Meme Kanserli Hastanın Jinekolojik Takibi Doç.Dr. Polat Dursun Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum ABD Ankara Türkiye
Meme Ca Sıklığı ve Mortalitesi
ABD vs. Türkiye
4
Meme Kanserinde Endokrin Tedavi
Neden TMX Kullanılır? Early Breast Cancer Trialists Collaboartive Group (EBCTCG), Lancet 2011 Erken meme Ca da etkinlik Adjuvan 5 yıl tmx. alan vs. almayan Meta-analiz 20 çalışma, n=21.457, Median takip: 13 yıl ER (+) (n=10.645), tmx alanlarda; İlk 15 yıl rekürrens daha az Herhangi bir rekürrens için RR: 0.61 (p<0.00001) Karşı memedeki insidans için RR: 0.62 (p<0.00001) İlk 15 yıl meme Ca mortalitesi daha az RR: 0.70 (p<0.00001) RR azalmaları PR, yaş, nod, KT den bağımsız Tüm nedenlere bağlı mortalitede azalma Tromboembolik olaylara ve uterin kanserlere bağlı mortalitede az da olsa artma (sadece >55 yaş hastalarda)
Tamoksifen Nonsteroidal antiöstrojen, trifeniletilen yapısında Selektif Östrojen Reseptör Modülatörü (SERM) 1966 İngiltere de kontraseptif ajan 1971 Ovulasyon indüksiyonu 1977 Postmenopozal kadınlardaki metastatik meme kanserinde tedavi edici (FDA) Pre-post menopozal hastalarda ER (+) adjuvan tedavi Yüksek riskli olgularda meme Ca kemoprevensiyonu
Mikst agonist ve antagonist aktivite Hedef dokuya göre değişen aktivite ER co-aktivatör (aktif ER) ve corepresörlerinin (inaktif ER) miktarı ve bunların ER ye bağlanmaları üzerine etki ER-alfa (agonistik etki) ve ER-beta (antagonistik etki) ekspresyonu Esas kullanım amacı anti-östrojenik etki Az da olsa östrojenik etki (istenmeyen etkiler )
Tamoksifen Artılar o Kolesterolü düşürür o Kardiovasküler sistemi korur o Kemik kaybını önler o Kemik kırıklarını azaltır o o o o Eksiler DVT riskini artırır Uterus ve endometriumda benign ve malign lezyon insidansını artırır. Premenopozal olgularda overleri uyarır. Sıcak basmaları,,vajinal kuruluğu artırır
Tamoksifenin Genital Etkileri Uterus Endometrial polipler Endometrial hiperplazi Endometrial kanser Endometrial kistik atrofi /adenomyosis Leiomyoma Sarkomlar Overler Serviks Vajina
Tamoksifen & Endometrium Endometriyal kistik kalınlaşma Endometrial polip Endometriyal hiperplazi Endometriyum kanseri Tmx kullanım süresi ve dozu ile orantılıdır. Kanser gelişimi RR 2-6.9 ( ortalama 2-3 kat)
TMX Kullananlarda Polip, Hiperplazi ve Kanser Oranları Polip %8-36 Hiperplazi %1,5-20 Endom.Ca %0-8
Endometrial polip Tamoksifen alanlarda % 36 Tamoksifen almayanlarda % 10 Lahti G, Obstet Gynecol, 1993;81:6604 Poliplerde malignite riski %3, hiperplazi %15 postmenopozal kadında malignite % 3-10 Jutras ML, Clin Oinecol Obstet Temas Act Interamericana 1990 Deigdisch L, Gynecol Oncol 2000
Tmx postmenopozal dönemde endometriyumda kistik kalınlaşma yapar. Tmx Kontrol Önce 3.5 3.6 1.Yıl 8.7 3.7 2. Yıl 9.1 3.6 3. Yıl 9.2 3.8 4. Yıl 8.9 3.6 5. Yıl 8.8 3.7 Tmx sonrası 1. yıl 5.0 3.6 Gerber B, et al, 2000
TMX & Kalınlaşma &Semptom & Patoloji Asemptomatik kalınlaşma (n:52) Semptomatik (Kanama) (n:20) Atrofi % 73 % 45 Polip % 17.3 % 25 Hiperplazi % 7.7 % 20 Kanser % 1.9 % 10 Tmx alanlarda semptomatik kalınlaşma varsa endometrial örnekleme yapılmalıdır Gerber B, et al, 2000
Tmx subendometriyal kalınlaşma Endometriyal glandlarda kistik dilatasyon, gland etrafındaki stromada yoğunluk artışı, üzerindeki endometriyumda atrofi
Tamoxifen and endometrial pathologies: a prospective study. The mean endometrial thickness for patients with histologically unremarkable and abnormal endometrium was not significantly different (7.6 +/- 3.9 vs 8.8 +/- 5.0 mm, respectively) (median 7.0 mm for both groups). No endometrial thickness cutoff point reached statistical significance. The patient who developed endometrial cancer had a thickness of only 3 mm. CONCLUSION: All patients who developed an abnormal endometrium had abnormal vaginal bleeding. There was no correlation between endometrial thickness and endometrial pathology; thus the value of routine screening remains controversial. Gynecol Oncol. 1999 Oct;75(1):15-9.
Tmx- Endometriyum Kanseri Meme kanseri olup Tmx alan ve endometriyum kanseri gelişen hastalarda prognozun, hastalık evresinin ve histolojik tiplerin diğer endometrial kanserlere göre daha kötü olduğunu gösteren çalışmalar vardır. Deligdisch L, Gynecol Oncol, 2000 İsmail S, J Clin Pathol, 1994 Aynı evre, grade, histolojik sonuç Hemen hepsi Evre I dedir ve prognoz çok iyi iyidir. Neven P,Vergote I Best Prac & Res Clin Obstet Gynecol 2001;15:365 Le Bouedec G ve ark Rev Fr Gynecol Obstet 1992;87:34
Tmx kullananlarda Kontrol(plasebo) Endometriyum kanseri 1.2-1.6 /1000 hasta yılı 0.2-0.58 /1000 hasta yılı İlk 2 yılda x2 kat 5 yıl sonra x4 kat Tmx kullananlarda Kontrol (plasebo) Meme kanseri DFS %38 daha iyi National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project,1994,2002
Tamoksifenin Yan Etkileri ve Yönetimi Endometriyum Kanseri Yaş eşleştirilmiş populasyona göre, RİSK x 2-3 «Doz bağımlı» Day R. ve ark. Ann N Y Acad Sci 2001;949:143 «Zaman bağımlı» Osborne JK ve ark. N Eng J Med 1998;339:1609
2007 IGCS and ESGO, International Journal of Gynecological Cancer 18, 352 356
TMX Neden Kanser Yapar? induces cellular growth in endometrial cancer cells promote cell proliferation mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathways, c-myc insulin-like growth factor 1 (IGF1) pathways induction of proliferation markers, including prb, cyclin D, cyclin E, cyclin A and cyclin-dependent kinase (CDK) PTEN, K-ras mutation DNA damage induced by tamoxifen, Estrogenic effects of tamoxifen
TMX Alan Hastada Takip Nasıl Olmalı? Yıllık jinekolojik muayene Servikal Smear Endometrial tarama? yöntemi ve sıklığı??? TVUSG SIS Doppler Ofis HS MRI Endometrial biopsi? ACOG Committee Opinion
Endometriyal Kalınlık Artışı Nasıl Değerlendirilmeli Transvaginal Ultrasonografi ile tespit edilen Endometriyal Kalınlık Artışı ; Sonohisterografi Histeroskopi Histopatolojik Örnekleme Pipelle ile Endometrial Örnekleme Dilatasyon & Küretaj Histeroskopik Biyopsi
Transvaginal Ultrasonografi Endometrial hiperplazi/karsinom saptanması Sensitivite % 33 100 Spesifisite % 79 99 NPV %99 PPV %2 TVUSG Kanaması olmayan postmenopozal endometriyal kalınlık artışı olan kadınlarda tek başına etkin bir TANI yöntemi değildir. TVUSG- SIS- Ofis H/S,Bx *Farquhar C, et al: Acta Obstet Gynecol Scand. 2003 Jun;82(6):493-504 Am J Obstet Gynecol. 2001 Jan;184(2):70-5.
Surveillance for Endometrial Cancer in Women Receiving Tamoxifen Hasta endometrial anormallik semptomları açısından takip edilmeli Hikaye, pelvik muayene, pap test ( yıllık ) TVUSG ile endometrial kalınlık takibi önerilmemektedir! TVUSG anormal pm varsa veya riskli hastalarda önerilmektedir. Anormal kanaması olan, pap test de AGC, USG de endom 8 mm üzerinde olanlarda endometrium dikkatli ve agresif değerlendirilmeli Ann Intern Med. 1999 Jul 20;131(2):127-35.
Rutin Endometrial Biopsi Endometrial kalınlık ile biopsi sonuçları arasında ilişki yok Rutin biopsi gereksiz Current Opinion in Obstetrics and Gynecology 2000, 12:27±31
TMX Alanlarda Endometrial Kalınlık için Cut-Off??? Endometrial kalınlık TMX - : 4-5 mm TMX + : 9-13 mm > %80, 5 mm üzerinde 8mm endom.patolojileri %90 tanır > 10 mm premalign ve malign patolojileri %50 tanır Current Opinion in Obstetrics and Gynecology 2000, 12:27±31 Tamoxifen and endometrial surveillance Cardosi and Fiorica
Ofis Histeroskopi
Dirk Timmerman, M.D., and Ignace Vergote, M.D., Ph.D. N Engl J Med 1996; 335:1650November 28, 1996 Menopause: The Journal of The North American Menopause Society Vol. 16, No. 2, pp. 293-300
Radiology,September 2001
Radiology,September 2001
Tamoksifenin endometriyumda yapmış olduğu patolojiler nasıl önlenebilir? Sistemik progesteronun meme kanserinde kullanımı tartışılır, Lokal progesteron (Levonorgestrel -IUA) kullanılabilir mi?
Levonorgestrel intrauterine system for endometrial protection in women with breast cancer on adjuvant tamoxifen. The Mirena LNG-IUS appears to prevent the development of benign endometrial polyps in breast cancer patients taking tamoxifen, over a one-year period. There is no clear evidence from the available randomised controlled trials that LNG-IUS prevents endometrial hyperplasia or adenocarcinoma in these patients. Larger studies are necessary to assess the effects of LNG-IUS in preventing endometrial hyperplasia and endometrial cancer, and to determine whether LNG-IUS might have an impact on the risk of breast cancer recurrence. Cochrane Database Syst Rev. 2009 Oct 7;(4):CD007245. doi: 10.1002/14651858.CD007245.pub2.
TMX & Uterin Sarkomlar Leiomyosarcoma, carcinosarcoma, high-grade endometrial stromal sarcoma, adenosarcoma, sarcoma not otherwise specified, National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project: 17 per 100,000 patient years versus none in the placebo group
Uterin Sarkom Tmx kullananlarda Kontrol(plasebo) Toplumda 17 /100.000 hasta yılı 0/ 100.000 hasta yılı 2 / 100.000 hasta yılı National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project,2002
TMX & Over kistleri
Tmx alanlarda over kistler sık gelişir premenopozal tmx kullanan kd da %30-81 gelişir. Ort. çap 3-5 cm. Yüksek E2 seviyeleri ile ilişkilidir Çoğunluğu basit kistlerdir. TMX kesilmesi ile düzelir Usg ile takip yeterlidir. Jpn J Clin Oncol. 2005 Oct;35(10):607-11. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2001 Dec 10;100(1):77-80.
Tamoksifen & Over Kanseri treatment histories were collected for 158 cases of ovarian cancer after breast cancer diagnosed at ages under 55 years and 464 controls who had breast cancer at these ages without subsequent ovarian cancer Risk of ovarian cancer was not raised for women overall who had taken tamoxifen (odds ratio (OR) ¼ 0.9, 95% confidence interval (CI) 0.6 1.3) or for those treated when premenopausal (OR ¼ 1.0, 95% CI 0.6 1.6) or perimenopausal (OR ¼ 0.7, 95% CI 0.2 2.4). British Journal of Cancer (2007) 96, 850 855
TMX & Vajina Vajen epitelinde karyopiknotik indeks artar (%69) Rekürren vajinal kandidiazis Vajinal kuruluk Disparaneu
TMX & PAP SMEAR Benign reaktif epitelyal değişiklikler artar (ASCUS ) Intraepitelyal neoplaziler artmaz. Endometrial benign hücreler ve AGC görülme oranı artabilir! (Endometrial Ca ) Diagn Cytopathol. 1998 Dec;19(6):417-22. Acta Cytol. 2000 Mar-Apr;44(2):141-6
TMX & Serviks
Tamoksifen Seksüel Fonksiyonlar Vajinal atrofi V.kuruluk Yanma Rahatsızlık Kanama Sexuel disfonksiyon JCO May 1999 vol. 17 no. 51488
Meme Kanserinde Üremenin Korunması
Aromataz İnhibitörleri Postmenopozal meme kanseri olgularında aromataz enzimini bloke ederek periferik aromatizasyon ile androjenlerden östrojen biyosentezi oluşumunu engeller. Sonuç: östrojen biyosentezi azalır. Letrozole- Femera Anastrozole- Arimidex
Arimidex Östradiol seviyesini % 96 Östron seviyesini % 80 azaltır. Femera aromataz seviyesini %99 tesbit edilebilir seviyenin altına indirir Arimidex aromataz seviyesini %97 tesbit edilebilir seviyenin altına indirir Östron seviyesi Femera > Arimidex
Aromataz İnhibitörleri Tmx kullanan olgularda daha sonra aromataz inhibitörleri kullanıldığında, tmx nedeni ile endometriyumda oluşan kalınlık artışı gerilemeye başlar. 36 ay tmx kullanan end kalınlık 8.7-+5.2 6.2 ay aromataz inh. end kalınlık 6.2-+4.6 Markovitch O. Breast Cancer Res Treat, 2008
Sonuç TMX endometrial kalınlaşma yapar. Smear, PM/yıllık Endometrial kalınlık monitorizasyonu önerilmez. Çoğunluğu müdahale gerektirmez. Endom. Ca ve Sarkom riski artmıştır. Semptomatik kalınlaşma biopsi gerekir. Üremenin korunma yollarından bahsedilmeli