randomised to pravastatin vs usual care: ALLHAT-LLT. JAMA. 2002; 288:2998-3007. 12. Sever PS, Dahlöf B, Poulter NR, Wedel H, Beevers G, Caulfield M, Collins R, Kjeldsen SE, Kristinsson A, McInnes GT, Mehlsen J, Nieminen M, O'Brien E, Ostergren J; ASCOT investigators. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-thanaverage cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial--Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2003;361(9364):1149-58. 13. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, Rader DJ, Rouleau JL et al. Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 Investigators. Intensive versus Moderate Lipid Lowering with Statins after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504. 14. Garg A, Simha V. Update on dyslipidemia. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92(5):1581-1589. 15. Harris WS. Fish oils and plasma lipid and lipoprotein metabolism in humans: a critical review. J Lipid Res. 1989; 30:785-807. 16. Aral Y (çeviri ed) et al. Endokrinoloji ve Metabolizma El Kitabı. Güneş Kitabevi. 2006. 17. Abu-Lebdeh HS. Lipid Disorders and Obesity. In: Camacho PM, Gharib H, Sizemore GW (eds). Evidence-Based Endocrinology. Philadelphia, Lippincott Williams&Wilkins, 2003. 17. Malloy MJ, Kane JP. Disorders of lipoprotein metabolism. In: Greenspan FS, Gardner DG (eds). Basic & Clinical Endocrinology, 7th ed. New York, The McGraw-Hill, 2004. 10 Aile Hekimliği Dergisi - Cilt 2 Sayı 3