ORAL ANTİDİYABETİKLER UZM.DR.İSMAİL ARSLAN 4.ANKARA AİLE HEKİMLİĞİ KONGRESİ 8-9 EKİM 2016
SUNUM PLANI 1. İnsülin duyarlılığını artıranlar 2. Karbonhidrat emilimini azaltanlar 3. İnsülin sekresyonunu artıranlar 4. İnsülinomimetik ilaçlar 5. Glukoretikler
GİRİŞ Oral antidiyabetik ilaçlar etkinliklerini karaciğer, kas, yağ dokusu, bağırsaklar ve böbrekler üzerinden gösterir.
1. İNSÜLİN DUYARLILIĞINI ARTIRANLAR Biguanidler (metformin) Tiazolidinedionlar (pioglitazon)
Metformin İnsülin direncini hem kas hem de karaciğer düzeyinde azaltmakla birlikte, etkinliği daha ziyade karaciğer düzeyindeki insülin direncini iyileştirme yönündedir. Temel olarak karaciğerde glukoneogenezi ve az da olsa glikojenolizi baskılamak suretiyle hepatik glukoz üretimini azaltır.
Etkinlik Glukoz düşürücü etkisi: Plaseboya göre HbA1C düzeyinde %1-2 düşüş sağlar. Biyoyararlanımı %50-60 kadardır. İnce bağırsaklardan absorbe edilir. t maksimum değeri 1-2 saattir; toplam etki süresi 5-6 saattir. Klinik olarak kan glukozunu düşürücü etkisi 2-3 gün içinde belirmeye başlar, İki haftada pik etkisine ulaşır.
Kullanım Metformin, yeni başlangıçlı Tip 2 diyabetlilerde yaşam tarzı değişiklik önerisiyle birlikte ilk seçenek olarak monoterapi biçiminde önerilmektedir. Monoterapi veya diğer oral antidiyabetiklerle veya insülinle birlikte kombinasyon tedavisinde kullanılabilir.
Kullanım Küçük dozlarla başlayıp, Yavaşça doz artırılmalıdır. Piyasada 500, 850 ve 1000 mg tabletler halinde bulunmaktadır.
Advers etkiler %5-20 oranında GİS yan etkileri Ağızda metalik tat Anoreksi, bulantı, kusma Midede yanma, kramp, şişkinlik hissi İshal
Kontrendikasyonları Böbrek yetmezliği GFR < 45 ml/dakika Kalp yetmezliği Kronik karaciğer hastalığı (karaciğer enzimlerinin normal değerin 3 katı) Metabolik asidoz, dehidrasyon, kronik alkolizm, akut alkol intoksikasyonu Hemodinamik durum bozukluğu Hipoksi (akut miyokard infarktüsü, pulmoner yetersizlik, sepsis, şok)
Tiazolidinedionlar = Glitazonlar Periferik dokularda (kas, karaciğer ve yağ dokusunda) insüline duyarlılığı artırırlar. Yağ dokusunda adiposit diferansiyasyonunu artırmak suretiyle etkili olmaktadırlar. Tiazolidinedionlar genellikle tartışılır olmalarına rağmen, insülin direncini azaltarak kan şekerini düşüren orijinal antidiyabetik ilaçlardır. Ülkemizde sadece pioglitazon bulunmaktadır.
Pioglitazon İnsülin duyarlılığını artırmaları nedeniyle pankreas beta-hücrelerinden insülin sekresyonunun daha az miktarlarda salınımına olanak sağlar. Böylelikle bu ajanlar beta-hücrelerinin yaşam süresini artırır. Beta-hücre fonksiyonlarını koruyucu yöndeki bu etkileri yapılan deneysel ve klinik çalışmalarla gösterilmiştir.
Etkinlik Oral alındıktan sonra hızla emilir. Büyük oranda karaciğerde CYP450 izoenzimler ile metabolize edilir. Çoğu dışkı, az bir kısmı idrarla atılır. Yarılanma ömrü aktif metabolitleri nedeniyle uzun etki süresine sahiptir. (t 1/2 = 16-24 saat)
Kullanım Piyasada 15, 30 ve 45 mg tabletler şeklinde bulunur. Günlük dozu 15-45 mg dır. Günde tek doz alınır. Monoterapide tıbbi beslenme tedavisi ile beraber, kombine tedavide metformin ya da sülfonilürelere ek olarak kullanılabilir.
Etkiler Glisemik kontrol sağlamanın yanısıra; Kan basıncını ve trigliseridleri düşürür HDL-kolesterol düzeyini yükseltir Subklinik vasküler inflamasyonu azaltır Endotel fonksiyonunu iyileştirir Mikroalbuminüri ve inflamatuvar belirteçleri azaltır
Advers etkiler Kilo artışı Konjestif kalp yetmezliği Anemi Postmenopozal kadın ve erkekte kemik fraktürlerine yol açması Mesane kanseri riskinde artış
Kontrendikasyonları Konjestif kalp yetmezliğinin tüm evrelerinde İnsülin kullanan hastalarda Tip 1 diyabetlilerde Kronik böbrek yetmezliği olanlarda Çocuk yaş grubunda ve puberte dönemindeki bireylerde Gebelikte Aktif karaciğer hastalığı (SGPT düzeyinin > 3 katı) Osteoporozisi olanlarda Mesane kanseri riski yüksek olanlarda
2. KARBONHİDRAT EMİLİMİNİ AZALTANLAR α-glukozidaz İnhibitörleri Akarboz Vogliboz Miglitol
AKARBOZ α-glukozidaz inhibitörleri, karbonhidratlarla yarışarak ince bağırsak epitelinde fırçamsı membrana bağlı bulunan maltaz, izomaltaz, sukraz, glukoamilaz gibi disakkaridazları 4-6 saat süreyle bloke eder. İzomaltaz üzerine etkisi azdır. Laktaz enzimi ve glukoz taşıyıcılar üzerine etkisi olmadığından dolayı karbonhidrat emilimini geciktirse de, glukozun tamamının emilmesini engelleyemez.
Etkinlik APG yi 25-30 mg/dl, tokluk glukozunu 40-50 mg/dl; HbA1C değerlerini %0.5-1.0 oranında düşürür. Monoterapideki etkinliği metformin ve sülfonilüreden daha azdır. Kilo aldırmaz.
Kullanım Piyasada 50 ve 100 mg olmak üzere iki formu vardır. Yemeklerle beraber kullanılması önerilir. 1-3 x 25 mg dozunda başlayıp, dozu yavaşça artırmak gerekir. 3x100 mg dozuna çıkılabilir. α-glukozidaz inhibitörleri monoterapide kullanılacağı gibi insülin, sülfonilüre, metformin, tiazolidinedion, glitazon gibi pek çok ilaç ile kombinasyon tedavisinde kullanılabilir.
Advers etkiler İshal, şişkinlik (meteorizm), karın ağrısı gibi GİS semptomları, Nadiren demir eksikliği, Hipoglisemi, Doza bağlı hepatotoksisite görülebilir (>3x200mg)
Akarboz Hipoglisemisi Akarboz hipoglisemisinde sakarozun ve glukagon enjeksiyonunun etkisi yoktur, Saf glukoz, Dekstroz ya da Süt ile tedavi edilmelidir.
Kontrendikasyonları İnflamatuvar bağırsak hastalıkları Peptik ülser Malabsorpsiyon Karaciğer sirozu İntestinal obstrüksiyon Akut böbrek yetmezliği (GFR) < 25 ml/dakika) Gebelik 12 yaş altı çocuklar
3. İNSÜLİN SEKRESYONUNU ARTIRANLAR Sülfonilüreler Glipizid Gliklazid Glibenklamid(Gliburid) Glimepirid Glibornurid Glikuidon Glinidler Repaglinid Nateglinid
SÜLFONİLÜRELER İkinci kuşak sülfonilüre ajanlar günümüzde beslenme düzeni ve egzersize yanıtsız Tip 2 diyabetlilerde en iyi seçeneklerdendir. Pankreas beta-hücresi plazma membranı üzerindeki K ATP kanallarını, glukozdan bağımsız olarak, uzun süreli kapatarak insülin sekresyonunu artırmaktadırlar.
Etkinlik APG düzeyinde ortalama 60-80 mg lık bir düşüş sağlar Plaseboya göre HbA1C düzeyini ortalama %1-2 düşürür Mikrovasküler komplikasyon riskini azaltır (UKPDS ve ADVANCE çalışmaları)
Kullanım Glipizid 5 mg tb 2.5-40 mg Günde 2 kez, Gliklazid 80 mg tb 80-240 mg Günde 1-2 kez, Glibenklamid 3.5, 5 mg tb 1.25-20 mg Günde 1-2 kez, Glimepirid 1,2,3,4,6,8 mg tb 1-8 mg Günde 1-2 kez, Glibornurid 25 mg tb 12.5-75 mg Günde 1-2 kez, Glikuidon 30 mg tb 15-120 mg Günde 1-2 kez,
Kullanım Yemekten 30 dakika önce verilmelidir. Düşük dozdan başlayarak istenilen kontrol sağlanana kadar, 4-7 gün aralıklarla doz artırılır. Genel olarak önerilen maksimum dozun yarısına gelindiğinde, sülfonilürelerin glukoz düşürücü etkisi plato yapar.
Sülfonilürelere yanıtsızlık Sülfonilüre başlandıktan sonraki ilk ay içinde hastaların %5-10 unda yanıt alınamaz. Buna primer yanıtsızlık adı verilir. Bazı hastalarda ise sülfonilürelerle sağlanan iyi glisemik kontrol, yıllar içerisinde bozulabilir. On yıl sülfonilüre kullananların %50-75 inde sülfonilürelere yanıtsızlık gelişir. Buna sekonder yanıtsızlık adı verilir.
Advers etkiler Hipoglisemi Kilo artışı Hepatotoksisite Alerji Deri döküntüleri Agranülositoz
Kontrendikasyonları Tip 1 diyabet Akut hiperglisemik komalar Gebelik Ağır infeksiyonlar Travma, majör cerrahi uygulamalar Hipoglisemiye yatkınlık durumları Karaciğer ve böbrek yetmezliği
GLINİDLER Pankreas beta hücreleri plazma membranı üzerindeki K ATP kanallarını, glukozdan bağımsız olarak, kısa süreli kapatarak insülin sekresyonunu artırmaktadırlar. Sülfonilüreden farkları Etkilerinin hızlı başlaması Etki sürelerinin daha kısa oluşu Bu etki, doğal olarak yemekle-uyarılan insülin salınımına daha benzer olduğundan bu ilaçlar postprandiyal hiperglisemide daha etkili kontrol sağlar ve daha nadir hipoglisemiye neden olur.
Etkinlik Sülfonilürelere benzer Ancak nateglinidin sekretogog etkisi hafifçe daha düşüktür. Yarılanma ömrü (t 1/2 ) Repaglinidin 4-6 saat Nateglinidin 1-4 saat
Kullanım Repaglinid piyasada 0,5, 1 ve 2 mg tabletler halinde bulunur. Repaglinidin başlangıç dozu her öğün öncesi 0.5 mg dır, Maksimum doz her öğün öncesi 4 mg a kadar çıkarılabilir. Öğünlerden hemen önce (0-20 dakika) alınmalıdır.
Kullanım Nateglinid piyasada 60, 120 ve 180 mg tabletler olarak bulunur. Nateglinid, çok hızlı ve tam olarak ince bağırsaktan absorbe edilir. Genellikle her yemekten 10 dakika önce ve 120 mg dozunda verilir. Maksimum doz 360 mg dır.
Advers etkiler Kilo artışı (daha az) Hipoglisemi (daha az) Nateglinidin bu yan etkilere ek olarak baş dönmesi, bulantı, ishal gibi yan etkileri de vardır. Ayrıca şu durumlar da dezavantaj olarak belirtilebilir: Sık kullanım (günde 3 kez) Ürün fiyatının yüksek oluşu
Kontrendikasyonları Sülfonilürelerle beraber kullanımı! Aşırı duyarlılık Ketoasidoz Gebelik Laktasyon
4. İNSÜLİNOMİMETİK İLAÇLAR Amilin Analogları (pramlintid) İnkretinmimetikler (GLP-1 agonistleri) Eksenatid, Liraglutid, Liksisenatid, Albuglutid, Dulaglutid İnkretin artırıcı ajanlar (DPP-4 inhibitörleri) Sitagliptin, Vildagliptin, Saksagliptin, Linagliptin, Alogliptin
Pramlintid Bir beta-hücre hormonu olan amilinin sentetik analoğu olan pramlintid insülin tedavisine destek amacıyla ABD de kullanılmaktadır. Tokluk glukoz düzeylerine etkilidir, günde üç kez subkütan enjeksiyon gerektirir.
Eksenatid (GLP-1 agonistleri) Günde iki kez enjeksiyon gerektiren ve tokluk glisemisini düşürmede daha etkili olan bu ilaç, diğer antihiperglisemik ilaçlar ve insülinin aksine, ortalama 2-4 kg kilo kaybı sağlamaktadır. Özellikle BKİ 35 kg/m 2 olan kişilerde metformin, sülfonilüre veya tiazolidinedion grubu ilaçlarla kombine olarak kullanılması önerilmektedir. Bir yıllık tedavi ile HbA1C de %1 azalma olmamışsa ve altı aylık tedavi ile vücut ağırlığında en az %3 azalma sağlanamamışsa tedaviye devam edilmemelidir
İstenmeyen etkiler BULANTI... Akut pankreatit kuşkusu varsa ilaç hemen kesilmelidir). (şiddetli karın ağrısı, bulantı-kusma, amilaz/lipaz yükselmesi ve radyolojik bulgular)
Liraglutid (GLP-1 agonistleri) Eksenatide benzer şekilde etkilidir, günde bir kez enjeksiyon gerektirmektedir. Kullanım endikasyonları ve yan etkileri eksenatid gibidir.
Sitagliptin, Vildagliptin, Saksagliptin, Linagliptin, Alogliptin (DPP-4 inhibitörleri) Endojen inkretinler GLP-1 ve GIP ın yıkımını sağlayan DPP-4 ü inhibe eder. Oral olarak verilmek üzere geliştirilmiştir. Bu grup ilaçlar genellikle günde bir (gerekirse iki) kez kullanılır, Kilo açısından (metformin ve akarboz gibi) nötr etkilidir.
Kullanım Sitagliptin piyasada 100 mg tablet halinde bulunmaktadır. Vildagliptin piyasada 50 mg tablet ve metformin ile kombine tabletleri bulunmaktadır. Saksagliptin piyasada 2.5 ve 5 mg tabletler halinde bulunmaktadır. Linagliptin piyasada 5 mg tablet halinde bulunmaktadır. Sülfonilüre, metformin veya tiazolidinedion grubu ilaçlarla birlikte kullanılabilir.
GLP-1 analogları ve DPP-4 inhibitörleri HbA1C düzeyindeki iyileşmeler başlangıç düzeyine bağlı olarak Monoterapide %0.6-1.1 arasında; Kombinasyon tedavisinde %0.7-1.9 arasında değişmektedir. Kilo alımını artırmaz. Hipoglisemi yan etkileri nispeten azdır. Tolerabiliteleri iyidir, pankreas alfa ve beta-hücresi cevaplılığını artırarak adacık fonksiyonlarını düzelttiği gösterilmiştir.
5. GLUKORETİKLER Yeni geliştirilen ve oral olarak kullanılabilen sodyum glukoz ko-transporter 2 inhibitörleri (SGLT2-İ), tip 2 diyabetli hastaların tedavisinde kullanım alanı bulmaya başlamıştır. Canagliflazin Dapagliflozin Empagliflozin
Sodyum Glukoz Ko-transporter 2 İnhibitörleri (Sglt2-i) Glukoretikler veya gliflozinler diye de adlandırılan bu grup ilaçlar, renal proksimal tubuluslarda SGLT-2 inhibisyonuna yol açarak böbrekten glukoz reabsorpsiyonunu azaltır ve idrar yolu ile glukoz ekskresyonunu artırırlar. Başlıca avantajları, bir miktar kilo kaybı (ortalama 2 kg kadar) sağlamaları, hipoglisemi riskinin düşük olması ve kan basıncını (2-4 mmhg), serum ürik asit düzeyini ve albuminüriyi düşürmeleridir.
Kullanım Ülkemizde bu gruptan tek ruhsatlı ilaç olan dapagliflozin, diyet ve egzersiz ile birlikte tek başına yeterli glisemik kontrolün sağlanamadığı veya intolerans nedeniyle metformin in kullanılamadığı hastalarda monoterapi olarak Ayrıca insülin dahil, kan glukoz düzeyini düşürücü ilaçlarla birlikte erişkin (18-75 yaş) tip 2 diyabet hastalarında endikedir.
Advers etkiler Genitoüriner (özellikle kadınlarda) infeksiyonlara yol açmaları Poliüri Sıvı kaybı Hipotansiyon Baş dönmesi LDL kolesterol ve (başlangıçta geçici olarak) serum kreatinin düzeyini bir miktar yükseltmeleri
Monoterapide anti-hiperglisemik ilaçlara yanıt Yaşam tarzı değişimi Metformin İnsülinler Sulfonilüreler Glinidler Tiazolidindionlar Alfa glukozidaz inhibitörleri Eksenatid/Liraglutid DPP-4 inhibitörleri SGLT-2 inhibitörleri APG de azalma (mg/dl) HbA1C de azalma (%) 40-60 50 50-80 40-60 30 25-55 20-30 20-30 20-30 20-30 1.0-2.0 1.5 1.5-2.5 1.0-2.0 1.0-1.5 0.5-1.4 0.5-0.7 1.0-1.5 0.5-1.0 0.5-1.0
TEMD TİP 2 DİYABETTE TEDAVİ ALGORİTMASI
Kaynaklar TEMD Diabetes Mellitus Ve Komplikasyonlarının Tanı, Tedavi Ve İzlem Kılavuzu- 2015. Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği, Mayıs 2015. American Diabetes Association. Executive Summary: Standards of medical care in diabetes-2012. Diabetes Care 2012; 35 (Suppl 1): S4-S10. Dinççağ, Nevin. Diabetes mellitus tanı ve tedavisinde güncel durum. İç Hastalıkları Dergisi 18.4 (2011): 181-223. Nishihama, Kota, et al. A case of type 2 diabetes mellitus with metformin associated lactic acidosis initially presenting the appearance of a sulfonylurea related hypoglycemic attack. Acute Medicine & Surgery (2016). Lozano-Ortega, G., et al. Network meta-analysis of treatments for type 2 diabetes mellitus following failure with metformin plus sulfonylurea. Current medical research and opinion 32.5 (2016): 807-816.
Teşekkürler