.Ü. Cerrahpafla T p Fakültesi Sürekli T p E itimi Etkinlikleri KRON K VENÖZ YETERS ZL K Sempozyum Dizisi No: 56 Nisan 2007; s. 71-80 Derin Ven Trombozunun deal Tedavisi Nas l Olmal d r? Doç. Dr. Muzaffer Demir G R fi Venöz tromboembolizm (VTE), morbiditesi, mortalitesi, yaflam kalitesine etkisi ve neden oldu u ekonomik yük nedeniyle önemli bir sa l k sorunu olarak karfl m zda durmaktad r. Y ll k görülme s kl 100.000 kifli bafl na 117 dir (1). Derin ven trombozu (DVT) ve pulmoner emboli (PE) VTE nin farkl anatomik yerleflimli iki önemli klinik tablosudur. VTE tedavisinde temel hedef p ht uzmas n n engellenmesi ve p ht n n erimesini (endojen fibrinoliziz veya özel durumlarda fibrinolitik tedavi ile) sa lamakt r. Tedavi ile p ht regresyonunun VTE tekrarlamas ile iliflkili oldu u bilinmektedir (2). Kabul edilebilir oranlardaki komplikasyonlarla birlikte ölüm oran n n azalt lmas, VTE in tekrarlamas n n azalt lmas ve yaflam kalitesini etkileyen posttrombotik sendromun oluflumunu engellemektir. Bu yaz m zda, 2007 bilgilerine göre ideal bir akut dönem VTE tedavisinin nas l olmas gerekti i irdelenmifltir. Neden VTE tedavisi? Amaçlar neler? Yap lacak olan tedavi yöntemleri ile ulafl lmak istenen hedefler afla da verilmifltir. 1. P ht büyümesi-uzamas n engellemek ve do al yöntemlerle p ht erimesini sa lamak (endojen fibrinolizis) 2. Kabul edilebilir kanama (ve di erleri) komplikasyonu ile beraber erken 71
Muzaffer Demir dönem (3-6 ay) komplikasyonlar önlemek 3. Ölümcül PE yi ve ilk haftalar içinde tekrarlamay önlemek, 4. Geç dönem tekrarlamalar önlemek, 5. Posttrombotik sendrom ve/veya trombotik kronik pulmoner hipertansiyon oluflumunu önlemek 6. VTE oluflumuna yol açan nedeni bulmak (geçici ve/veya kal c risk faktörlerinin araflt r lmas ) 7. Risk faktörlerine göre ne kadar süre ile antikoagülan tedavi uygulamak. Antikoagülan tedavi gerekli mi? P ht regresyonunun tekrarlamalar ve PE ye ba l ölümleri azaltt bilinmektedir (2). VTE nin antikoagülasyon ile tedavisinin gerekli oldu unu gösteren ve bu alanda kilometre tafl olan ilk randomize çal flma Barritt ve ark. n n yapm fl oldu u çal flmad r (3). Klinik olarak tan konmufl PE li olgularda antikoagülasyon yap lmaz ise %25 olguda ölümcül olan %25 inde ise ölümcül olmayan tekrarlamalar görülmüfltür. Heparin alan 54 hastan n hiç biri ölmezken, plasebo alan olgular n %26 s ölmüfltür. Bu tarihsel bilgiye göre VTE li olgular mutlaka antikoagüle edilmelidir. DVT ve PE nin tedavisi ayn m d r? Hastaneye yatan PE li olgular n ölüm oran hastaneye yatan DVT lu olgulara göre 4-5 kat daha fazlad r. PE liler de mortalite ilk 2 hafta içinde ortalama %11.4 dir (4). Halbuki DVT lu olgularda ölüm oran ilk 3 ay içinde ayl k %2.5 kadard r. VTE de ana ölüm nedeni PE dir. Ölümcül olmayan PE ler ile DVT lu olgular n klinik seyirleri ayn d r (5). Kardiyojenik flok tablosuna yol açan masif PE li olgular n daha agresif yaklafl mlarla tedavi edilmesi gerekmektedir. Normal kan bas nçl, sa ventrikül yetersizli i (ekokardiyografik, troponin/beyin natriüretik peptid artmas ) oluflturmam fl PE lili olgular klasik DVT olgular gibi de erlendirilmesinin uygun oldu u önerilmifltir (6). 72
Derin Ven Trombozunun deal Tedavisi Nas l Olmal d r? VTE de farmakolojik tedavi Akut VTE tedavisinde tan do rulanmas oldukça önemlidir. Klinik flüphe yüksek ise antikoagülan tedaviye bafllanmal ve en k sa sürede objektif yöntemlerle tan do rulanmal d r. Tan do rulanmas gereksiz antikoagülan verilmesi ve sonucunda ortaya ç kacak komplikasyonlar önleyecektir. Tedavi vermeden tan n n do rulanmas n beklemek ise ortaya ç kacak ölümcül PE tablolar n kabul etmek demektir. Günümüzde akut VTE li olgular n ço unda uygulanacak yöntem heparin tedavisi ile bafllamak ve oral antikoagülan (varfarin) ile devam etmektir. Heparin tedavisi denildi inde bolus+infüzyon yoluyla verilen klasik heparin veya deri alt yolu ile verilen düflük molekül a rl kl heparin (DMAH) tedavisi anlafl lmal d r. Heparin veya DMAH en az 5 gün süre ile verilmelidir. Hepa- Tablo 1. Heparin doz ayarlama flemas 73
Muzaffer Demir Tablo 2: Akut VTE tedavisinde kullan lan DMAH doz flemas a- : rin tedavisi ile birlikte ayn gün varfarin bafllanmal d r. Uluslararas normallefltirilmifl oran ( NR) de eri 2 gün ard ard na >2 ise heparin veya DMAH tedavisi kesilir ve olgunun durumuna göre varfarine uygun bir süre (en az 3 ay) devam edilir. E er klasik heparin kullan lacak ise, uygulama flekli ve dozlar Tablo 1 de verilmifltir. Heparin bolus+infüzyon olarak verilmeli ve doz ayarlamas aptz sonuçlar na bak larak yap lmal d r. Baz özel durumlarda (heparin direnci varl nda veya aptz ölçümünün hastadan kaynaklanan baz durumlarda yap lamamas gibi) anti-xa aktivitesine bakarak doz ayarlamas yap lmal d r (6). E er DMAH verilecekse, ülkemizde mecvut olan ve akut VTE tedavisinde önerilen doz flemas Tablo 2 de verilmifltir. DMAH lerin deri alt yolu ile kullan lmalar, öngörülebilir farmakokinetik özellikleri ve baz özel durumlar d - fl nda (kronik böbrek yetersizli i, çocuklar, obezite, gebeler gibi) laboratuvar izlemi gerekmemesi klasik heparine göre önemli avantajlard r (7). Tek bafl na varfarin ile tedaviye bafllanamaz m? Heparin kullan lmadan direkt varfarin bafllanmas n n önemli sak ncalar vard r. Varfarinin etkisinin bafllamas için ortalama 36 saatlik süreye ihtiyaç 74
Derin Ven Trombozunun deal Tedavisi Nas l Olmal d r? vard r. Bu süre içinde hastada mevcut hiperkoagülabilite önlenemeyecektir. Yine bu süre zarf nda protein C ve S gibi yar lanma ömrü k sa olan do al antikoagülanlar n plazma düzeyleri daha da azalaca ndan özellikle deride görülen trombotik tablolar ortaya ç kabilecektir (varfarine ba l deri nekrozu). Bu kontrendikasyonlar d fl nda tek bafl na varfarin kullan m n n heparin+varfarin kullan m na göre trombozun 3 kat daha fazla tekrarlamas na yol açt bildirilmifltir (8). lk 24 saat içinde yeterli antikoagülasyon önemli mi? Akut VTE tedavisinde ilk 24 saat içinde yeterli antikoagülasyon düzeyi oluflturulmas VTE in tekrarlamamas için oldukça önemlidir (9). Klasik heparin ile tedaviye bafllanan olgular n yaklafl k %90 n üzerindeki bir oranda ilk 24 saatte yeterli antikoagülasyona ulafl lmad, halbuki DMAH lerle tedaviye baflland nda olgular n yaklafl k %87 sinde yeterli antikoagülayona ulafl ld görülmüfltür (10). lk tedavide heparin ve DMAH lerin yeri? Masif trombozlu genç olgular, iliofemoral tromboz ve flegmasia alba do- fiekil 1. DVT tedavisinde DMAH ile Klasik heparinin k yaslanmas SH: Standart heparin; OR: Odds ratio; GA: Güven aral 75
Muzaffer Demir fiekil 2. PE tedavisinde DMAH ile Klasik heparinin k yaslanmas SH: Standart heparin; OR: Odds ratio; GA: Güven aral lens olgular nda ilk akla gelecek olan ilaç klasik heparin olmal d r. Bu olgular d fl nda ise uygulama kolayl aç s ndan DMAH ler tercih edilmelidir. DMAH ler en az heparin kadar etkin ve güvenlidir (11). DMAH in klasik heparine karfl n k yaslamal verileri fiekil 1 ve fiekil 2 de verilmifltir (12,13). VTE tedavisinde DMAH dozu tek doz/gün? iki doz/gün? Hangisi? Günde tek doz veya iki doz k yaslamas yap lan befl çal flma vard r. Metaanalizde tek doz ile iki doz aras nda VTE tekrar, major kanama ve mortalite aç s ndan bir fark saptanmam flt r (11,12). Ancak alt grup analizleri yap ld nda kanserli hastalarda günde iki dozun daha iyi oldu u gösterilmifltir. VTE evde tedavi edilebilir mi? Komplike olmayan DVT lu hastalar n hastane yerinde evde tedavisi oldukça cazip bir fikir olarak ortaya at lm flt r. Evde tedavinin mümkün olabilece i TASMAN çal flmas nda gösterilmifltir (14). Hastanede yatarak heparin kullanan grupta VTE tekrarlamas %8.6 iken evde DMAH tedavisi ile %6.9 76
Derin Ven Trombozunun deal Tedavisi Nas l Olmal d r? olarak saptanm flt r. Kanama oran ise heparinde %2, DMAH de ise %0.5 dir. Bu çal flma ile evde tedavinin etkili ve güvenli olabildi i gösterilmifltir. Randomize ve daha genifl olgu gruplar n kapsayan çal flmalarda da bu sonuçlar do rulanm flt r (15). Ancak hangi hastalar n evde tedaviye uygun olaca konusunda fikir birli i yoktur. Acil servise baflvuran VTE li hastalar n yaklafl k %80 inin evde tedavi için uygun oldu u görülmüfltür. Yandafl hastal olmayanlar, kanama riski olmayanlar, semptomatik PE si olmayanlar, evde bak m hizmeti alabilenler ve hastaneye kolay ulaflabilenler evde tedavi için uygun olan olgulard r. Masif olmayan PE nin evde tedavisi için uzman görüflü bildiren rehberlerde bir fikir birli i yoktur. Ne kadar süre ile tedavi edelim? VTE tekrarlayabilen bir hastal kt r. Malign hastal klarda hastal k tekrarlamas n diye gösterilen çaban n VTE için de gösterilmesi gerekmektedir. Çünkü VTE tekrarlad nda ölümcül olabilmektedir. Tekrarlamada etkili ana faktörlerden biri hastan n tafl d protrombotik risk veya risklerdir. Cerrahi ifllem veya travma gibi geçici risk faktörü olan olgularda tekrarlama oran %4.3 iken, giderilemeyen riskli olgularda ise %23.7 dir (11). Tekrarlama oran her y l için Tablo 3. VTE de antikoagülasyon süresini gösteren günlük uygulamaya yönelik flema 77
Muzaffer Demir %10 iken, 5 y lda ortalam tekrar oran %30 civar ndad r. Risk tan mlamalar ve tekrar oranlar Tablo 3 de özetlenmifltir. Varfarinin etkinli inin de erlendirilmesi NR de erine göre yap lmakta ve terapötik de erin 2 ila 3 aras nda olmas gerekmektedir. Kanama riskinden korunmak için daha düflük yo unlukta varfarin tedavisi denenmifl ancak uzman görüfl rehberlerinde hala geleneksel doz aral n n hedeflenemesi benimsenmifltir (6,16). Fibrinolitik tedavinin yeri? Akut DVT unda rutin olarak fibirinolitik tedavi önerilmez. Masif iliofemoral DVT veya venöz t kan kl a ba l venöz gangren söz konusu ise intravenöz olarak tromboliz önerilir. Katater yolu ile trombolitik tedavi önerilmez (6). Ancak, ekstremite kayb riski olanlarda önerilebilir. Son y llarda seçilmifl olgu gruplar nda katater yolu ile trombolitik tedavinin daha iyi olabilece ini bildiren çal flmalar mevcut olup, daha genifl randomize çal flmalara ihtiyaç duyuldu u bildirilmifltir (16). Bas nçl elastik çorab n yarar var m? Bas nçl elastik çorap kullan m n n posttrombotik sendrom oluflumunu belirgin olarak azaltt n gösteren randomize çal flmalar mevcuttur (16,17). lk hafta içinde giyilmesi ve iki y l boyunca devaml olarak kullan lmas önerilmektedir. Önerilen çorab n bas nc ortalama 30-40 mmhg olmal d r (6). Vena kava filtrelerin yeri? Antikoagülasyon için mutlak kontrendikasyonu olan olgular ve yeterli antikoagülasyona ra men tekrarlamas olan olgular için düflünülmelidir. Son y llarda kal c filtreler yerine geçici filtrelerin ç kmas olay n cazibesini artt rm flt r. Fakat PE oluflma s kl n azaltmas na ra men mortalite üzerine etkileri gösterilememifltir. Aksine DVT oluflum s kl n da artt rmaktad r (18). 78
Derin Ven Trombozunun deal Tedavisi Nas l Olmal d r? SONUÇ Günümüzde VTE tedavisinde DMAH ler en az klasik heparin kadar güvenli ve etkilidir. Masif pulmoner emboli, masif iliofemoral DVT ve venöz gangren gibi durumlarda klasik heparin kullan lmaktad r. Seçilmifl olgularda evde tedavi yapma imkan vard r. Kanserli olgular d fl nda günde tek doz DMAH ile VTE tedavisi mümkündür. Geçirilemeyen riski olan olgular ile idiyopatik DVT lu olgularda uzun süreli konvansiyonel NR de erleri ile tedavi edilmelidir. Geçici risk faktörü olan olgularda 3 ayl k varfarin tedavisinin yeterli olaca öne sürülmektedir. S n rl olgularda trombolitik tedavinin yeri oldu u gösterilmifltir. 2 y l süre ile bas nçl elastik çorap kullan m n n posttrombotik sendrom geliflimini azaltt kabul edilmektedir. Hastalar n VTE hakk nda yeterli bir flekilde bilgilendirilmesi yaflam kalitesi ve tekrarlama riski aç s ndan oldukça önemlidir. Ayr ca hekimlerimizin özellikle edinsel risk durumlar nda uyan k olmalar ve yeterli profilaktik önlem almalar gerekmektedir. En iyi ve en ucuz tedavi yönteminin korunma oldu u kural VTE için de geçerlidir. KAYNAKLAR 1. Silverstein MD, Heit JA, Mohr DN, Petterson TM, O Fallon WM, Melton LJ 3rd. Trends in the incidence of deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a 25-year population-based study. Arch Intern Med. 1998;158(6):585-93 2. Gomez-Outes A, Lecumberri R, Lafuente-Guijosa A, Martinez-Gonzalez J, Carrasco P, Rocha E. Correlation between thrombus regression and recurrent venous thromboembolism. Examining venographic and clinical effects of low-molecular-weight heparins: a meta-analysis. J Thromb Haemost. 2004;2(9):1581-7 3. Barritt DW, Jordan SC. Anticoagulant drugs in treatment of pulmonary embolism: controlled trial. Lancet 1960;1:1309-1312. 4. Goldhaber SZ, Visani L, De Rosa M. Acute pulmonary embolism: clinical outcomes in the International Cooperative Pulmonary Embolism Registry (ICOPER). Lancet. 1999;353(9162):1386-9 5. Douketis JD, Kearon C, Bates S, Duku EK, Ginsberg JS. Risk of fatal pulmonary embolism in patients with treated venous thromboembolism. JAMA. 1998;279(6):458-62. 6. Buller HR, Agnelli G, Hull RD, Hyers TM, Prins MH, Raskob GE. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest. 2004;126(3 Suppl):401S-428S. 7. Nicolides AN, Fareed J, Kakkar AK, Breddin HK, Goldhaber SZ, Hull R, Kakkar VV, Michelis JJ, Myers K, Samama M, Sasahara A, Kalodiki E. Prevetion and treatment of venous thromboembolism. International consensus statement. Guidelines according to scientific evidence. Int Angiol 2006;25(2):101-161 8. Brandjes DP, Heijboer H, Buller HR, de Rijk M, Jagt H, ten Cate JW. Acenocoumarol and heparin compared with acenocoumarol alone in the initial treatment of proximal-vein thrombosis. N Engl J Med. 1992;327(21):1485-9. 79
Muzaffer Demir 9. Hull RD, Raskob GE, Brant RF, Pineo GF, Valentine KA. Relation between the time to achieve the lower limit of the APTT therapeutic range and recurrent venous thromboembolism during heparin treatment for deep vein thrombosis. Arch Intern Med. 1997 Dec 8-22;157(22):2562-8. 10. Montalescot G, Polle V, Collet JP, Leprince P, Bellanger A, Gandjbakhch I, Thomas D. Low molecular weight heparin after mechanical heart valve replacement. Circulation. 2000;101(10):1083-6. 11. Becattini C, Agnelli G, Emmerich J, Bura A, Weitz JI. Initial treatment of venous thromboembolism. Thromb Haemost. 2006;96(3):242-50 12. van Den Belt AG, Prins MH, Lensing AW, Castro AA, Clark OA, Atallah AN, Burihan E. Fixed dose subcutaneous low molecular weight heparins versus adjusted dose unfractionated heparin for venous thromboembolism. Cochrane Database Syst Rev. 2004;(4):CD001100. 13. Quinlan DJ, McQuillan A, Eikelboom JW. Low-molecular-weight heparin compared with intravenous unfractionated heparin for treatment of pulmonary embolism: a meta-analysis of randomized, controlled trials. Ann Intern Med. 2004;140(3):175-83. 14. Koopman MM, Prandoni P, Piovella F, Ockelford PA, Brandjes DP, van der Meer J, Gallus AS, Simonneau G, Chesterman CH, Prins MH. Treatment of venous thrombosis with intravenous unfractionated heparin administered in the hospital as compared with subcutaneous low-molecular-weight heparin administered at home. The Tasman Study Group. N Engl J Med. 1996;334(11):682-7 15. Levine M, Gent M, Hirsh J, Leclerc J, Anderson D, Weitz J, Ginsberg J, Turpie AG, Demers C, Kovacs M. A comparison of low-molecular-weight heparin administered primarily at home with unfractionated heparin administered in the hospital for proximal deep-vein thrombosis. N Engl J Med. 1996;334(11):677-81. 16. Segal JB, Streiff MB, Hoffman LV, Thornton K, Bass EB. Management of venous thromboembolism: a systematic review for a practice guideline. Ann Intern Med. 2007 ;146(3):211-22 17. Prandoni P, Lensing AW, Prins MH, Frulla M, Marchiori A, Bernardi E, Tormene D, Mosena L, Pagnan A, Girolami A. Below-knee elastic compression stockings to prevent the post-thrombotic syndrome: a randomized, controlled trial. Ann Intern Med. 2004;141(4):249-56. 18. Decousus H, Leizorovicz A, Parent F, Page Y, Tardy B, Girard P, Laporte S, Faivre R, Charbonnier B, Barral FG, Huet Y, Simonneau G. A clinical trial of vena caval filters in the prevention of pulmonary embolism in patients with proximal deep-vein thrombosis. Prevention du Risque d Embolie Pulmonaire par Interruption Cave Study Group. N Engl J Med. 1998;338(7):409-15. 80